化學合成原料藥申報中起始物料選擇的探討

摘 要：隨著創新藥技術的發展，人們對藥品的質量要求也在不斷提高。近20年來，有關原料藥的起始物料選擇問題一直是人們關注的焦點。隨著ICH Q11指導原則的出臺，ICH地區對起始原料的選擇逐漸達成一致。相對而言，我國在起始物料選擇方面存在許多問題。文章通過國內外對起始物料選擇的基本原則的分析比較，提出了有關起始物料選擇的建議，以期提高原料藥的生產質量，進一步完善我國的相關原則。

關鍵詞：原料藥；起始物料；ICH

前言

起始物料的選擇及質量控制是原料藥開發的重要組成部分，監管藥品、注冊申報原料藥和GMP要求的實施都是從起始物料開始的，而我國監管機構重點關注的是原料藥的生產過程，對于原料藥起始物料選擇問題的認識明顯滯后。制定完整的起始物料選擇的準則有助于規范原料藥的生產，提高原料藥的質量。文章針對我國化學合成原料藥申報中起始物料選擇的問題進行探討，旨在提出建議方案，完善相關準則，提高藥品生產的質量。

1 起始物料選擇的重要性

ICH Q7對起始物料的定義為：起始物料通常具有明確的物理、化學性質和結構，主要用于生產某種原料藥并成為該原料藥結構中重要組成部分的原材料、中間藥或者其他原料藥。其可以是商業來源的物料，可以通過商業合同或協議購自一家或多家供應商，也可以由申報者自行生產。自1987年美國FDA發布關于起始物料的指導原則后，歐盟ENA和ICH等監管機關紛紛對起始物料的選擇做出要求。近年來，有關起始物料的選擇問題一直是全球所關注的要點。起始物料是某原料藥的重要組成部分，在對起始物料進行選擇時，如果物料本身含有雜質，那么在進行原料藥生產過程中，雜質或雜質的轉化物也很有可能隨之進入后續反應中，從而影響原料藥的生產質量；或是起始物料的某些質量屬性受到雜質的影響而改變，最后影響原料藥的品質。

2 國外對起始物料選擇的基本要求

2.1 美國對起始物料選擇的基本要求

根據1987年和2004年美國FDA的藥品評價與研究中心發布的有關起始物料選擇的指導原則及相關的參考文獻，我們可以看出美國對于起始物料的選擇有以下四點基本要求：其一，起始物料必須是所生產的原料藥的重要組成成分。其二，申報資料必須包含加工起始物料的工廠地址，如果制造地址是在同一棟建筑內進行生產搬遷，或是在制造地址發生的建筑活動則不需要重新申報，否則將根據此類變更進行重新申報。其三，選擇使用的起始物料必須是可以在化學文獻中查到其詳細內容的。起始物料、起始物料中的雜質和雜質在生產過程中的轉化物的總含量不得超過原料藥重量的0.10%。其四，起始物料的結構不能太過復雜，必須是使用普遍的技術就能夠區分起始物料和其潛在的異構體和類似物。

2.2 歐盟對起始物料選擇的基本要求

根據歐盟的原料藥審評監督機構EMA和EDQM發布的相關技術文件，我們可以看出歐盟關于起始物料的選擇有以下五點基本要求：其一，起始物料是原料藥的重要組成結構，所以起始物料的結構、相對大小和復雜性都應不和原料藥相似。其二，起始物料的性質要經過完整、充分的化學檢測。其三，在起始物料合成原料物料時，反應過程要包含多個共價鍵的形成或斷裂的步驟。其四，起始物料或中間體的質量標準和合成路線及質量控制檢測（包括中控、所用所有物料的檢測方法）務必與已批準的保持一致。其五，申報資料要包含起始物料的生產商名稱和生產地址，生產地點必須保持不變，如有變更，要及時申報并發表原意接受檢查的聲明，要嚴格按照申報文件和GMP法規組織生產。

2.3 ICH對起始物料選擇的基本要求

ICH在調查分析各成員國和地區要求的基礎上，從科學的角度提出了關于起始物料選擇的五點基本要求：其一，原料藥的物理性質大部分取決于生產末端的最后結晶步驟，所以要注意原料藥生產后期的操作，減少雜質的引入。其二，申報資料要詳細的記錄生產原料藥的工藝順序和對雜質的控制，轉化和清除的化學步驟等，監管部門要根據申報資料對原料藥和原料藥生產工藝是否得到充分控制進行分析評價。其三，申報資料要包括影響原料藥雜質譜的生產步驟。其四，起始物料的每一次使用都要遵循GMP的要求，要依據GMP的原則進行生產且要結合正確的控制策略來提高原料藥的質量。其五，起始物料必須要具有確定的化學結構和穩定的化學性質，一般中間體不可作為起始原料物。

3 國內對起始物料選擇的基本要求

根據我國2005年的《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》、2008年的《化學藥品技術標準》及2012年的“化藥共性問題解答——藥學”等指導原則，有關起始物料的選擇有以下幾點要求：其一，起始物料是原料藥的重要組成成分。其二，原料藥生產商要對起始物料的雜質進行全方面、系統的科學分析和鑒定，在此研究基礎上采取合理的方法來控制雜質的含量，以確保原料藥的質量。其三，起始物料要有穩定的、可以滿足原料藥大規模生產的供應來源。其四，起始物料的供應商應當嚴格按照統一的生產要求生產符合原料藥廠的起始物料。如果起始物料的工藝或控制有變化，供應商要及時提供新的數據資料給原料藥廠，方便原料藥廠做出調整。

4 我國起始物料常見問題分析與改善措施

4.1 起始物料選擇的監管

起始物料的選擇影響著原料藥的質量。它不但是原料藥注冊申報工藝描述的起點，還是GMP實施和變更管理的起點。因此，對起始物料的監管是藥品監管的重中之重。然而就目前我國的監管情況來看，藥品監管機構沒有將對起始物料的監管放在重要位置上，并且監管作用的定位不清晰。主要問題有：我國沒有明確的法律和指導要求來清晰的闡述起始物料和GMP實施的關系。在原料藥的指導批準文件中沒有清楚的劃分起始原料的范圍。對于起始物料的定義不夠準確，沒有將起始物料和其他物料明顯區分。有關起始物料的管理原則不明確，規定過于狹隘，沒有統籌管理。我們要針對上述問題進行改善，可以參考ICH Q7的規定，確定起始物料在藥品監管的地位、完善起始物料的相關管理規則、進一步細化起始物料的認定和審查規定、將起始物料的相關信息列入原料藥注冊批準文件里。

4.2 起始物料的選擇與確認

起始物料的問題包括起始物料的選擇和起始物料的質量控制兩個方面，且起始物料的質量控制影響著起始物料的選擇。在質量控制方面，我國的相關要求大致符合國際標準。而在起始物料的選擇方面，我國的要求還不符合標準。對起始物料關鍵反應步驟的要求更是沒有明確體現。針對上述問題，我們可以參考ICH Q11等指導原則完善起始物料選擇的基本要求。可以請藥學領域的專家針對起始原料的選擇在藥學溝通交流會上進行研討，制定出一套適合我國國情的起始原料選擇的原則。細化申請資料，資料中必須要重點體現出雜質的控制和生產過程中的轉化及清除情況。

4.3 起始物料相關信息的提交

我國對于起始物料相關信息的提交要求主要體現在《化學藥品技術標準》和《CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）》中，但對于關鍵的起始原料仍然缺少具體的指導原則。為保證原料藥的質量，我們可以參考美國和歐盟的相關要求，對起始物料信息的提交原則進行改善：申請材料要指出起始物料生產商名稱、聯系方式和生產地點，要提供各起始物料的質量標準、分析方法和檢驗報告，原料藥生產的工藝流程，使用的溶劑、試劑和催化劑。

5 結束語

隨著生物醫藥技術的發展，進一步提高醫藥質量，強化醫藥療效是人們迫切需要的。起始物料是決定原料藥質量的重要成分。只有完善起始物料選擇標準，才能提高藥品質量，為人們的生命安全提供保障。

參考文獻

[1]郭中平.我國疫苗質量標準的回顧與現狀分析[J].中國藥事，2012，26（8）：795-800.

[2]高凱，陶磊，王軍志.重組抗體藥物的質量控制[J].中國新藥雜質，2011，20（19）：1848-1855.