銀杏葉軟膠囊口服輔助治療非癡呆性血管認知障礙的療效及其作用機制

卜范艷，崔曉雪，王伊林，魏成喜，陳少青，姜彩霞

(1內蒙古民族大學附屬醫院，內蒙古通遼028000；2內蒙古民族大學)

銀杏葉軟膠囊口服輔助治療非癡呆性血管認知障礙的療效及其作用機制

卜范艷1，崔曉雪2，王伊林2，魏成喜2，陳少青1，姜彩霞1

(1內蒙古民族大學附屬醫院，內蒙古通遼028000；2內蒙古民族大學)

目的 觀察銀杏葉軟膠囊口服輔助治療非癡呆性血管認知障礙(VCIND)的療效，并探討其作用機制。方法 將87例VCIND患者隨機分為觀察組47例和對照組40例，兩組均采用常規治療，觀察組在此基礎上口服銀杏葉軟膠囊，連服3個月。根據治療前后的蒙特利爾認知評估量表(MoCA量表，北京版)及日常生活能力量表(ADL量表)評分結果評價兩組治療效果，治療前后采用ELISA法檢測兩組血清超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、降鈣素基因相關肽(CGRP)、淀粉蛋白前β位分解酶1(BACE1)。結果 觀察組顯效9例(20.45%)、有效16例(36.36%)、進步14例(31.81%)、無效5例(11.36%)，對照組顯效4例(10.52%)、有效14例(36.84%)、進步10例(26.32%)、無效10例(26.32%)；兩組顯效率、進步率、無效率相比，P均<0.05；兩組有效率相比，P>0.05。與同組治療前相比，觀察組治療后MoCA及ADL評分提高(P均<0.05)，血清SOD和CGRP水平上升(P均<0.05)，血清MDA和BACE1水平下降(均P<0.05)。與對照組相比，治療后觀察組MoCA量表及ADL量表評分、血清SOD和CGRP水平更高(P均<0.05)，血清MDA和BACE1水平更低(P均<0.05)。結論 銀杏葉軟膠囊口服輔助治療VCIND療效較好，該藥可能從清除氧自由基而減輕神經元細胞損傷、抑制BACE1表達而減少β-淀粉樣蛋白沉積、提高CGRP表達而增加海馬神經元供血等多個方面發揮作用。

認知障礙；非癡呆性血管認知障礙；超氧化物歧化酶；丙二醛；降鈣素基因相關肽；淀粉蛋白前β位分解酶1

非癡呆性血管認知障礙(VCIND)是由后天血管因素引起的認知功能損害，但尚未達到癡呆標準，早期治療可逆轉病情、延緩進展，也是惟一病情可逆的血管性認知障礙。目前國內對VCIND的重視程度不夠，治療方法匱乏。尋找有效治療VCIND的藥物不僅對VCIND患者有益，而且可以減輕患者家庭負擔。中藥銀杏葉主要有效成分為銀杏黃酮類和銀杏萜內酯類化合物，具有活血化瘀、通絡止痛、化濁降脂的功效。我們的前期研究發現銀杏葉軟膠囊通過抗氧化及抗炎作用可有效治療動脈粥樣硬化[1]，而VCIND的發病與動脈粥樣硬化導致的中樞長期慢性缺血有關，推測銀杏葉軟膠囊對VCIND也應有一定治療效果。為此，我們觀察了口服銀杏葉軟膠囊輔助治療VCIND的療效，同時觀察口服銀杏葉軟膠囊前后患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、淀粉蛋白前β位分解酶1(BACE1)及降鈣素基因相關肽(CGRP)水平變化，探討杏葉軟膠囊治療VCIND的作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年8月～2016年6月內蒙古民族大學附屬醫院收治的VCIND患者87例，男56例，女31例；年齡57～81歲。所有患者符合美國精神障礙診斷和統計手冊第五版(即DSM-Ⅴ)中VCIND的診斷標準，顱腦CT或MRI檢查證實為腦血管病。排除伴有高血壓、糖尿病、嚴重抑郁焦慮等疾病患者，排除Rankin Scale評分>4分或有明顯失語和構音障礙而影響認知功能評估的患者。將87例VCIND患者隨機分為觀察組47例和對照組40例。

1.2 銀杏葉軟膠囊應用方法 兩組均采用常規治療(口服拜阿司匹林腸溶片100 mg/次，1次/d；口服阿托伐他汀鈣片20 mg/次，1次/d；口服鹽酸多奈哌齊片5 mg/次，3次/d)，連續3個月。觀察組在常規治療基礎上加服銀杏葉軟膠囊0.9 g/次，3次/d，連續3個月。

1.3 神經心理學評分及療效判斷標準 治療前后采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA量表，北京版)及日常生活能力量表(ADL量表)對患者進行評分。MoCA量表評分<26分可能存在認知功能障礙，若受教育年限≤12 a，則總分加1分,校正受教育程度偏倚。ADL量表評分標準：完全自理為100分，輕度殘疾為75～95分，中度殘疾為50～70分，重度殘疾為25～45分。療效標準：①顯效：MoCA量表評分提高5分以上，ADL量表評分提高7分以上；②有效：MoCA量表評分提高3～5分，ADL量表評分提高3～6分；③進步：MoCA量表評分提高1～3分，ADL量表評分提高0～3分；④無效：治療前后MoCA、ADL量表評分差異無統計學意義。

1.4 血清SOD、MDA、BACE1、CGRP檢測 所有患者于治療前及治療后3個月抽取靜脈血3 mL，置促凝管中，搖勻后靜置1 h，低溫2 500 r/min離心10 min，分離血清，-80 ℃保存，待樣品集齊后一次性采用ELISA法檢測SOD、MDA、BACE1、CGRP，嚴格按照說明書操作[2]。

2 結果

治療的3個月期間，觀察組失訪3例，對照組失訪2例，其余患者未見不良反應。

2.1 兩組治療效果及治療前后MoCA、ADL量表評分比較 觀察組顯效9例(20.45%)、有效16例(36.36%)、進步14例(31.81%)、無效5例(11.36%)，對照組顯效4例(10.52%)、有效14例(36.84%)、進步10例(26.32%)、無效10例(26.32%)；兩組顯效率、進步率、無效率相比，P均<0.05；兩組有效率相比，P>0.05。與治療前相比，治療后兩組MoCA、ADL量表評分均有所提高；與對照組治療后相比，觀察組治療后MoCA、ADL量表評分提高更明顯。詳見表1。

表1 治療前后兩組MoCA、ADL量表評分比較(分，

注：與同組治療前相比，▲P<0.05；與對照組相比，#P<0.05。

2.2 治療前后兩組血清SOD、MDA、BACE1、CGRP水平比較 與同組治療前相比，觀察組治療后血清SOD和CGRP水平上升，血清MDA和BACE1水平下降；與對照組相比，治療后觀察組血清SOD和CGRP水平更高，血清MDA和BACE1水平更低；詳見表2。

表2 治療前后兩組血清SOD、MDA、BACE1

注：與同組治療前相比，▲P<0.05；與對照組相比，#P<0.05。

3 討論

VCIND患者的主要臨床表現為記憶力及執行功能障礙，研究[3]認為其病情的嚴重程度與腦白質病變程度呈正相關。在加拿大的一項老年健康研究[4]中，對10 263例社區居民進行調查，發現65～84歲的老年人VCIND的發病率最高，而在隨后5年的隨訪中46%的VCIND患者進展為癡呆。

SOD與MDA為公認的氧化應激標志物。研究[5～7]證實，氧化應激所造成的神經細胞損傷與凋亡參與了血管性認知障礙的發病過程。β-淀粉樣蛋白沉積所形成的“老年斑”是血管性癡呆的核心病理特征，血管性癡呆的患者均有血清BACE1水平的升高[8]。CGRP是一種高效的血管舒張物質，廣泛分布于中樞系統中，在海馬的生長發育中發揮重要作用，而且對缺氧所致的海馬神經元損傷具有明顯的保護作用[9]。上述指標與VCIND的發病也有關。

對于VCIND，現階段臨床上無針對性的治療藥物，主要應用阿托伐他汀聯合鹽酸多奈哌齊治療[10]，但效果并不理想。銀杏葉軟膠囊的主要成分為銀杏黃酮與銀杏內酯，兩種成分均有清除氧化自由基的功能，其效果與脂溶性抗氧化劑維生素E相當[11，12]。藺心敬等[13]研究發現，銀杏葉提取物可減少海馬神經元細胞的凋亡，從而改善血管性癡呆大鼠的認知功能。Zhang等[14]給予癡呆大鼠銀杏葉提取物灌胃，可以抑制癡呆大鼠海馬神經元細胞的凋亡。本研究發現，觀察組治療后MoCA、ADL量表評分較同組治療前及對照組治療后明顯提高，觀察組患者顯效率、進步率較對照組上升，且無效率明顯降低，說明銀杏葉軟膠囊輔助治療VCIND有明顯臨床效果。本研究結果還顯示，治療組在常規治療基礎上加服銀杏葉軟膠囊3個月，患者血清中SOD活性增加、MDA表達減少，提示銀杏葉軟膠囊可通過減少VCIND患者體內氧化自由基堆積，以達到減輕神經元細胞損傷的目的。已有研究[15]表明，在缺血、缺氧的狀態下，神經元細胞中BACE1基因轉錄和表達增強。本研究發現經銀杏葉軟膠囊治療后VCIND患者血清CGRP水平升高、BACE1水平降低。推測銀杏葉軟膠囊可能通過抑制BACE1表達而減少β-淀粉樣蛋白沉積、提高CGRP表達而增加海馬神經元供血等改善VCIND患者的執行、記憶能力，延緩VCIND的進展。

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內蒙古自治區科技計劃項目(2015～2016)。

姜彩霞(E-mail： wyl0652@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.43.021

R969

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1002-266X(2016)43-0066-03

2016-06-15)