鉤端螺旋體病（綜述）

鉤端螺旋體病是一種人畜共患病，由感染了鉤端螺旋體屬眾多致病血清型中的任何一個后引發(fā)，本病遍及世界各地。鉤端螺旋體病幾乎會影響所有哺乳動物，且具有較為廣泛的臨床癥狀，從輕度、亞臨床感染到多器官衰竭和死亡。

中圖分類號：S854 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1001-0769（2017）03-0001-05

1 病因

鉤端螺旋體是一種極難培養(yǎng)且生長緩慢的需氧型革蘭氏陰性螺旋體原蟲，能夠引發(fā)特征性的螺旋樣死亡。鉤端螺旋體的分類很復(fù)雜，且可能會造成混淆。傳統(tǒng)上，鉤端螺旋體可被分成兩個組：致病性鉤端螺旋體都?xì)w類為問號鉤端螺旋體（Leptospira interrogans）組的成員，而腐生性鉤端螺旋體（Saprophytic leptospira）被歸類為雙曲鉤端螺旋體（Leptospira biflexa）組。在這些螺旋體組的每一個成員中，鉤端螺旋體血清型經(jīng)過了驗(yàn)證，世界各地的致病性鉤端螺旋體中，有250多種不同血清型得到了確定（基于其表面抗原）。這些血清型往往被分入抗原相關(guān)的血清群中。隨著越來越多地用基因組信息為細(xì)菌分類，科學(xué)家對鉤端螺旋體屬進(jìn)行了重新分組。重新分組后，目前鉤端螺旋體屬有21個基因種，包括致病性的、介于致病與非致病的中間性的和非致病性的。現(xiàn)在，在鉤端螺旋體屬中，9個血清型被鑒定為有致病性的，6個血清型被視為中間性的，6個血清型被認(rèn)為是非致病性的。一些感染家畜的普通鉤端螺旋體病原體現(xiàn)在有不同的物種名稱。例如，問號鉤端螺旋體的感冒傷寒型血清型現(xiàn)在為Kirschneri鉤端螺旋體感冒傷寒型血清型。哈德焦（Hardjo）血清型的兩種類型已正式被拆分為兩個種：哈德焦血清型的哈德焦-牛型（存在于美國和世界大部分地區(qū)）現(xiàn)在是Borgpetersenii鉤端螺旋體哈德焦血清型，以及不常見的血清型哈德焦型哈德焦-普拉基特諾型（Hardjo-prajitno，主要存在于英國）現(xiàn)在是問號鉤端螺旋體的哈德焦血清型。修訂的命名法現(xiàn)已在科學(xué)文獻(xiàn)中反映出來，但是在疫苗和藥品的標(biāo)簽上還沒有反映出。幸運(yùn)的是，對臨床醫(yī)生而言，這些血清型和血清群的名字仍通用，在討論鉤端螺旋體病的流行病學(xué)、血清學(xué)、臨床特征、治療和預(yù)防方法時非常有用（圖1、圖2）。

2 宿主易感性、流行病學(xué)和傳播方式

基本上，所有哺乳動物對致病性鉤端螺旋體感染都敏感，不過有些物種對其有抗病性。在常見的伴侶動物和家畜中，鉤端螺旋體病最常見于牛、豬、狗和馬（表1）。貓?jiān)跉v史上被認(rèn)為對鉤端螺旋體有感染抵抗力，但在接觸鉤端螺旋體后已經(jīng)顯示出血清轉(zhuǎn)化。最近的證據(jù)表明，鉤端螺旋體在貓腎臟疾病發(fā)病機(jī)制上的作用應(yīng)該重新檢驗(yàn)。鉤端螺旋體病在野生動物中很常見，不過僅在野生動物作為家畜或人的疾病傳染源時，該病才經(jīng)常受到關(guān)注。

鉤端螺旋體病存在于世界各地。感染（和疾病）在溫暖、潮濕的地區(qū)中更加普遍，而且在很多熱帶地區(qū)呈地方性流行。在溫帶氣候環(huán)境中，本病更多地表現(xiàn)為季節(jié)性發(fā)病，雨季后發(fā)病率最高。

雖然致病性鉤端螺旋體已被人類識別的有250多個血清型，但鉤端螺旋體血清變型的一個亞型會在某一特定區(qū)域或生態(tài)系統(tǒng)中流行，且與一個或多個維持宿主有關(guān)，這些宿主起著感染的儲庫作用。維持宿主通常是野生動物，有時是家養(yǎng)動物和家畜。每個血清型在其維持宿主中具有與其在其他宿主——偶然宿主中不同的行為表現(xiàn)。在維持宿主中，鉤端螺旋體病的一般特征是感染的高流行率，相對溫和的急性臨床癥狀，并且在腎臟和（有時）在生殖道中持續(xù)感染。

維持宿主感染后的診斷非常困難，因?yàn)楦腥緞游矬w內(nèi)的抗體應(yīng)答反應(yīng)相對較低，并且組織中幾乎不含鉤端螺旋體。這種感染類型的例子有豬的布拉迪斯拉發(fā)血清型和牛的哈德焦血清型感染。在偶然宿主中，鉤端螺旋體病的特點(diǎn)是感染的低流行率、嚴(yán)重臨床癥狀和感染的短腎階段。偶然宿主感染后的診斷問題較少，因?yàn)閯游飳Ω腥緯憩F(xiàn)出顯著的抗體應(yīng)答反應(yīng)，同時組織中會存在大量的鉤端螺旋體。這種感染類型的例子狗的鉤端螺旋體感冒傷寒型血清型感染，或牛和豬的鉤端螺旋體出血性黃疸型血清型感染。

當(dāng)維護(hù)宿主或偶然宿主感染時，宿主/血清型互作的特征性描述并非絕對。例如，感染了波莫納型血清型的豬和牛會表現(xiàn)出介于這兩種宿主形式之間的中間行為，即中間宿主，同時該病原微生物持續(xù)存在于腎臟，但該宿主對感染表現(xiàn)出顯著的抗體應(yīng)答反應(yīng)。

維持宿主間的傳播往往是直接接觸感染，以及與受感染的尿液、胎盤液或奶接觸后感染。此外，感染可以通過和某些宿主/血清型的組合經(jīng)性交或經(jīng)胎盤進(jìn)行傳播。偶然宿主的感染更多地表現(xiàn)為間接接觸傳播，通過接觸被無臨床癥狀但有鉤端螺旋體經(jīng)尿液排出的維持宿主尿液污染過的地方而受到感染。環(huán)境條件是在決定間接傳播的頻率上起著至關(guān)重要的作用。鉤端螺旋體最喜歡潮濕、適度溫暖的氣候；在干土或低于10 ℃或高于34 ℃的溫度下能短暫存活。該微生物可被冷凍、脫水或直射陽光殺死。

3 發(fā)病機(jī)理

盡管鉤端螺旋體有許多血清型和宿主物種，但疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵步驟在所有的宿主/血清型組合上是相似的。鉤端螺旋體在滲透感染的黏膜或破損的皮膚后侵入動物體內(nèi)。經(jīng)過一個不定的潛伏期 （4 d～20 d）后，鉤端螺旋體會出現(xiàn)在血液中，并經(jīng)7 d～10 d的血液循環(huán)到達(dá)許多組織，如肝、腎、肺、生殖道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并在這些地方復(fù)制。發(fā)生菌血性和組織定植期間，會出現(xiàn)急性鉤端螺旋體病的臨床癥狀。臨床癥狀因感染的血清型和宿主的不同而不同。在發(fā)生鉤端螺旋體病后不久，凝集抗體可以在血清中檢測到，并與血液和大多數(shù)器官中鉤端螺旋體的清除率相一致。由于該微生物被清除，急性鉤端螺旋體病的臨床癥狀開始消退，不過受損的器官可能需要經(jīng)過一段時間后才能恢復(fù)正常的功能。在某些情況下，嚴(yán)重受損的器官可能無法恢復(fù)正常，急性感染會發(fā)展為慢性疾病，或?qū)е聶C(jī)體死亡。

偶然宿主和維持宿主的發(fā)病情況在這一點(diǎn)上相差較大。鉤端螺旋體仍短暫滯留在偶然宿主的腎小管中，在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)經(jīng)尿液排出體外。然而，在維持宿主上，盡管表現(xiàn)出高水平的血清抗體，但鉤端螺旋體經(jīng)常滯留在腎小管、生殖道和眼睛（此類情況不常發(fā)生）中。在最初感染后的數(shù)月至數(shù)年，鉤端螺旋體可以經(jīng)持續(xù)感染動物的尿液和生殖器分泌物排出，同時這些感染動物已經(jīng)成為鉤端螺旋體感染的重要儲庫，能夠?qū)⒏腥緜鞑ソo其他儲庫宿主或偶然宿主，使它們處于暴發(fā)臨床疾病的風(fēng)險(xiǎn)之中。

4 臨床癥狀

鉤端螺旋體病的臨床癥狀取決于宿主物種、鉤端螺旋體菌株及血清型的致病性以及感染動物的年齡和生理狀態(tài)。鉤端螺旋體病的亞臨床感染很常見，特別是維持宿主在感染后。偶然宿主感染鉤端螺旋體后多表現(xiàn)為急性全身性疾病，經(jīng)常出現(xiàn)發(fā)熱，特征性癥狀為腎和/或肝功能損傷。此外，鉤端螺旋體還會影響其他機(jī)體組織，引發(fā)臨床疾病，例如葡萄膜炎、胰腺炎、出血、溶血性貧血、肌肉疼痛，或呼吸道疾病。

懷孕的偶然宿主和維持宿主感染鉤端螺旋體后，該病原體會在子宮中定植并持續(xù)存在，可能會導(dǎo)致胎兒感染，隨后引發(fā)流產(chǎn)、死胎、新生動物虛弱，或新生動物雖然健康但受到感染。在一般情況下，偶然宿主感染后會發(fā)生急性流產(chǎn)，而維持宿主感染后，流產(chǎn)或其他生殖后遺癥可能會被推遲數(shù)周或數(shù)月出現(xiàn)。

5 診斷

鉤端螺旋體病診斷依賴于良好的臨床病史、疫苗接種史和實(shí)驗(yàn)室檢測。鉤端螺旋體病診斷檢測包括那些專為檢測該微生物的抗體試驗(yàn)和專為檢測組織或體液中該微生物的試驗(yàn)。血清學(xué)檢測可用于所有病例，再與一種或多種檢測技術(shù)相結(jié)合，以確定組織或體液中的鉤端螺旋體。

血清學(xué)檢測法是診斷動物鉤端螺旋體病最常用的技術(shù)。顯微鏡凝集試驗(yàn)（Microscopic Agglutination Test，MAT）的使用最常見。它包括將血清的適當(dāng)稀釋液與含有該組織中活的鉤端螺旋體流行血清型混合。抗體的存在與否可通過凝集的鉤端螺旋體來說明，文獻(xiàn)報(bào)道的滴度是可導(dǎo)致50%凝集的血清最高稀釋度。MAT試驗(yàn)是一種操作和解釋都很復(fù)雜的檢測試驗(yàn)，它需要維持活的鉤端螺旋體培養(yǎng)。可以診斷犬鉤端螺旋體病的酶聯(lián)免疫吸附測定（Enzyme-linked Immuno Sorbent Assay）試驗(yàn)是由美國的一家商業(yè)性實(shí)驗(yàn)室開發(fā)。此試驗(yàn)可檢測抗體LipL32——致病性鉤端螺旋體的一種膜蛋白。當(dāng)前可用的檢測方法可提供定性的陽性或陰性結(jié)果，并還可檢測由接種的疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體。此測試方法與MAT試驗(yàn)的比較試驗(yàn)結(jié)果尚未見報(bào)道，由MAT試驗(yàn)提供的以數(shù)值表示的滴度將能夠比定性酶聯(lián)免疫吸附測定試驗(yàn)提供更有價(jià)值的診斷信息。

因受許多因素的影響對由MAT試驗(yàn)獲得的血清學(xué)結(jié)果進(jìn)行解釋很復(fù)雜，如抗體的交叉反應(yīng)性、由疫苗誘導(dǎo)的抗體滴度和缺乏對能夠表明感染的抗體滴度水平的共識。動物對特定鉤端螺旋體血清型應(yīng)答產(chǎn)生的抗體經(jīng)常與其他血清型產(chǎn)生交叉反應(yīng)。在某些情況下，這些交叉反應(yīng)模式可根據(jù)該鉤端螺旋體血清型的抗原相關(guān)性進(jìn)行預(yù)測，但交叉反應(yīng)的抗體模式在不同宿主物種之間存在變化。在急性感染的早期，用MAT試驗(yàn)可能會產(chǎn)生自相矛盾的反應(yīng)，對某一血清型而不是對引起該感染的血清型產(chǎn)生顯著的凝集抗體應(yīng)答。此外，有證據(jù)表明不同診斷實(shí)驗(yàn)室之間還缺乏一致性。由于這些原因，某一動物個體的感染血清型不能被可靠地認(rèn)為是使該動物產(chǎn)生最高滴度的感染株血清型。MAT試驗(yàn)的真正價(jià)值在于可以提供一個可以用數(shù)字表示的滴度，以允許對急性期和恢復(fù)期進(jìn)行比較。

狗和家畜廣泛接種鉤端螺旋體疫苗使得解釋鉤端螺旋體血清學(xué)變得復(fù)雜化。總體而言，接種疫苗的動物對疫苗的應(yīng)答會產(chǎn)生相對較低的凝集抗體滴度（1∶100～1∶400）。同時，這些滴度在接種疫苗后可持續(xù)1～4個月。然而，某些動物在接種疫苗后可產(chǎn)生較高的抗體滴度，同時這些滴度可持續(xù)6個月以上。

人們就對以什么構(gòu)成鉤端螺旋體感染的診斷滴度還缺乏共識。低抗體滴度并不能排除診斷為鉤端螺旋體病，因?yàn)樵诩毙圆±途S持宿主感染中，滴度通常很低。在急性鉤端螺旋體病中，通常在收集相隔7 d～10 d的雙份血清樣品中可觀察到抗體滴度4倍的提高。因此，根據(jù)單份血清樣品診斷鉤端螺旋體病應(yīng)謹(jǐn)慎，并且要充分考慮動物的臨床表現(xiàn)和疫苗的接種史。在一般情況下，假如在3個月前有一致的臨床病史和疫苗接種，那么抗體滴度為1∶800至1∶1 600是可以充分?jǐn)喽ù嬖阢^端螺旋體感染。強(qiáng)烈建議盡可能使用配對的急性期和恢復(fù)期抗體滴度。抗體滴度在感染和恢復(fù)后可以持續(xù)數(shù)個月，不過隨著時間的推移通常會逐漸下降。

抗體熒光染色可用于確定組織、血液或尿液淀物中的鉤端螺旋體。該試驗(yàn)迅速，靈敏度適當(dāng)，但需要靠熟練的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員解釋。免疫組織化學(xué)是確定經(jīng)福爾馬林固定的組織中鉤端螺旋體的一種非常有用的方法，但因?yàn)槟承┙M織中的鉤端螺旋體數(shù)量可能較少，因此本試驗(yàn)的靈敏度多變。目前已有一些聚合酶鏈反應(yīng)（Polymerase Chain Reaction）方法可供使用，且每個實(shí)驗(yàn)室可以選擇稍有差異的操作過程。不幸的是，幾乎沒有出版物已經(jīng)確認(rèn)所有市售PCR方法的有效性，這可能在于它們的表現(xiàn)差異巨大。PCR方法可以檢測血液、尿液或組織樣本中的致病性鉤端螺旋體，但不能確定感染鉤端螺旋體的血清型。血液、尿液或組織標(biāo)本的培養(yǎng)是可以明確確定感染毒株血清型的唯一方法。在臨床過程的早期，血液就可以用于培養(yǎng)；在出現(xiàn)臨床癥狀后的7 d～10 d，尿液可以培養(yǎng)并可獲得陽性結(jié)果。在已經(jīng)進(jìn)行了抗體治療后，培養(yǎng)極少能出現(xiàn)陽性結(jié)果。鉤端螺旋體的培養(yǎng)需要專門的培養(yǎng)基，該微生物對環(huán)境條件極為挑剔，且生長緩慢，同時診斷實(shí)驗(yàn)室很少對鉤端螺旋體的樣本進(jìn)行培養(yǎng)。因此，培養(yǎng)對臨床醫(yī)生幾乎沒有什么價(jià)值。

6 預(yù)防

避免與可能是鉤端螺旋體維持宿主的自由放養(yǎng)的野生動物和家養(yǎng)動物的接觸非常困難，因?yàn)槭蟆叫堋⒇?fù)鼠、臭鼬經(jīng)常出現(xiàn)在農(nóng)村和城市的環(huán)境中。鉤端螺旋體病預(yù)防的基礎(chǔ)是接種多價(jià)滅活疫苗。鉤端螺旋體的免疫力被認(rèn)為具有血清型特異性，因此，為各種動物物種配制的疫苗應(yīng)包括相關(guān)的血清型。目前，馬沒有屬于自己的鉤端螺旋體疫苗。鉤端螺旋體疫苗通常被設(shè)計(jì)成可評估其阻止疾病臨床癥狀出現(xiàn)的能力，不過一些疫苗也已顯示出可顯著減少鉤端螺旋體在腎臟中的定植和經(jīng)尿液的排出。

7 人畜共患風(fēng)險(xiǎn)

人對大多數(shù)鉤端螺旋體致病性血清型敏感，但是人屬于鉤端螺旋體的偶然宿主，因此并不是感染的重要儲庫。職業(yè)原因的接觸是一個風(fēng)險(xiǎn)因素，獸醫(yī)、獸醫(yī)從業(yè)人員、牲畜生產(chǎn)者和奶牛場工作人員處于較高的感染風(fēng)險(xiǎn)中。此外，游玩時接觸被家畜或野生動物的尿液污染過的水域，也存在感染的風(fēng)險(xiǎn)。動物的主人通過接觸受感染的伴侶動物和家畜也會接觸感染上鉤端螺旋體病。

感染的主要途徑是通過黏膜接觸有傳染性的體液，如急性病例的血液，或尿。人感染后，表現(xiàn)出的疾病多變，從亞臨床到嚴(yán)重的疾病，當(dāng)腎或肝的功能衰竭時可能是致命的。最常見的癥狀是發(fā)熱、頭痛、皮疹、眼痛、肌痛和全身乏力。胎盤感染、流產(chǎn)和母乳喂養(yǎng)的嬰兒受到感染已經(jīng)有報(bào)道，使得孕婦與鉤端螺旋體的接觸特別受到關(guān)注。實(shí)驗(yàn)室技術(shù)對確診非常重要。因?yàn)楦鶕?jù)臨床癥狀對動物鉤端螺旋體病進(jìn)行診斷很難，獸醫(yī)可能會希望采取感染控制方案，該方案要求只有在戴了手套后方能接觸或處理動物的體液，并要求洗手。工作人員在處理或哺育疑似感染或已經(jīng)確診感染鉤端螺旋體病的動物時采取相應(yīng)的預(yù)防措施也至關(guān)重要。正確的預(yù)防措施包括穿上連褲工作服、鞋套和手套，以避免污染暴露的皮膚，或傳播鉤端螺旋體。在處理潮濕的墊料或清洗籠子、欄位或在飼養(yǎng)舍中走動時，應(yīng)該佩戴面罩以避免黏膜與已經(jīng)氣源化的鉤端螺旋體接觸。