乳腺癌藥物預防的新進展

莫文菊 綜述 丁小文 審校

·綜述·

乳腺癌藥物預防的新進展

莫文菊 綜述 丁小文 審校

隨著我國乳腺癌的發病率逐年增高，對乳腺癌進行預防干預顯得尤為重要。使用自然或人工合成的化學藥物可以干預乳腺癌發生、發展的過程，達到預防乳腺癌的目的。本文通過回顧乳腺癌藥物預防相關的臨床試驗，對該領域研究新進展進行綜述。

乳腺癌 預防 激素受體調節劑 芳香化酶抑制劑

目前，乳腺癌是中國女性發病率最高的癌癥，2008年中國新發浸潤性乳腺癌16.95萬例、死亡4.49萬例，分別占到全世界的12.2%、9.6%［1］。伴隨著乳腺癌的日益高發，應充分了解其高危因素，制定降低乳腺癌風險策略，尋求最佳的預防方法。預防措施包括生活習慣養成、藥物治療及手術干預三方面，其中的藥物治療之前被定義為“化學預防”，考慮到該命名可能使患者聯想到“癌癥”和“化學治療”，2010年St Gallen專家共識中已建議停止使用，并改為“預防治療”［2］。預防治療是指使用藥物或天然藥物通過阻斷引發癌變的DNA損傷或逆轉已經發生的癌前細胞轉變，達到抑制乳腺癌發生的目的。本文就藥物預防治療乳腺癌進行綜述。

1 乳腺癌高危人群的評估

乳腺癌的高危因素包括可改變和不可改變兩類。不可改變的因素包括年齡、種族、家族史、初潮年齡；可改變的因素是指飲食、酒精攝入量、體質量指數、激素的使用、吸煙和體育鍛煉。目前最常用的乳腺癌危險評估模型是蓋爾模型（Gail model）［3］，包括初潮年齡、初次生育年齡、生育史、一級親屬的乳腺癌發病年齡、種族、乳腺活檢次數及結果等。通常Gail評分≥1.67%可作為高風險評估標準，用于篩查乳腺癌高風險人群。但是該模型不適用于既往有浸潤性乳腺癌、小葉原位癌及導管內癌病史的患者。另一個評估模型克勞斯模型（Claus model）［4］則還包括生育年齡、一級或二級親屬患浸潤性乳腺癌年齡，該模型不包括遺傳性危險因素，但在其更新中提及卵巢癌的家族史［5］。其他的乳腺癌風險評估模型，如BRCAPRO和Tyrer-Cuzick模型［6］，均將BRCA-1/2基因突變納為評估項目之一。

2 藥物預防

目前應用于臨床的主要藥物分為激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）和芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）兩類。

2.1 激素受體調節劑

激素受體調節劑研究較為成熟的主要是他莫昔芬和雷諾昔芬。他莫昔芬相關的預防研究的結果主要來源于NSABP-P1［7］、意大利他莫昔芬預防研究［8］、英國皇家馬斯登醫院試驗［9］以及著名的國際乳腺癌干預研究-Ⅰ（IBIS-Ⅰ）［10］。NSABP-P1［7］研究中女性入組標準年齡＞60歲，5年浸潤性乳腺癌的Gail評分＞1.66%的35至59歲女性，有小葉原位癌病史者。該研究中位隨訪54.6個月后發現，他莫昔芬組可使浸潤性乳腺癌的發生風險下降49%（RR為0.51，95%CI為0.39～0.66），浸潤性乳腺癌患者服用他莫昔芬的累計發病率（22.2‰）顯著低于服用安慰劑（43.4‰），他莫昔芬對于任何年齡患者、小葉原位癌或不典型增生患者均有效，可減少69%雌激素受體陽性患者腫瘤的發生風險（RR為0.31，95%CI為0.22～0.45），但在雌激素受體陰性患者中無明顯差異。IBIS-Ⅰ［10］試驗共入組7 154例35～70歲乳腺癌高危女性，隨機分為他莫昔芬組（3 579例）和安慰劑組（3 575例），首要終點是乳腺癌的發生（包括導管原位癌）。隨訪49.6個月，該研究顯示他莫昔芬可降低32%乳腺癌發生風險（RR為0.68，95%CI為0.50～50.92）。進一步隨訪至96個月，他莫昔芬組和安慰劑組乳腺癌的發生率分別為4.97‰和6.82‰（P=0.004）。

他莫昔芬引起子宮內膜癌的不良反應發生一直備受關注。NSABP-P1［7］研究表明，對于年齡＞50歲女性，他莫昔芬組子宮內膜癌的發生RR為2.53、95% CI為1.35～4.97。其次需要關注的負相關事件還包括血管性事件如肺栓塞（RR為3.10，95%CI為1.15～19.27），深靜脈血栓（RR為1.60，95%CI為0.91～92.86）和腦卒中（RR為1.59，95%CI為0.93～2.77）。血管性事件在50歲以上女性中較為多見，兩組中心肌梗死、心絞痛和急性缺血綜合征等發生無顯著性差異。

他莫昔芬只使雌激素受體陽性乳腺癌患者獲益，長期的隨訪數據提示其所帶來的預防作用可持續10年，甚至在停止他莫昔芬治療5年之后仍然具有預防作用［11］，而不良反應并未持續增加［12］。

NSABP-P2研究中通過比較他莫昔芬（劑量20 mg/d）與雷洛昔芬（劑量60 mg/天），證實了雷諾昔芬預防乳腺癌的效果和發生的不良反應。該研究進行了4年隨訪，雷洛昔芬預防浸潤性乳腺癌的效果（4.4‰）堪比他莫昔芬（4.3‰），患者的不良反應發生率降低了約50%；患者使用雷洛昔芬的不良反應中深靜脈血栓及肺栓塞更少，因子宮良性病變切除子宮患者的不良反應更少，子宮內膜癌則無顯著降低。中位隨訪時間81個月的分析發現，雷洛昔芬的預防作用不及他莫昔芬持久，長期預防效果較他莫昔芬差，其作用僅相當于他莫昔芬的76%［13］。

MORE［14］、CORE［15］、RUTH［16］、PEARL［17］和GENERATIONS［18］等其他激素受體調節劑的研究發現，對有骨質疏松的女性患者分別行雷洛昔芬、拉索昔芬和阿佐昔芬治療，脊柱骨折發生的總體風險可降低41%，他莫昔芬的類似物拉索昔芬尤為有效，可使雌激素受體陽性乳腺癌、冠狀動脈病變、腦卒中、椎體骨折的發生率分別降低81%、32%、36%、42%。其中拉索昔芬極具應用前景，在歐洲已批準應用，但美國尚未批準其應用。

2.2 芳香化酶抑制劑

芳香化酶抑制劑包括來曲唑、阿那曲唑及依西美坦，在絕經后激素受體陽性浸潤性乳腺癌患者的內分泌治療中已占主導地位，主要不良反應為骨關節痛、加快骨質再吸收等。其安全性較他莫昔芬更易被接受，在預防治療中的重要性隨著MAP.3［19］和IBIS-Ⅱ［20］的結果發布也逐漸凸顯。在MAP.3研究［19］中隨訪35個月，結果顯示依西美坦組（11例）發生浸潤性乳腺癌較安慰組（32例）低，依西美坦降低了浸潤性乳腺癌年發生率（0.19%vs.0.55%，HR為0.35，95%CI為0.18～0.70，P=0.002）。同時，依西美坦還降低了浸潤性乳腺癌合并導管內癌的發生率（0.35% vs.0.77%，HR為0.47，95%CI為0.27～0.79）。令人欣喜的是，依西美坦和安慰組的不良反應包括骨質疏松、骨折、心血管事件等，無顯著性差異，也無治療相關的死亡報道。依西美坦彌補了SERMs藥物的嚴重不良事件的缺陷，為第一個被證實的有效且安全的預防乳腺癌的芳香化酶抑制劑藥物。

IBIS-Ⅱ旨在評估阿那曲唑是否能降低絕經后高危女性乳腺癌的發生。與其他乳腺癌預防藥物試驗類似，阿那曲唑只針對激素受體陽性乳腺癌的預防治療，而對激素受體陰性乳腺癌無預防作用。結果顯示阿那曲唑在一定程度上減少了乳腺癌的發生，但不良反應也是顯而易見的，如骨關節疼痛、血管舒縮事件、眼部干澀及高血壓等，骨折發生率（8.5%）高于安慰組（7.7%）。該研究結果支持阿那曲唑用于絕經后高危女性乳腺癌的治療，但同時需密切關注其不良反應［20］。需要指出的是IBIS-Ⅱ試驗設計中因未涉及5年之后的隨訪，無法獲得更長隨訪數據。對于篩查檢出的乳腺癌患者，約66.7%患者可從阿那曲唑治療中獲益，這類患者的轉歸較好，但在死亡率上最終獲益可能不大。

2.3 其他藥物

2014年的一項研究結果表明，每天服用非甾體類抗炎藥如阿司匹林可能對超重和肥胖的雌激素受體陽性的女性乳腺癌患者有益，乳腺癌復發率下降52%，即使控制使用如他汀類和ω-3脂肪酸抗炎藥，患者的復發時間延遲了28個月，非甾體類抗炎使用者的無病生存時間平均為78.5個月，而未使用非甾體類抗炎患者的無病生存時間則平均為50.6個月［21］。另一項診斷為乳腺癌并生存1年以上的患者研究中，服用阿司匹林與乳腺癌遠處復發風險和腫瘤死亡風險降低有相關性［22］。其他藥物，如二甲雙胍［23］、27-羥基膽甾醇［24］、維甲酸［25］等經研究提示可顯著降低繼發性乳腺癌風險。

3 結語

很多大型的隨機臨床研究奠定了SERMs在乳腺癌藥物預防治療中的地位，目前只有他莫昔芬和雷洛昔芬獲得美國FDA批準用于乳腺癌預防。隨著MAP.3和IBIS-Ⅱ的結果發布，芳香化酶抑制劑中的依西美坦和阿那曲唑也被認為可減少絕經后雌激素受體陽性乳腺癌的發生，且在安全性方面優于SERMs，但是仍缺少平行對照試驗證實。雖然化學預防的益處顯著，但我國乳腺癌藥物預防治療在乳腺癌高風險女性中的應用率較低，未來亟需解決對高風險的確切評估、相關不良反應及處于高危風險的女性和醫療保健提供者的意識缺乏等諸多問題。

乳腺癌藥物預防治療的未來任重道遠，其實施取決于對乳腺癌發病風險的預測和更精確的治療手段，同時也亟需進一步探索對雌激素受體陰性患者有效的預防藥物及手段。

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（2016-05-26收稿）

（2016-11-10修回）

Advances in medical prevention of breast cancer

Wenju MO,Xiaowen DING

Department of Breast Cancer,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

The development of optimal strategies for breast cancer prevention is necessary given the high incidence in China.Several prospective randomized clinical trials have investigated the effects of various pharmacologic agents on the incidence of invasive and noninvasive breast cancer.This review aimed to summarize the different approaches to reduce the incidence of breast cancer.

breast cancer,prevention,selective estrogen receptor modulator,aromatase inhibitor

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.23.616

浙江省腫瘤醫院乳腺外科（杭州市310022）

丁小文ppfit2008@126.com

莫文菊專業方向為乳腺腫瘤的外科診治及綜合治療。

E-mail：command777@sina.com