多藥及毒素外排轉運蛋白遺傳藥理學研究進展

熊宗萍，朱 鵬，黃師瓊，李 清

(1.中南大學湘雅醫院臨床藥理研究所，湖南 長沙 410008；2.中南大學臨床藥理研究所遺傳藥理湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410078)

多藥及毒素外排轉運蛋白遺傳藥理學研究進展

熊宗萍1,2，朱 鵬1,2，黃師瓊1,2，李 清1,2

(1.中南大學湘雅醫院臨床藥理研究所，湖南 長沙 410008；2.中南大學臨床藥理研究所遺傳藥理湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410078)

人體的肝臟、腎臟和腸道上廣泛分布著多種轉運蛋白, 其中多藥及毒物外排轉運蛋白(MATEs)主要表達在腎臟近端小管的刷狀緣膜及肝細胞膽小管面，其功能主要是調節有機陽離子的外排。該文主要討論的是MATEs 家族的成員MATE1和MATE2-K的分型、結構、遺傳多態性以及其功能意義，同時也就MATEs的遺傳多態性對鉑類化合物及二甲雙胍藥物代謝動力學以及藥效學的影響進行闡述。

多藥及毒物外排蛋白；單核苷酸多態性 ；二甲雙胍；順鉑；糖尿病；副作用

藥物在體內的過程包括吸收、分布、代謝、排泄，多種藥物及外源性分子通過細胞膜主要是由藥物轉運體來控制。藥物轉運體在體內分布廣泛，如小腸、肝、腎，及人體的生理屏障血腦屏障、胎盤屏障。根據對底物的轉運方向，主要將轉運體分為攝入轉運體和外排轉運體，攝入轉運體負責將內源性或外源性物質攝入細胞內，包括有機陰離子轉運多肽家族(OATP)、有機陰離子轉運體家族(OAT)、有機陽離子轉運體家族(OCT)；外排型轉運體主要是多藥耐藥蛋白(MDR)、多藥耐藥相關蛋白(MRP)、乳腺癌耐藥相關蛋白(BCRP)以及膽鹽分泌蛋白(BSEP)等。 根據轉運體的結構不同，將轉運體分為兩類：三磷腺苷結合盒式轉運體家族(ABC 轉運蛋白超家族)及溶質轉運蛋白家族(SLC家族)。

多藥及毒物外排蛋白(MATEs)屬于溶質轉運體家族，在真核生物、植物、哺乳動物中分布廣泛[1]。大部分SLC家族轉運體是攝入轉運體，主要轉運細胞生長必需的物質，例如糖、多肽、氨基酸、核苷及無機離子，只有SLC47A(MATE)是外排轉運體。人類MATEs轉運體主要表達在腎臟近端小管的刷狀緣膜及肝細胞膽小管面，其功能主要是調節有機陽離子的外排，在多種陽離子藥物的代謝過程中起重要作用，對某些疾病的治療具有潛在的價值。

1 MATEs的結構和生理功能

人類MATE有兩種亞型MATE1、MATE2。其中MATE2包括3種亞型，MATE2-K，MATE2及MATE2-B，MATE2-K、MATE2-B是MATE2的剪切突變體[2]。MATE2、MATE2-K、MATE2-B分別包含602、566、291個氨基酸，MATE2-K是MATE2的功能轉運體，MATE2、MATE2-B的功能還未知，在腎臟中，hMATE2，hMATE2-K都是功能型亞型[3]，hMATE2-B在多種器官中均有表達，如腎上腺、大腦、心臟，但在腎臟中不表達。hMATE2-K與hMATE2相比，hMATE2-K缺少36aa蛋白[1]，556aa蛋白較短。MATE1由可溶性載體47A1(SLC47A1)基因編碼，MATE2由SLC47A2基因編碼。人類SLC47A1、SLC47A2基因定位于染色體17p11.2，由17個外顯子和16個內含子組成。Otsuka等[4]通過電腦模擬分析顯示，MATE1及MATE2-K可能有12或13個α-螺旋跨膜域(TMDs)。

人類的MATE1主要分布在腎臟和肝臟，腎上腺、骨骼肌、睪丸、第一孕期胎盤中也有分布。MATE2、MATE2-K主要分布于腎臟，MATE2在胎盤中也有分布。MATEs與OCTs(SLC22A)共同調節底物的運動，作用在腎臟和肝臟最為明顯，OCTs位于腎臟近端小管的基底膜外側及肝細胞微管膜，底物通過OCTs攝入細胞。MATEs位于極化細胞的頂膜，將底物排出細胞。在肝臟及腎臟中，OCTs-MATEs介導結構不同的陽離子型化合物的吸收及排泄過程。MATEs主要轉運陽離子化合物，例如典型陽離子TEA+、MPP+，或是在生理pH下正電性的物質，如二甲雙胍、西咪替丁、DAPI、普魯卡因。少數陰離子化合物如硫酸雌醇、阿昔洛韋、更昔洛韋也為MATE1、MATE2-K底物[5]。約有40種臨床使用藥物已被證實為MATEs的底物，如二甲雙胍、西咪替丁、奧沙利鉑、阿昔洛韋、非索那定、頭孢氨芐。Yamazaki等[6]的研究表明，新型抗真菌藥艾康拉唑是MATE1的弱抑制劑。MATEs也轉運內源性物質維生素B1、肌氨酸酐、胍、E3S(Tab 1)，Kajiwara等[7]發現Mate1(-/-)小鼠及服用MATEs抑制劑伊馬替尼的小鼠液體潴留，尿液中多巴胺下降，說明MATEs轉運體調節內源性物質多巴胺的排泄。

大部分由MATEs轉運的藥物對MATE1及MATE2-K的親和力相同，如MPP+、胍、普利卡因。少數底物對hMATE1的親和力高于hMATE2-K，如阿昔洛韋。抗腫瘤藥物奧沙利鉑對hMATE2-K的親和力高于hMATE1[5]。左氧氟沙星、頭孢氨芐、頭孢拉定僅為hMATE1的底物。

體外研究發現，MATE1 和MATE2-K 與OCTs具有相似的抑制劑和底物[8]，OCT2典型底物西咪替丁研究較多，西咪替丁與MATE1、MATE2-K親和力高于OCTs，其與有機陽離子化合物如二甲雙胍[9]、普魯卡因[9]、氨苯喋呤[10]之間的藥物相互作用也有相關研究，多個研究表明西咪替丁抑制MATE1、MATE2-K的活性，減少陽離子化合物在腎小管的分泌。

2 MATEs的遺傳多態性

藥物在體內的代謝過程受多種因素的影響，主要包括內因(生理、遺傳多態性)和外因(環境)。遺傳多態性是影響藥物代謝動力學的一個重要因素，MATEs的遺傳多態性能影響底物在體內的排出過程，從而影響底物的藥效及副反應。MATEs轉運體主要分布在肝臟及腎臟，轉運體的遺傳多態性可解釋一些由肝腎代謝的藥物藥代動力學的變化。目前研究最多的，較為常見的突變位點是SLC47A1上10號內含子上的rs2289669，體內和體外實驗均證實rs2289669的突變能降低MATE1轉運體的功能[11-12]。

目前已在體內試驗和體外實驗中證實MATEs的遺傳多態性能影響MATEs轉運體的功能，在SLC47A1和SLC47A2中分別發現16個突變位點及4個突變位點對轉運體功能有影響。在啟動子區、內含子區、3側翼端等非編碼區的突變會影響基因的表達及功能，在此區域的兩個突變c.-118G>A[13](rs72466470)及c.-66T>C[14](rs2252281)，降低啟動子的活性，c.-66C 等位基因降低腎臟中MATE1 mRNA的表達，而肝臟中的mRNA不受影響，c.-118G>A突變與MATE1的組織特異性關系還未見相關研究。

非編碼區基因多態性對MATEs功能有影響，編碼區突變對MATEs影響更明顯。p.L125F、 p.T159M、p.A310V、p.D328A能使MATE1功能降低，p.G64D 及p.V480M能使MATE1完全失活。Nishimura等[15]通過藥動學分析發現，MATE2-K中P103R突變型Vmax大于野生型，Y293C突變型Vmax小于野生型，通過免疫組化分析發現，P103R定位于細胞膜，Y293C定位于細胞質。MATEs常見基因突變位點見Tab 2。

3 MATEs遺傳多態性的臨床藥理學研究

3.1 MATEs與鉑類化合物的相互作用 鉑類化合物是常用的抗腫瘤藥物，應用于肺癌、大腸癌、卵巢癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的治療，具有良好的效果。此類化合物通過和DNA發生反應，形成DNA內兩點或者兩鏈的交叉連接，從而抑制DNA的復制和轉錄，抗癌譜廣，作用強而持久。順鉑是第1個臨床批準使用的鉑類化合物，目前仍應用廣泛，對多種實體腫瘤治療效果明顯，睪丸癌患者使用順鉑的生存率能提高至90%～95%[16]，然而順鉑的副作用強，其腎毒性、耳毒性、腸胃毒性、神經毒性限制了它的臨床使用，毒性較低的鉑類化合物卡鉑、奧沙利鉑相繼進入臨床。

Tab 1 Substrates and inhibitors of MATEs

Tab 2 Polymorphisms in human MATEs

鉑類化合物轉運至細胞內主要由銅離子轉運蛋白1(CTR1)[17]，有機陽離子轉運體2(OCT2)介導，排出細胞主要由ABC轉運蛋白超家族的ABCC2和ABCB1，以及多藥及毒素外排轉運蛋白MATEs介導。順鉑、奧沙利鉑是MATE1、MATE2-K的底物，卡鉑與MATE1、MATE2-K無親和力[5]，順鉑主要由hMATE1轉運。在小鼠體內，MATE轉運體的選擇性抑制劑乙胺嘧啶、昂丹司瓊[18]及Mate1基因敲除均能增加順鉑的腎毒性。Nakamura等[19]的用Mate1(-/-)小鼠腹腔注射順鉑，與野生對照組相比，基因敲除組小鼠順鉑在體內腎毒性增加，研究顯示MATE1調節順鉑從腎上皮細胞外排的過程及MATE1與順鉑腎毒性有關。Sauzay等[20]研究抗腫瘤藥物帕唑帕尼與順鉑的合用，離體實驗結果顯示帕唑帕尼是OCT2、MATE1、MATE2-K的抑制劑，與順鉑合用時，降低順鉑的攝入增加順鉑的毒性。大量研究顯示，單核苷酸的突變能夠改變MATE的結構及功能，在以往對MATE1的遺傳多態性與順鉑造成的毒性反應之間的關系的研究中，Iwata等[21]在53名服用順鉑患者的腎毒性研究證實rs2289669 G>A MATE1的突變與順鉑的副反應無關。

順鉑主要由hMATE1轉運，奧沙利鉑主要由hMATE2-K轉運[5]，奧沙利鉑比順鉑腎毒性小的原因可能是，MATE2-K轉運奧沙利鉑速度快于順鉑，奧沙利鉑在腎臟中停留的時間較短，但無動物實驗及臨床試驗證實這個想法。許多關于MATE2-K的遺傳多態性的研究是以降糖藥物二甲雙胍為底物，關于MATE2-K的遺傳多態性改變鉑類化合物在體內過程的研究較少，而且并未見相關非同義突變SNP的報道。

3.2 MATEs與二甲雙胍的相互作用 二甲雙胍是目前應用廣泛的治療2型糖尿病的藥物，其降糖效果穩定，不良反應少，是治療糖尿病的一線藥物。二甲雙胍主要是通過增加肝臟對胰島素的敏感性，抑制肝糖原的產生，降低肝臟對葡萄糖的吸收和抑制肝糖原的分解，從而達到降低血糖的效果。

二甲雙胍由OCT1轉運體攝入肝細胞中，由OCT2轉運體攝入至腎臟上皮細胞，OCT1轉運體與二甲雙胍的降糖作用關系密切，Shu等[22-23]在健康受試者中發現，R61C、 G401S、 M420del及G465R這4個位點的突變與二甲雙胍血藥濃度有關。二甲雙胍是MATE1和MATE2-K的底物，MATE1位于腎近端小管和肝細胞的管腔側刷狀緣膜，可介導二甲雙胍腎小管上皮細胞的外排和從膽小管排泄到膽汁，MATE2-K位于腎上皮細胞刷狀緣膜，在二甲雙胍的排泄中也起著重要作用。He等[24]通過動物實驗發現，睪酮和雌激素通過調節Mates和Octs轉運體，影響尿液中二甲雙胍的排泄，且兩激素作用相反。

MATEs的遺傳多態性對二甲雙胍影響的研究，在體內試驗和體外實驗均有報道。Becker等[11]在rotterdam研究中對基因多態性與二甲雙胍的療效進行研究，發現具有MATE1 rs2289669 G>A SNP的病人與對照組相比，服用二甲雙胍后血糖水平明顯降低，Rui等[25]在220名漢族2型糖尿病患者中發現， rs2289669 G>A通過減少二甲雙胍的排泄而提高二甲雙胍的降糖效果，而Tzvetkov等[12]在103名白種人身上一項前瞻性研究顯示rs2289669 G>A突變與二甲雙胍的腎臟清除無聯系，由于3項實驗設計不同，年齡、性別、基礎HbA1c水平，聯合用藥等多種因素會影響二甲雙胍的降糖效果，rs2289669 G>A對二甲雙胍的降糖效果的影響需要今后進一步研究。Cho等[26]研究基因多態性對二甲雙胍合并用藥的影響，證明rs2289669 G>A在二甲雙胍與其他藥物的相互作用中具有重要意義，在與雷尼替丁合用后，MATE1 GG組受試者二甲雙胍腎臟清除率明顯上升。

Stocker等[27]研究MATE1、MATE2啟動子區的基因多態性對二甲雙胍療效的影響，在57名健康受試者及糖尿病人中發現MATE1(g.—66T>C, rs2252281)及MATE2 (g.—130G>A, rs12943590)對二甲雙胍在體內的分布及應答有重要意義，MATE1(g.—66T>C, rs2252281)雖對健康受試者體內藥動學參數無影響，但健康人及糖尿病患者突變型對二甲雙胍應答更好，MATE2(g.—130G>A, rs12943590)的突變使二甲雙胍在腎臟中清除率升高，在健康受試者中，二甲雙胍的應答降低。 Choi等[28]在體外實驗研究MATE2-K啟動子區的SNP對二甲雙胍的影響，在HEK293細胞中發現，c.485C>T及c.1177G>A突變降低二甲雙胍的攝入及降低MATE2-K蛋白表達。Toyamadeg等[29]研究MATE1的轉運體與糖尿病并發癥乳酸血癥的關系，在動物實驗中用Mate1(-/-)小鼠、野生型小鼠、雜合子型小鼠灌胃二甲雙胍后對比，結果發現基因敲除組小鼠二甲雙胍濃度、血液中乳酸濃度均高于雜合子型及野生型小鼠，在糖尿病病人中發現在MATE1-L125F、MATE1-G64D、MATE2-K-G211V這幾種突變病人乳酸水平無明顯差異。

4 結語

隨著藥物基因組學的不斷發展，藥物轉運體的遺傳多態性對藥物的藥動學和藥效學等的研究，受到更廣泛的關注。基于MATEs的遺傳多態性對藥物的藥物代謝動力學及藥物代謝效應學的影響的研究，能夠為患者提供個體化治療，為患者制定安全、合理、有效、經濟的藥物治療方案。

目前對MATEs轉運體遺傳藥理的研究主要集中在鉑類化合物和降糖藥物二甲雙胍，今后關于MATEs轉運體的SNP研究應關注更多其他MATEs轉運體的底物。在部分關于MATEs的遺傳多態性對二甲雙胍影響的研究中，因樣本案例過少，并未發現突變純合子，研究結果存在爭議，還需擴大樣本做多中心、大樣本的臨床試驗。

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Research progress on pharmacogenetics in multidrug and toxin extrusion proteins

XIONG Zong-ping1,2, ZHU Peng1,2, HUANG Shi-qiong,LI Qing1,2

(1.DeptofClinicalPharmacology,XiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410008,China;2.InstituteofClinicalPharmacology,CentralSouthUniversity,HunanKeyLaboratoryofPharmacogenetics,Changsha410078,China)

The body is equipped with kinds of transporters which generally exist in liver, kidney, and intestine. Multidrug and toxin extrusion proteins(MATEs; SLC47A) are predominantly expressed in the brush-border membrane of proximal tubule epithelial cells in the kidney and the canalicular membrane of hepatocytes. Functionally, MATEs act as efflux transporters for organic compounds. The article discusses type, structure, polymorphism and function of MATE1and MATE2-K,and also discusses the effect of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the SLC47A1 gene and SLC47A2 on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metformin and platinum-based chemotherapeutic agents.

multidrug and toxin extrusion proteins; SNP; metformin; cisplatin;diabetes;side efect

時間：2016-12-5 15:14

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161205.1514.006.html

2016-06-30,

2016-09-13

國家自然科學基金資助項目(No 81373477)

熊宗萍(1992-)，女，碩士，研究方向：臨床藥理學、遺傳藥理學和藥物基因組學，E-mail：xzp0418@163.com; 李 清(1978-)，女，博士，副教授，碩士生導師，研究方向：遺傳藥理學與藥物基因組學、臨床藥理學、藥物代謝動力學，通訊作者，E-mail：qli1026@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.12.003

A

1001-1978(2016)12-1639-05

R-05；R341； R342.4; R394.2；R587.1；R977.15；R979.1