制藥行業中的偏差處理和變更控制探討

摘 要：目的：正確認識偏差處理和變更控制。方法：通過探討GMP中關于偏差處理和變更控制的管理，理解偏差和變更的定義以及具體的偏差處理和變更控制的管理流程，合理有效進行偏差處理和變更控制，提高藥品生產企業的質量管理能力。

關鍵詞：偏差處理；變更控制；糾正預防措施

1 概述

偏差處理與變更控制是《藥品生產管理規范》（2010年版）中新增的章節。此前國內的制藥企業在這些領域的質量管理是相對薄弱的。在日益激烈的商業競爭中，單單產品質量已經不足以打敗其他競爭者，要在國際市場上占據一席之地，優秀的企業質量文化建設是必不可少的。偏差處理和變更控制是質量管理體系中最重要的一部分，企業需要正確的認識它們，掌握它們。通過對藥品生產過程中的偏差進行有效處理、對各種變更進行嚴格控制，保證藥品生產的安全性、有效性和質量可控性。偏差和變更也是歐盟和FDA審計一個藥品生產企業的質量系統的重點。因此，企業要與國際接軌，使自身的產品走向世界，正確的理解和實施偏差和變更管理也是十分必要的。

2 偏差處理

偏差的定義：偏差是指對批準的程序、指令或規定標準的偏離。發生偏差時應保持警惕，準確識別，清楚地知道如何進行記錄和溝通。找出根本原因，建立CAPA，避免偏差的再次發生。運用質量風險分析提前識別它們相關的風險，避免潛在的偏差。減少因偏差造成產品質量問題，最終確保產品的質量和GMP符合性。偏差管理應涵蓋藥品生產、檢驗的全過程，包括生產操作、包裝貼簽、物料管理、設施設備、實驗室控制、質量部門，還包括其他質量活動：例如驗證、員工培訓。

偏差的處理程序包括偏差識別、偏差分類、偏差處理、偏差關閉。偏差識別：一個好的偏差描述應簡單清晰的陳述偏差發生的時間、地點、涉及的人員、可能受影響的產品或物料批號、儀器設備的名稱及其編號等，應避免出現任何使調查者產生混淆，并且對偏差的描述沒有價值的信息。任何偏差都要評估其對產品質量的潛在影響。偏差分類：根據品種、工藝特點和質量體系情況建立適當的偏差分類標準。當偏差影響質量屬性、關鍵工藝參數、關鍵的設備儀表時，其中極有可能對患者（或人員/環境）造成影響，包括威脅生命的情況，此類偏差為關鍵偏差，需要按照相關SOP立即采取措施、調查并且進行記錄。當偏差不影響任何產品屬性、關鍵工藝參數時，則將該偏差分類為微小偏差，并按適用的程序進行處理。從偏差的發生情況來看通常有三種：第一種偶發事故：由操作者無法控制的因素造成的。第二種有意偏差：由操作者人為因素或某種原因無法按規定程序進行操作所造成的偏差。第三種無意偏差：由操作者的疏忽或差錯造成的。偏差處理：偏差的根本原因調查應該按照批準的程序以系統化和專業化的方式進行，并且由經過充分培訓的人員執行。尋找根本原因過程中常見的錯誤有：尋找問題根本原因不夠深入并且采取錯誤的糾正措施而冒類似問題再次發生的風險。當發現超過一個根本原因或潛在的根本原因時，調查者通常只選擇其中一個原因。為了快速的解決問題并關閉偏差，調查者往往會猜測偏差產生的原因。因此我們需要借助相關工具來準確有效的調查根本原因。全面分析根本原因的常用技術有頭腦風暴、五個為什么、收集數據的檢查表、控制圖、魚骨圖（人機料法環）、FMEA失效模式和影響分析等。根據偏差調查結果確定偏差的根本原因，調查組長與成員一起共同制定糾正和預防措施。質量部門負責審核批準制定的糾正預防措施。必要時應對所建議的糾正行動進行補充或修訂，以充分保證藥品的安全性和有效性。

3 變更控制

變更的定義：變更指任何對系統、工藝、設備、物料、產品和程序的補充、刪除或改變。藥品生產在很多方面需要依賴穩定、一致和持續的可控的狀態以確保產品的質量、安全性和有效性。在工藝持續穩定的前提下，如果SOP、設備或者工藝發生了變化，我們會擔心這些變化是否會影響工藝的穩定性和產品的質量。為了消除這些顧慮，需要預先對變更可能帶來的影響進行充分的評估，盡量降低風險，實施有效的變更管理。變更控制系統是控制對質量或注冊合規性信息有影響或有潛在影響的變更的管理體系。維持驗證狀態，確保注冊合規性，保證藥品具有持續的高質量。一般情況下，根據變更的性質、范圍和對產品質量潛在影響的程度，將變更分為三類，即重大變更、一般變更和微小變更。重大變更指對產品質量有顯著影響，例如工藝改變（工藝過程、合成路線、關鍵物料、關鍵工藝參數等）生產場地變更、主要設備變更、質量標準和分析方法中關鍵項目變更、有效期/復驗期等。這類變更對產品質量存在較大風險，需要通過驗證來證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生不良影響，并且企業必須按照法規要求報藥監部門批準。一般變更是指重大變更以外的可能會影響產品質量的變更，此變更對產品有一定風險但是可以預知風險程度，需要給藥品監管部門備案但不需要批準，需通過相應的研究工作排除這類風險；微小變更是指不會對產品質量產生影響的變更，不用到藥品監督管理部門備案及批準，也無需經過驗證。

變更控制流程為變更申請-變更評估-變更實施-變更回顧。第一步：變更申請至少要包括以下內容：變更描述、變更理由、質量系統GMP實施指南、受影響的產品和文件、支持變更的追加文件、行動計劃、變更申請人和批準人的簽名。變更申請應首先提交給變更系統管理員進行編號、登記和審核，合格后交相關部門和人員間進行傳閱和評估。第二步：變更評估由相關領域的專家和有經驗的專業人員組成專家團隊進行，由生產、質量控制、工程、物料管理、EHS、藥政法規和醫學部門的人員等組成專家團隊，評估變更可能對產品產生的影響并確定應采取的行動，評估是否需要進行一系列的研究工作以確保變更的合理性，如穩定性研究、生物等效性研究、驗證或確認研究、小規模或試驗批生產等。第三步：變更必須得到相關部門和質量部門的批準。得到書面批準后，方可執行變更。相關部門按已核準的變更制定實施計劃，明確實施職責，實施變更，QA負責跟蹤檢查變更的實施情況。第四步：變更執行后應進行效果評估，以確認變更是否達到預期的目的。對一個給定的變更，可以通過比較變更前后的物料，以評估變更對藥品的特性、含量、質量、純度和效力的影響，確保藥品質量。當變更執行完畢，相關文件已更新，重要的行動已經完成，后續的評估已進行并得出變更的有效性結論后，變更方可關閉。涉及注冊的變更除經過內部審批外，還需通過相關市場藥監部門的批準。世界各地區或國家對于涉及注冊的變更有不同的分類、注冊文件的要求和報告、備案或注冊審批規定，應遵循不同地區或國家的要求。

4 結束語

在藥品的生產過程中，出現偏差和變更是在所難免的，也是十分正常的。我們應正確對待偏差和變更，認真按照偏差調查和變更控制的操作程序實施，并做好相關記錄。制藥企業要與國際GMP管理接軌，在實踐中調查要認真徹底，記錄要詳細規范，管理要科學有效，不斷提升我們的質量管理水平和用藥安全，縮小同國際制藥企業的管理差距，提高我們的產品競爭力。

參考文獻

[1]藥品生產質量管理規范（2010年修訂）[S].衛生部令第79號，2010.

[2]劉祝東.探討新版GMP中偏差處理、糾錯和預防措施、變更控制在質量管理活動中的運用[J].中國藥事，2012，26（6）：646.

[3]姬杰瑋，梁毅.探討制藥企業中關于偏差處理和變更控制的管理[J].現代商業，2015（2）.