地西他濱聯合CAG方案治療難治復發急性髓系白血病的療效觀察

王繼芳　魏秀麗　郭莉　任榮香　田麗麗　蘇婷婷　吳志敏

【摘要】 目的 觀察低劑量地西他濱聯合CAG方案治療難治復發急性髓系白血病（AML）的效果。方法 20例復發難治性AML患者給予地西他濱聯合CAG方案治療， 觀察患者的臨床療效及不良反應。結果 20例患者中完全緩解（CR）10例， 部分緩解（PR） 5例， 病情穩定（SD）4例， 進展（PD）1例， 總有效率75%（15/20）， 1例患者出現Ⅰ度骨髓抑制， 其余患者出現Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制；5例出現肺部感染， 其中1例因重癥感染死亡；1例出現腹痛明顯。無黏膜炎發生， 未見脫發。結論 地西他濱聯合CAG方案治療難治復發AML療效顯著， 不良反應可耐受， 但由于觀察病例較少， 有待進一步研究。

【關鍵詞】 地西他濱；急性髓系白血病；復發；難治

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.29.100

AML是血液系統常見的惡性腫瘤， 發病率逐年上升， 隨著新藥的不斷出現， 治療方式不斷改善， AML的緩解率和生存率均有所提高， 但AML的難治復發是AML治療失敗的主要原因之一。地西他濱（DAC）作為一種去甲基化藥物， 可逆轉DNA甲基化， 使腫瘤細胞向正常細胞分化， 從而達到治療的目的。本院觀察了低劑量地西他濱聯合預激方案治療復發難治AML患者的療效及不良反應。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2013年12月1日～2016年3月1日本科收治的20例難治復發AML患者為觀察對象， 其中男13例， 女7例， 年齡45～78歲， 中位年齡67歲。20例患者中急性單核細胞白血病（M5）復發10例， 急性粒細胞白血病部分分化型（M2）復發4例， 骨髓增生異常綜合征轉化的AML 6例。所有患者均符合復發難治AML診斷標準。

1. 2 納入標準 復發性AML：完全緩解后外周血重新出現白血病細胞或骨髓原始細胞≥5%（除外其他原因， 如鞏固化療后骨髓重建等）或髓外出現白血病細胞浸潤；難治性AML：標準方案誘導化療2個療程未完全緩解；第一次完全緩解后6個月內復發者；第一次完全緩解后6個月后復發者用原誘導方案失敗者；≥2次復發者；髓外白血病持續存在者；骨髓增生異常綜合征（MDS）轉化的AML。

1. 3 治療方法 地西他濱聯合化療用法：地西他濱（25 mg/d×

d1～3）， CAG方案：阿克拉霉素（Acla） 10 mg/（m2·d）， d1～5；阿糖胞苷（Ara-c）15 mg/m2， q. 12 h， d1～14， 皮下注射；重組人粒細胞刺激因子（G-csf ）200 μg/（m2·d）， d1～14， 化療前12 h開始皮下注射。

1. 4 觀察指標 應用1～2個療程后進行療效評估， 并觀察患者的不良反應。不良反應：治療前常規進行血常規、骨髓常規、心肌酶、肝腎功能、心電圖、胸片等檢查；治療期間隔日復查血常規；每周復查肝腎功能及心肌酶譜；化療結束后2～3周復查骨髓涂片常規檢查；觀察化療引起的脫發、惡心嘔吐等胃腸道反應、黏膜炎等不良反應。不良反應按WHO規定的化療藥物不良反應分級標準進行評價。

1. 5 療效判定標準[1] 療效標準按第3版《血液病診斷及療效評價標準》執行， 分為CR、PR、SD、PD 4個級別評價。總有效率=（CR+PR）/總例數×100%。

2 結果

20例患者中CR 10例， PR 5例， SD 4例， PD 1例， 總有效率75%（15/20）， 1例患者出現Ⅰ度骨髓抑制， 其余患者出現Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制；5例出現肺部感染， 其中1例因重癥感染死亡；1例出現腹痛明顯。無黏膜炎發生， 未見脫發。

3 討論

AML是臨床上常見的血液系統惡性腫瘤， 隨著新藥的不斷出現， 治療方式不斷改善， 緩解率明顯上升， 但仍有部分患者治療效果差。復發難治的AML是臨床上治療的熱點和難點， 再緩解幾率小， 長期生存率低， 治療相關的并發癥和死亡率高， 多年來不斷有新方案出現， 其中地西他濱（decitabine）聯合CAG方案治療難治復發性急性髓系白血病取得了較好的療效。

地西他濱作為一種去甲基化藥物， 具有雙向誘導作用， 低劑量時促進細胞分化， 高劑量時發揮細胞毒作用， 通過磷酸化后直接摻入DNA， 與DNA甲基轉移酶1（DNMT1）相結合， 有效抑制DNA甲基轉移酶， 引起DNA低甲基化， 促進細胞分化或凋亡發揮抗腫瘤作用。2006年美國FDA正式批準地西他濱用于MDS患者的治療， 很多研究證實地西他濱治療中高危MDS療效明確。MDS高風險向AML轉化， 研究顯示DNA去甲基化藥物地西他濱治療復發難治性AML療效顯著[2， 3]。

地西他濱治療復發難治的AML多采用聯合化療， 文獻報道有多種聯合方案。丁卓玲等[4]報道應用DAC聯合減量的米托蒽醌+阿糖胞苷方案[第1～5天地西他濱20 mg/（m2·d）， 靜脈滴注；第6～8天米托蒽醌8～12 mg/m2， 靜脈滴注；第6～8天、第10天阿糖胞苷100 mg/m2， 靜脈滴注]治療難治復發性AML患者12例， 結果顯示復發難治性AML患者經1個療程DAC聯合方案治療后， CR 4例（33.3%）、PR 3例（25.0%）、未緩解（NR）5例（41.7%）， 緩解總有效率（ORR）為58.3%（7/12）。5例染色體異常（異常率為41.7%）患者治療后1例獲完全細胞遺傳學緩解， 細胞遺傳學緩解有效率為60.0%（3/5）。毒副作用主要為骨髓抵制及繼發感染， 支持治療后均可耐受。繆扣榮等[5] 地西他濱聯合減量FLAG方案復發難治AML10例， 經1個療程化療， 7例（70%）獲得CR， 1例（10%）獲得PR， 2例（20%）未緩解死亡。中性粒細胞平均恢復時間為化療后（16.28±2.36）d， 血小板平均恢復時間為化療后（14.14±2.19）d。中位隨訪時間255 d（28～325 d）， 總體生存率50%。與常規化療相比， 無特殊的非血液學不良反應。

CAG方案[阿糖胞苷（Ara-c）+阿克拉霉素（Acla）+粒細胞集落刺激因子（G-csf）]是一個將化療、誘導分化和誘導凋亡治療相結合并發揮明顯協同效應的方案， 于1995年由相關學者報道后臨床上廣為應用。該方案中G-csf可使白血病細胞由G0期進入G1期， Ara-c、Acla與G-csf協同作用， 加強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用。在各種預后不良的AML的治療中取得了較好的效果[6] 。體外試驗顯示地西他濱抑制DNA甲基化， 在產生該作用的濃度下不會明顯抑制DNA的合成。在快速分裂的細胞中， 摻入DNA的地西他濱可與DNA甲基轉移酶共價結合從而產生細胞毒性作用， 而非增殖期細胞則對地西他濱相對不敏感， CAG方案的設計中G-csf可促使細胞進入增殖期， 這為地西他濱聯合CAG方案化療提供了理論支持。有學者應用地西他濱（20 mg/m2×3 d）聯合CAG方案治療13例MDS與老年AML患者， 觀察2個療程， CR 5例， PR 2例， 血液學緩解3例， 有效率77%[1]。主要副作用為骨髓移植， 無治療相關死亡。相關學者應用地西他濱聯合CAG治療觀察了10例復發難治AML， 7例CR， 1例PR， 2例NR， 總緩解率80%（8/10）。白細胞數恢復中位時間18.5（5～28）d， 血小板水平恢復中位時間19.0（12～29）d。治療的主要副作用為骨髓抑制， 10例治療中未出現新發肺部感染等嚴重并發癥， 1例由于化療原發肺部感染加重死亡[2]。本科應用地西他濱聯合CAG方案治療復發難治AML患者20例， CR 10例， PR 5例， SD 4例， PD 1例， 總有效率75%（15/20）， 1例患者出現Ⅰ度骨髓抑制， 其余患者出現Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制；5例出現肺部感染， 其中1例因重癥感染死亡；1例出現腹痛明顯。無黏膜炎發生， 未見脫發。與國內報道類似[3]。

綜上所述， 地西他濱聯合CAG方案化療治療難治復發AML患者療效顯著， 但因觀察病例較少， 最好的給藥劑量、療程等目前尚未統一的標準， 仍有待進一步的研究和觀察。

參考文獻

[1] 于洪霞， 何娟. 地西他濱聯合CAG方案治療復發難治性急性髓系白血病的臨床觀察. 白血病·淋巴瘤， 2014， 23（3）：152-155.

[2] 高蘇， 仇惠英， 金正明， 等. 地西他濱單藥及聯合半程和全程CAG方案治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病療效觀察. 中華血液學雜志， 2014， 35（11）：961-965.

[3] 韓波， 王朝暉， 邵緯， 等. 地西他濱聯合化療治療難治復發急性髓系白血病及骨髓增生異常綜合征轉化白血病的效果觀察. 白血病·淋巴瘤， 2014， 23（12）：733-736.

[4] 丁卓玲， 鄧明鳳， 唐元艷， 等. 地西他濱聯合減量米托蒽醌+阿糖胞苷方案治療復發難治性急性髓系白血病的臨床療效及安全性分析. 中國全科醫學， 2016（6）：702-705.

[5] 繆扣榮， 倪英， 劉澎， 等. 地西他濱聯合減量FLAG方案成功高效誘導復發難治急性髓系白血病// 全國淋巴腫瘤診治進展研討會， 2014：112.

[6] 徐征. CAG方案治療老年急性髓系白血病療效觀察. 中國醫學工程， 2015（1）：169.

[收稿日期：2016-07-22]