乳腺癌前哨淋巴結轉移與分子亞型的相關研究

摘要：目的 探討早期乳腺癌前哨淋巴結轉移與乳腺癌分子亞型間的關系。方法 回顧性分析本科2013年11月～2015年2月確診的153例早期乳腺癌患者，所有患者均進行前哨淋巴結活檢術，并具有完整的免疫組化資料，依據免疫組化結果對這些早期患者進行乳腺癌分子亞型分類：Luminal A型、Luminal B（HER2-）型、Luminal B（HER2+）型、HER2過表達型、三陰型。結果 HER2過表達型前哨淋巴結轉移率最高；Luminal A型前哨淋巴結轉移率最低。結論 乳腺癌前哨淋巴結轉移與分子亞型間存在相關性，對不同分子亞型乳腺癌特點的研究有一定臨床意義。

關鍵詞：早期乳腺癌；前哨淋巴結轉移；分子亞型

Abstract：Objective Investigate the relationship between molecular subtypes and sentinel lymph node metastasis of breast cancer.Methods A retrospective analysis was conducted from January 2014 to May 2015 among 167 patients with breast cancer diagnosis，all patients with sentinel lymph node biopsy and with complete immunohistochemical data，and classification of molecular subtypes of breast cancer patients was based on the immunohistochemistry results：Luminal A subtype，Luminal B（HER2-）subtype，Luminal B（HER2+）subtype，HER2 overexpression subtype，triple negative subtype.Results The probability of sentinel lymph node metastasis of HER2 overexpression subtype was the highest as while of the Luminal A subtype was the lowest.Conclusion Sentinel lymph node metastasis of breast cancer has a correlation with breast cancer molecular subtypes，research on different molecular subtypes of breast cancer has a certain characteristic clinical significance.

Key words：Breast cancer；Sentinel lymph node metastasis；Molecular subtypes

乳腺癌發病率位居女性惡性腫瘤首位，成為是關注的重大公共衛生問題[1]。乳腺癌的分子生物學特性與其組織病理學緊密相關，進而決定了其轉移學方面的差異性。因此，將早期乳腺癌的前哨淋巴結有無轉移與乳腺分子亞型進行對比分析，以此探討其內在的關系，將有利于術者術前對早期乳腺癌患者前哨淋巴結的狀態進行預算及評估，手術更具有充分的手術準備，對進一步揭示乳腺癌的生物學特性也有幫助。目前一些基于乳腺癌患者淋巴結有無轉移與乳腺分子亞型的研究多數僅關注了單純的雌激素受體（ER）、孕激素受體（ER）、人表皮生長因子受體2（HER2）或Ki-67指數表達與淋巴結轉移的相關性，而沒有深入探討（ER）、孕激素受體（PR）、HER2及Ki-67這四者間的相關性；在早期乳腺癌前哨淋巴結是否轉移在決定手術方式中占有重要地位，本研究旨在探討乳腺癌常見的分子亞型Luminal A型、Luminal B（HER2-）型、Luminal B（HER2+）型、HER2過表達型、三陰型早期乳腺癌與前哨淋巴結轉移間的關系。

1資料與方法

1.1一般資料 該研究收集本科2013年11月～2015年2月間確診的153例早期乳腺癌患者，平均年齡51.3（33～70）歲，病例均滿足：①臨床查體及輔助檢查未見異常腫大淋巴結；②單發病灶，排除多中心病灶；③無化療、放射治療史；④非炎性、哺乳期乳腺癌。術中均進行前哨淋巴結活檢術，并每例成功取得了前哨淋巴結數（≥3枚），并均在本院病理科行ER、PR、HER2、Ki-67免疫組織化學檢測。所有患者均為女性，年齡32～76歲，其中導管癌153例：浸潤性導管癌144例，導管內癌9例；特殊癌6例（不在入組范圍）：浸潤性小葉癌2例，，黏液癌2例，髓樣癌1例，管內篩狀癌1例。導管癌依據分子亞型Luminal A型31例（20.3%）、Lu Luminal B（HER2-）型45例（29.4%）、Luminal B（HER2+）型31例（20.3%）、HER2過表達型22例（14.4%）、三陰型31例（15.7%）。

1.2方法

1.2.1入組組患者均為早期乳腺癌患者，cT1-T2期，術前均成功取得了前哨淋巴結且前哨淋巴結數枚大于等于3枚，應用藍染法和熒光示蹤劑進行乳暈周圍1cm皮內注射法，活檢的腋窩前哨淋巴結包括被藍染或熒光顯影或術中觸及到可疑淋巴結，切除前哨淋巴結常規病理檢查、石蠟切片、HE染色，判斷前哨淋巴結是否轉移。

1.2.2免疫組化分子亞型分型標準 所有乳腺癌標本均通過石蠟包埋，進行3～4 μm厚度切片，采用SP法對ER、PR、HER2、Ki-67蛋白表達進行檢測。ER、PR表達情況依據細胞核著色進行判定，細胞核里出現棕黃色顆粒者視為著色陽性細胞，著色陽性細胞數≤10%定為陰性，10%<陽性細胞數≤25%時定為+，25%<陽性細胞數≤75%時定為++，>75%時定為+++[1]，HER2表達情況根據C-erbB-2結果進行判定，當結果為--或+者判定為HER2表達陰性，++已刪除不在153例里，+++者判定為HER2表達陽性。Ki-67按陽性細胞的百分比（%）進行計數。

1.2.3免疫組化分子分型分組 依據2013年NCCN指南進行分子亞型分組：Luminal A型（ER陽性或PR陽性、HER2陰性、Ki-67<14%）、Luminal B（HER2+）型（ER陽性或PR陽性、HER2陽性）、Luminal B（HER2-）（ER陽性或PR陽性、HER2陰性、Ki-67≥14%）HER2過表達型（ER和PR均陰性HER2陽性）、三陰型（ER、PR、HER2均陰性）。

1.3統計學方法 使用中文SPSS19.0軟件對所采集的臨床資料進行統計分析。計數資料分析采用χ2檢驗，計量資料采用x±s表示，以及t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

前哨淋巴結轉移與分子亞型間的相關性，見表1。

3討論

乳腺癌腋窩前哨淋巴結活檢術依據了乳腺解剖學基礎，乳腺淋巴液97%回流到腋窩淋巴結[2]，僅約3%回流到內乳淋巴結。皮膚和腺體回流到同一組腋窩淋巴結，這也是乳房淋巴液回流的主要聚集區[3]。NSABP B-32實驗也驗證了，陽性SLN主要位于腋窩I、II水平，僅有1.2%的SLN陽性位于非腋窩區域。術者經過規范操作并積累一定經驗后，活檢出前哨淋巴結判斷腋窩淋巴結狀態的準確率可達到100%[4]。從而確立了乳腺癌前哨淋巴結的地位，在臨床上得到認可及廣泛應用。本研究采用美籃[5]和熒光示蹤劑聯合定位進行前哨淋巴結活檢，來提高前哨淋巴結的準確率和成功率[6]。

乳腺癌前哨淋巴結活檢作為近年來乳腺癌外科治療領域中的熱點，前哨淋巴結為我們提供了以最少損傷來獲取乳腺癌患者腋窩淋巴結病理狀態的新思路。前哨淋巴結陰性的患者避免了過度治療，遵循了現代醫學治療精準醫學的模式，它縮短了手術時間，簡化了手術區域，減少了術后并發癥[7]，最大限度地滿足了乳腺癌患者對美觀及心理上的要求，提高了患者的生活質量。

本研究顯示前哨淋巴結轉移與分子亞型存在相關性，153例乳腺導管癌患者中Luminal A型31例，前哨淋巴結轉移3例，轉移率9.7%；Luminal B（HER2+）型31例，前哨淋巴結轉移10例，轉移率32.3%，；Luminal B（HER2-）型45例，前哨淋巴結轉移18例，轉移率40.0%；HER2過表達型22例，前哨淋巴結轉移11例，轉移率為50%；三陰型24例，前哨淋巴結轉移7例，轉移率20.8%。這一結論提示：乳腺癌中Luminal A型淋巴結轉移率最低。HER2過表達型，前哨淋巴結轉移率偏高。差異具有統計學意義。前哨淋巴結轉移與患者年齡之間差異無統計學意義。

國內外研究有顯示分子分型與SLN或非SLN的狀態相關[8，9]，ER陰性或Her-2陰性的患者比其他類型有較高的SLN/非SLN轉移風險，但這些研究沒有納入Ki-67和Pr指標。本研究納入了與乳腺癌治療密切相關的因子ki-67指數，采用了新的分子亞型分類標準，顯示Luminal B（HER-）型患者前哨淋巴結轉移率顯著大于Luminal A型，表明了ki-67與前哨淋巴結轉移存在著正相關。

該研究結果顯示HER2過表達型前哨淋巴結轉移率高于其他亞型，說明了HER2表達是前哨淋巴結轉移的重要正相關因素，該結果與Francisco[10]、Carey[11]等的研究結果一致，Carey等[11]研究顯示，HER-2過表達型乳腺癌淋巴結轉移率為56%，該研究前哨淋巴結轉移率為50%，HER2過表達轉移學原理：Her-2的配體HRG-β1能通過P38MAPK信號傳導途徑促使依賴NF-KB的VEGF-C的表達，來促進乳腺癌淋巴道轉移，簡圖為Her-2→NF-κB→VEGF-C→VEGFR-3→淋巴管的生成→淋巴道轉移的途徑，Luminal B（HER2+）的患者前哨淋巴結轉移卻低于HER2過表達者，HER過表達在遇到ER陽性的情況下，淋巴結轉移的情況有所改變，分子之間相互作用.分子生物學原因相互作用過程有待揭曉。

三陰型乳腺癌預后是最差，但前哨淋巴結轉移率卻不是最高。本研究結果為三陰型乳腺癌早期前哨淋巴結轉移率位于中間，排在HER2過表達型與luminal B（HER-）型之后，高德宗等發現，三陰型乳腺癌腋窩淋巴結的陽性率低。與本研究結果相似[12]。

總之，乳腺癌前哨淋巴結轉移與前哨淋巴結轉移之間存在相關性。Luminal A型前哨淋巴結轉移率最低，H FR-2陽性型前哨淋巴結轉移率最高。三陰型乳腺癌預后最差，但其淋巴結轉移率卻不是最高。HER2過表達型與Luminal B（HER2+）相比有差異，Luminal A與Luminal B（HER2-）相比的差異，可顯示出分子之間存在影響關系，其內在的分子生物學、病理生理學等機制有待進一步研究。前哨淋巴結的轉移不只與ER、PR、HER2和Ki-67存在關系，還有其他決定因素，有待進一步擴大研究例數，發現更多更重要的影響因素。

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編輯/孫杰