XRCC1基因Arg280His多態(tài)與肺癌易感性關系的Meta分析

譚曉剛 王若天 姚舒洋 支修益

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院胸外科 首都醫(yī)科大學肺癌中心，北京 100053)

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· 肺癌精準治療 ·

XRCC1基因Arg280His多態(tài)與肺癌易感性關系的Meta分析

譚曉剛 王若天 姚舒洋 支修益*

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院胸外科 首都醫(yī)科大學肺癌中心，北京 100053)

目的 綜合評價XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性的關系。方法 檢索中國學術期刊文獻數(shù)據(jù)庫和Pubmed，查找有關XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性的關系的病例對照研究，并用Meta分析的方法分析XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性的關系，然后進行亞組分析、敏感性分析和文獻的發(fā)表偏倚檢驗。結(jié)果 本次Meta分析共納入14篇文獻，累計病例數(shù)5 711例，對照6 202例，顯性模型下His/His+Arg/His基因型相對于Arg/Arg基因型的OR值為0.97，95%可信區(qū)間為 0.78～1.22,無統(tǒng)計學意義關系。結(jié)論XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性無統(tǒng)計學意義關系。

XRCC1 Arg280His; 多態(tài); 肺癌; Meta分析

肺癌是影響人類健康的主要腫瘤之一，每年約有超過一百萬人死于肺癌[1]。最近的研究[2]顯示個體間的基因多態(tài)可能會造成不同個體對肺癌易感性的差異。X射線損傷修復的交叉互補基因(X-ray repair cross complementing group 1，XRCC1)是一種DNA損傷修復基因，其基因型的不同會導致個體DNA損傷修復能力的改變，從而影響腫瘤發(fā)生的危險性[3]。到目前為止，共有14個XRCC1的Arg280His多態(tài)[即Ex9+16 G>A (rs25489)]與肺癌易感性關系的病例對照實驗，但結(jié)果不一致。因而筆者通過Meta分析的方法分析已經(jīng)存在的數(shù)據(jù)，以綜合評價XRCC1的Arg280His多態(tài)與肺癌易感性之間的關系。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

首先使用關鍵詞包括“XRCC1”，“Arg280His”，“l(fā)ung cancer”，“polymorphism”，“肺癌”， “多態(tài)”，檢索CNKI和Pubmed數(shù)據(jù)庫，以得到XRCC1 Arg280His多態(tài)和肺癌易感性的關系的所有病例對照研究。最后檢索日期為2016年8月5日。同時筆者也采用了文獻追溯及人工篩選的方法。納入文獻的標準：1)采用的病例-對照研究設計；2)有各種基因型頻率的數(shù)據(jù)。文獻排除標準：1)病例組為肺癌患者，對照組為健康人群；2)對照組研究資料的基因型頻率分布滿足Hardy-Weinberg平衡(HWE)。

1.2 數(shù)據(jù)提取

提取的數(shù)據(jù)包括：國家、作者、種族來源、發(fā)表時間、病例組和對照組中XRCC1 Arg280His基因型數(shù)據(jù)，年齡的匹配情況，病例和對照特征， SNP的檢測方法等。2個研究人員獨立提取數(shù)據(jù)，最后所有項目都要達到一致。

1.3 統(tǒng)計學方法

對各研究的原始數(shù)據(jù)進行整理，以OR值和95%CI作為每個研究結(jié)果的研究效應測定指標。首先對各研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗來決定Meta分析的模型，如果異質(zhì)性顯著，使用D-L隨機效應模型進行統(tǒng)計合并；如果異質(zhì)性不顯著，使用M-H固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并[4]。合并OR值的顯著性用Z檢驗來計算[5]。

文獻敏感性分析是根據(jù)各研究中顯性模型下Arg/His+His/His基因型及Arg/Arg基因型的數(shù)據(jù)，用依次減少1篇文獻的方法來進行。發(fā)表偏倚的檢驗使用Egger線性回歸的方法進行[6]。所用的軟件為STATA 9。所有的P值都是雙尾檢驗。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻及特征

通過設定的關鍵詞及納入標準，在中國學術期刊文獻數(shù)據(jù)庫中找到了2篇相關文獻，在Pubmed上找到了14篇相關文獻，因而共有16篇符合本研究的文獻納入標準。但Han等[7]的文獻數(shù)據(jù)與Kang等[8]的文獻數(shù)據(jù)重復故排除，王娜(Wang)在2篇文獻[9-10]中使用了同一批樣本，故采用樣本數(shù)量較多的文獻[9]，因而在本Meta分析中共納入14篇文獻(表1)，它們都在文獻中提到或經(jīng)過計算其對照組基因型分布，基因型數(shù)據(jù)符合Hardy-Weinberg平衡。本Meta分析累計病例5 711例，對照6 202例。納入的文獻中有11篇文獻在文中提到了病例組和對照組性別、年齡相匹配，另有3篇沒有提及。關于SNP的檢測方法，納入的文獻分別采用了經(jīng)典的RFLP的方法、 Taqman的方法及Chip的方法等進行檢測。這些文獻中有2篇文獻顯示Arg280His多態(tài)和肺癌易感性呈負相關，1篇文獻顯示Arg280His多態(tài)和肺癌易感性呈正相關，其余11篇沒有統(tǒng)計學意義關系。

表1 Meta分析中引用文獻的特征和病例對照中基因型分布

Tab. 1 The characteristics of citation in Meta analysis and the genotype distribution in case control

AuthorPublishedyearEthnics(Country)CasesArg/ArgArg/HisHis/HisControlsArg/ArgArg/HisHis/HisMatchedDNAsourceDetectedmethodHWEChang[11]2008Caucasian(America)86251242515YBloodChipYDeRuyck[12]2007Caucasian(Belgium)1054096140YBloodRFLPYHao[13]2006Asian(China)848169790420410YBloodRFLPYHung[14]2005Caucasian(European)1901181618961906YBloodTaqmanYKim[15]2010Asian(Korea)107333180331NBloodChipYLi[16]2008Asian(China)26679574724YBlood+tissueRFLPYMisra[17]2003Caucasian(Finland)260472260420YBloodTaqmanYRatnasinghe[18]2001Asian(China)83203177320YBloodTaqmanYSchneider[19]2005Caucasian404402562600NBloodReal?timeYShen[20]2005Asian(China)7630581281YSputumReal?timeYVogel[21]2004Caucasian(Denmark)229261241280YBloodReal?timeYYin[22]2007Asian(China)190462179594YBloodRFLPYWang[9]2012Asian(China)13653201846111YBloodRFLPYKang[8]2015Asian(China)10087231098219YBloodRFLPY

HWE:Hardy-Weinberg equilibrium；Y:yes；N:No.

2.2 Meta分析結(jié)果

筆者首先在顯性模型下對各文獻數(shù)據(jù)整體上進行異質(zhì)性檢驗，由于存在異質(zhì)性(P=0.000),因而采用隨機效應模型D-L法進行數(shù)據(jù)合并。顯性模型下，His/His+Arg/His基因型相對于Arg/Arg基因型合并OR值為0.97(95%CI: 0.78～1.22)，OR值經(jīng)Z檢驗(Z=0.23，P=0.820)，沒有統(tǒng)計學意義(圖1)。同時筆者也進行了顯性模型下亞組分析，亞洲人His/His+Arg/His基因型相對于Arg/Arg基因型OR為0.99(95%CI:0.69～1.43)，也沒有統(tǒng)計學意義(采用隨機效應模型合并)，歐洲人His/His+Arg/His基因型相對于Arg/Arg基因型OR為 0.98(95%CI:0.84～1.15)，也沒有統(tǒng)計學意義(采用固定效應模型合并)。

圖1 顯性模型下His/His+Arg/His基因型相對于Arg/Arg基因型肺癌易感性OR值的整體Meta分析

Fig.1 Overall Meta analysis of His/His+Arg/His genotype in the dominant model with

respect to the susceptibility of lung cancer to Arg/Arg genotypeOR(odd ratio)

另外，筆者也分析了其他模型下OR值的合并情況。在等位基因模型下，His等位基因相對于Arg 等位基因OR值為1.02(95%CI:0.83～1.25)(采用隨機效應模型合并)，等位基因模型下，亞洲人亞組OR值為1.05(95%CI:0.76～1.47)(采用隨機效應模型合并)，歐洲人亞組OR值為0.99(95%CI:0.86～1.15)(采用固定效應模型合并)；兩組人群均沒有統(tǒng)計學意義，說明XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性的關系沒有統(tǒng)計學意義(表2)。由于His/His基因型的人數(shù)很少，所以沒有進行隱性模型的分析。

表2 不同基因模型下整體及亞組Meta分析結(jié)果OR值及可信區(qū)間

Tab.2OR(odd ratio) value andCI(confidence interval) of the whole and subgroup Meta analysis under different genetic models

ModelAllCaucasiansubgroupAsiansubgroupDominantgeneticmodel(His/His+Arg/HisvsArg/Arg)OR=0．97(95%CI：0．78-1．22)OR=0．98(95%CI：0．84-1．15)OR=0．99(95%CI：0．69-1．43)Allelegeneticmodel(HisvsArg)OR=1．02(95%CI：0．83-1．25)OR=0．99(95%CI：0．86-1．15)OR=1．05(95%CI：0．76-1．47)

2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚的評估

在顯性模型下對文獻進行敏感性分析顯示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，任意1篇文獻去除后Meta分析結(jié)果均無明顯變化。筆者更進一步使用了Egger’s檢驗來分析文獻發(fā)表偏倚，其中t=0.25,P=0.81，顯示沒有發(fā)表偏倚存在。

3 討論

本Meta分析總結(jié)了14個病例對照研究，累計病例5 711例，對照6 202例。本Meta分析揭示了XRCC1 Arg280His多態(tài)位點在顯性模型中His/His+Arg/His基因型相對于Arg/Arg基因型的肺癌易感性的OR值為0.97 ，XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性的相關性沒有統(tǒng)計學意義關系。同時進行的其他模型分析與亞組分析也沒有發(fā)現(xiàn)XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性相關性具有統(tǒng)計學意義關系。

人類XRCC1基因有17個外顯子，大小為31.9 KB，位于染色體19q13.2，編碼633個氨基酸。XRCC1基因是一個BER損傷修復途徑重要組成部分，能修復電離輻射和烷基化合物引起的堿基損傷和單鏈斷裂損傷。盡管沒有任何已知的酶活動，XRCC1可能作為一個支架蛋白，為BER的不同功能發(fā)揮協(xié)調(diào)作用[23]。XRCC1 Arg280His多態(tài)位于XRCC1的APE (apurinic/apyrimidinic endonuclease)結(jié)合區(qū)域，其氨基酸的改變可能影響DNA修復能力，從而影響腫瘤的易感性[24]。但由于腫瘤是一種多因素誘導、多基因參與、多步驟發(fā)展的疾病，有很多混雜因素，而XRCC1 Arg280His多態(tài)只是具有微小的效應，這可能導致合并OR值沒有統(tǒng)計學意義。

XRCC1 Arg280His多態(tài)與其他腫瘤的易感性關系的研究也有被報道。如Yang等[25]研究了子宮平滑肌瘤與XRCC1 Arg280His多態(tài)的關系，發(fā)現(xiàn)XRCC1His等位基因多態(tài)會增加子宮平滑肌瘤風險。García-Quispes等[26]分析了XRCC1 Arg280His多態(tài)與甲狀腺癌的易感性研究，結(jié)果顯示XRCC1 Arg280His多態(tài)會增加甲狀腺癌風險。另外，Sangrajrang等[27]發(fā)現(xiàn)XRCC1 Arg280His多態(tài)在泰國婦女中會降低乳腺癌的易感性，這可能和不同的腫瘤位置和遺傳背景有關。鄧小麗等[28]發(fā)現(xiàn)中國人中XRCC1 Arg280His多態(tài)與胃癌易感性沒有統(tǒng)計學意義關系，Applebaum等[29]發(fā)現(xiàn)美國人中XRCC1 Arg280His多態(tài)與頭頸癌風險沒有統(tǒng)計學意義的關系，這與本文Meta分析結(jié)果一致，說明XRCC1 Arg280His多態(tài)可能只是一個微效基因多態(tài)。

筆者進行了在顯性模型下的敏感性分析，沒有發(fā)現(xiàn)哪篇文獻對合并OR值有明顯的影響，說明Meta分析的結(jié)果比較穩(wěn)定。筆者通過Egger’s檢驗也沒有發(fā)現(xiàn)文獻發(fā)表偏倚，但合并OR值可能受到一些因素的影響。盡管可考慮的因素都用來評估XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌的相關性，筆者的Meta分析存在著源發(fā)表文獻的局限性。首先，人口統(tǒng)計學的參數(shù)不是非常配對，比如在有些研究中沒有按照年齡配對，其次，不同的種族中遺傳背景不同，這可能一定程度影響XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌相關性的結(jié)果。

綜上所述，筆者的Meta分析顯示XRCC1 Arg280His多態(tài)與肺癌易感性沒有統(tǒng)計學意義的關系，但XRCC1 Arg280His可能是一個具有微效作用的多態(tài)。

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編輯 陳瑞芳

Meta analysis of the association between the polymorphism ofXRCC1 Arg280His and lung cancer susceptibility

Tan Xiaogang, Wang Ruotian, Yao Shuyang, Zhi Xiuyi*

(DepartmentofThoracicSurgery，XuanwuHospital，CapitalMedicalUniversity，LungCancerCenterofCapitalMedicalUniversity，Beijing100053,China)

Objective To evaluate the association betweenXRCC1 Arg280His and lung cancer susceptibility. Methods To collect the reports of case-control studies on the association betweenXRCC1 Arg280His and lung cancer susceptibility, we searched CNKI and Pubmed, then evaluated the association ofXRCC1 Arg280His and lung cancer susceptibility by Meta analysis. Then we performed subgroup analysis and sensitivity analysis and publication bias test. Results There were 14 studies with 5 711 cases and 6 202 controls enrolled in this Meta-analysis. The pooledORof His/His+Arg/His genotype compared to Arg/Arg genotype under dominant model was 0.97 without statistically significant association (95%CI: 0.78-1.22). Conclusion TheXRCC1 Arg280His polymorphism was not statistically significantly associated with the lung cancer susceptibility.

XRCC1 Arg280His； polymorphism; lung cancer; Meta analysis

國家自然科學基金青年科學基金項目(81101773),北京市自然科學基金(7132106),首都醫(yī)科大學基礎-臨床科研合作基金(14JL25,16JL67)資助。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81101773), Natural Science Foundation of Beijing(7132106)， Capital Medical University Foundation-Clinical Research Cooperation Fund(14JL25,16JL67).

時間：2016-12-14 20∶19

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20161214.2019.036.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.06.008]

R 734.2

2016-10-03)

*Corresponding author， E-mail： xiuyizhi2015@163.com