肥胖兒童糖負荷后血糖和胰島素分泌特點及胰島β細胞功能預測分析

朱凱凱，劉戈力，楊箐巖，鄭榮秀，鮑鵬麗，張姍姍，程炳娟

肥胖兒童糖負荷后血糖和胰島素分泌特點及胰島β細胞功能預測分析

朱凱凱1，劉戈力2△，楊箐巖2，鄭榮秀2，鮑鵬麗2，張姍姍2，程炳娟1

目的 分析肥胖兒童糖負荷后血糖、胰島素分泌特點及胰島素抵抗（IR）情況，以預測評估胰島β細胞功能狀態。方法將635例肥胖兒童按血糖水平分為血糖正常組（NGT組，483例）、糖調節受損組（IGR組，112例）和初發2型糖尿病組（DM組，40例）；按BMI水平分為肥胖1組（23 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2，393例），肥胖2組（BMI≥30 kg/m2，242例）。測定空腹及糖負荷后0.5 h、1 h、2 h、3 h血糖（FPG、0.5 h-PG、1 h-PG、2 h-PG、3 h-PG）和胰島素水平（FINS、0.5 h-INS、1 h-INS、2 h-INS、3 h-INS），并計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、總體胰島素敏感指數（WBISI）、胰島細胞功能指數（HOMA-β）、早期胰島素分泌指數（ΔI30/ΔG30）、胰島素曲線下面積（AUCI）。結果IGR組各時間點胰島素水平均高于NGT組，DM組在0.5 h、1 h和2 h的胰島素水平低于IGR組（均P＜0.05）。與NGT組比較，IGR組AUCI、HOMA-IR和HOMA-β升高，WBISI和ΔI30/ΔG30降低（均P＜0.05）；DM組HOMA-IR升高，WBISI、HOMA-β和ΔI30/ΔG30降低（均P＜0.05）；DM組AUCI、HOMA-β和ΔI30/ΔG30均低于IGR組（均P＜0.05）。肥胖2組FINS、AUCI、HOMA-IR、2 h-PG、HOMA-β均高于肥胖1組，WBISI低于肥胖1組（均P＜0.05）；2組間FPG和ΔI30/ΔG30差異均無統計學意義。結論肥胖兒童從NGT、IGR到DM發展過程中，存在胰島素分泌高峰后延，IR程度加重，胰島β細胞功能代償并最終減退。

肥胖癥；血糖；胰島素抵抗；胰島素分泌細胞；糖尿病,2型；葡糖耐量試驗；兒童

隨著物質生活水平的提高和飲食結構的改變，肥胖兒童數量的不斷增加，已成為大家關注的問題。有研究顯示肥胖兒童存在高胰島素血癥和胰島素抵抗（IR）［1］，肥胖也是兒童2型糖尿病的危險因素，隨著肥胖率的增加，2型糖尿病的患病率也在增加［2］。有效治療糖尿病應首先立足于解除IR，盡可能地減輕胰島β細胞高負荷，恢復胰島細胞的功能。然而目前針對肥胖兒童糖負荷后胰島素變化特點的研究尚少見。本研究采用口服葡萄糖耐量試驗聯合胰島素釋放試驗（OGTT-IRT）測定肥胖兒童糖負荷后血糖、胰島素及IR變化情況，以預測評估胰島β細胞功能狀態。

1 對象與方法

1.1 研究對象分析2012年10月—2016年3月間在天津醫科大學總醫院兒科門診就診的肥胖兒童635例，男433例，女202例，年齡5～16歲，平均（11.26±2.46）歲，肥胖根據2004年中國肥胖問題工作組制定的標準診斷［3］，所有兒童均排除遺傳、代謝等因素所致的病理性肥胖和肥胖綜合征。

1.2 方法

1.2.1 體格指標測定脫鞋帽，穿單衣，測量身高（cm）、體質量（kg），計算體質指數（BMI）。測量血壓、腰圍（WC）、臀圍（HC），計算腰臀比（WHR）。

1.2.2 生化指標測定所有研究對象空腹8～10 h后進行OGTT-IRT。無水葡萄糖（1.75 g/kg，最大劑量75 g）溶于250～300 mL水中口服，采用氧化酶法測定空腹及糖負荷后0.5 h、1 h、2 h、3 h血糖，記作FPG、0.5 h-PG、1 h-PG、2 h-PG、3 h-PG；采用放射免疫法同時測定各時間點胰島素濃度，記作FINS、0.5 h-INS、1 h-INS、2 h-INS、3 h-INS。試驗過程中受試者不喝茶及咖啡，不進行劇烈運動，但無絕對臥床。胰島素敏感性評估指標包括基礎狀態下的穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5，糖負荷后總體胰島素敏感指數（WBISI）=10 000/［FINS（mU/L）×FPG（mg/dL）×平均胰島素（mU/L）×平均血糖（mg/dL）］1/2，其中平均胰島素=（FINS+0.5 h-INS+1 h-INS+2 h-INS+3 h-INS）/5，平均血糖=（FPG+0.5 h-PG+1 h-PG+2 h-PG+3 h-PG）/5，血糖單位1 mg/dL=0.055 5 mmol/L。胰島β細胞分泌功能評價指標包括穩態模型胰島素分泌指數（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5），早期胰島素分泌指數ΔI30/ΔG30=（0.5 h-INS-FINS）/（0.5 h-PG-FPG），胰島素曲線下面積AUCI=FINS/2+1 h-INS+2 h-INS+3 h-INS/2和胰島素分泌峰值時間頻數；其中HOMAIR＞2.8定義為IR，胰島素分泌峰值時間頻數根據0 h、0.5 h、 1 h、2 h和3 h的胰島素數值，找出胰島素分泌峰值時間并做頻數分布。

1.2.3 研究對象分組（1）按照血糖水平分組：血糖正常組（NGT組）483例、糖調節受損組［IGR組，112例，包括空腹血糖受損（IFG）及糖耐量減低（IGT），IFG為6.1 mmol/L≤FPG＜7.0 mmol/L且2 h-PG＜7.8 mmol/L；IGT為FPG＜7.0 mmol/L并且7.8≤2 h-PG＜11.1 mmol/L］和初發2型糖尿病組（DM組，FPG≥7.0 mmol/L或2 h-PG≥11.1 mmol/L）40例。（2）按照BMI分組：肥胖1組（23 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2）393例，肥胖2組（BMI≥30 kg/m2）242例。

1.3 統計學方法采用SPSS 18.0統計軟件進行統計學處理。符合正態分布的計量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t法；2組間比較采用t檢驗。不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 體格測量指標比較IGR組和DM組BMI均高于NGT組（P＜0.05），DM組與IGR組間BMI差異無統計學意義；3組間性別、年齡、WC、HC、WHR、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）差異均無統計學意義，見表1。

Tab.1 Comparison of clinical data between three groups表1 3組間一般資料比較

2.2 各組胰島素分泌量及分泌特點見表2。與NGT組比較，IGR組各時間點的胰島素水平均升高，DM組FINS、3 h-INS升高，0.5 h-INS、2 h-INS降低（均P＜0.05）；DM組0.5 h-INS、1 h-INS、2 h-INS低于IGR組（均P＜0.05）。NGT組、IGR組和DM組胰島素分泌峰值時間頻數分別集中于0.5 h（57.1%）、2 h（62.5%）和2 h（62.5%），見表3。

Tab.2 OGTT-IRT results at different time points of three groups表2 不同時點各組OGTT-IRT結果（mU/L，）

Tab.2 OGTT-IRT results at different time points of three groups表2 不同時點各組OGTT-IRT結果（mU/L，）

＊P＜0.05；a與NGT組比較，b與IGR組比較，P＜0.05

0.5 h-INS 197.30±85.11 226.63±76.11a 145.79±91.32ab 24.956＊組別NGT組IGR組DM組F n 483 112 40 FINS 30.26±21.32 51.12±38.54a 41.25±26.21a 57.623＊1 h-INS 178.47±88.22 240.24±73.05a 163.98±89.08b 48.228＊2 h-INS 195.67±95.35 257.25±63.57a 185.77±103.60ab 117.730＊3 h-INS 85.19±74.77 178.79±99.13a 143.99±97.48a 89.121＊

Tab.3 Insulin peak time frequency of each group表3 3組胰島素分泌峰值時間頻數分布例（%）

2.3 各組血糖和胰島素分泌功能指標比較與NGT組比較，IGR組AUCI、HOMA-IR和HOMA-β升高，WBISI和ΔI30/ΔG30降低（均P＜0.05）；DM組HOMA-IR升高，WBISI、HOMA-β和ΔI30/ΔG30降低（均P＜0.05），AUCI與NGT組差異無統計學意義。DM組AUCI、HOMA-β和ΔI30/ΔG30均低于IGR組（均P＜0.05），HOMA-IR和WBISI與IGR組差異均無統計學意義，見表4。隨著FPG、2 h-PG的升高，AUCI呈先增高后降低的趨勢，見圖1。

2.4 不同BMI分組血糖和胰島素分泌功能指標比較肥胖2組FINS、AUCI、HOMA-IR、2 h-PG、HOMA-β均高于肥胖1組，WBISI低于肥胖1組（均P＜0.05）；2組間FPG和ΔI30/ΔG30差異均無統計學意義，見表5。

Fig.1 The trend of AUCI changes along with the FPG and 2 h-PG圖1 FPG和2 h-PG與AUCI變化趨勢圖

Tab.4 Comparison of glucose and insulin secretion indicators between three groups表4 各組血糖和胰島素分泌功能指標比較M（P25，P75）

3 討論

胰島素分泌是一個高度動態的過程，從NGT到IGR再到DM的轉變過程伴隨著胰島β細胞功能以及胰島素分泌模式的改變，2型糖尿病主要表現為胰島素釋放高峰后移。β細胞功能障礙和胰島素敏感性下降在2型糖尿病的發病機制中發揮關鍵作用，當胰島素敏感性降低時，β細胞必須分泌更多的胰島素以維持正常糖耐量，OGTT-IRT利用口服葡萄糖刺激胰島素的釋放，反映胰島β細胞的功能，能夠預測2型糖尿病的發展，為2型糖尿病風險提供額外的信息［4］。

有研究發現持續胰島素分泌延遲與胰島素敏感性、早期胰島素反應降低以及餐后血糖增高相關，胰島素峰值增高可能使糖耐量異常的風險增高［4-5］。另有研究表明OGTT中胰島素分泌延遲與肥胖兒童代謝紊亂有關，形成餐后高胰島素血癥和代謝紊亂的惡性循環［6］。本研究結果顯示，3組肥胖兒童均存在IR，NGT組胰島素分泌增多，但血糖尚在正常范圍內；IGR組出現典型的胰島素分泌高峰延遲，下降緩慢，分泌量高于NGT組，此時已伴隨血糖（尤其是餐后血糖）的升高，為糖尿病前期的表現；DM組血糖已無法維持在正常水平，此時IR仍存在且伴胰島素分泌高峰延遲，但胰島素分泌量較IGR組減少，提示長期高負荷使胰島功能受損，胰島細胞進行性衰竭，已轉為2型糖尿病。Weir等［7］將DM演變過程中胰島β細胞功能分為胰島素分泌代償、穩定適應、早期失代償、持續失代償、嚴重失代償（衰竭）5個階段。本研究對635例肥胖兒童進行OGTTIRT，呈現了胰島素代償、后延、失代償的變化，與以上研究結果一致。另外，IGR組HOMA-β較NGT組增高，提示胰島β細胞的代償，DM組HOMA-β明顯低于另兩組，說明此時由于胰島長期高負荷，胰島細胞衰竭萎縮，無法維持血糖。本研究還發現IGR組、DM組WBISI較NGT組降低，提示胰島素敏感性減低，IR程度加重。而IR是肥胖和新陳代謝紊亂的獨立預測指標［8］。

Tab.5 Comparison of glucose and insulin secretion indicators between three groups with different BMI levels表5 不同BMI組間血糖和胰島素分泌功能指標比較

第一時相分泌的早期損失一直被認為是糖尿病的一個標志［9］，ΔI30/ΔG30能較好地反映早期分泌功能。本研究顯示，NGT、IGR和DM組ΔI30/ΔG30依次降低，提示胰島早期分泌功能進行性受損。AUCI可代表二相代償分泌，本研究中IGR組AUCI高于NGT組，DM組AUCI低于IGR組，提示長時間高血糖刺激，增加了β細胞的負擔，但隨著病程進展胰島素分泌失代償并最終下降。恢復或模擬早時相胰島素分泌的治療策略對治療2型糖尿病，尤其對控制餐后血糖有重要意義。也有報道發現在日本人群中，糖耐量各個階段肥胖患者早期相胰島素分泌比非肥胖患者高，同時伴有胰島素分泌的后延［10］。

有研究提出在2型糖尿病明顯糖耐量變化之前的早期階段，胰腺脂肪沉積可能損害胰島素分泌［11］。考慮IR可能與β細胞脂毒性、游離脂肪酸抑制減弱及脂肪細胞因子分布改變有關［12-13］。本研究結果顯示，與肥胖1組相比，肥胖2組IR程度加重，胰島細胞敏感性降低，糖負荷后胰島β細胞分泌功能上調，ΔI30/ΔG30代表的第一時相分泌差異無統計學意義，但AUCI代表的第二時相分泌代償增加。相比成人，肥胖兒童更容易受到氧化應激的影響［14］，提示通過合理的方式控制體質量以防止出現肥胖相關IR及代謝紊亂的發生對預防2型糖尿病有十分重要的意義。本研究的不足之處在于未同時對同年齡、性別的非肥胖患者進行OGTT-IRT，還需進一步的研究。

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（2016-06-22收稿 2016-11-04修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Characteristics of plasma glucose and insulin secretion after a glucose load and prediction of islet beta cell function in obese children

ZHU Kaikai1,LIU Geli2△,YANG Qingyan2,ZHENG Rongxiu2,BAO Pengli2,ZHANG Shanshan2,CHENG Bingjuan1
1 Graduate School of Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2 Department of Pediatric, General Hospital of Tianjin Medical University△

ObjectiveTo investigate the characteristics of plasma glucose,insulin secretion and changes of insulin resistance(IR)after a glucose load in obese children,and to predict islet β-cell function.MethodsA total of 635 obese children were classified into normal glucose tolerance(NGT)group(n=483),impaired glucose regulation(IGR)group(n= 112)and type 2 diabetes mellitus(DM)group(n=40)based on their glucose levels.Subjects were also divided into G1 group (23 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2,n=393)and G2 group(BMI≥30 kg/m2,n=242)based on their different BMI levels.Level of fast plasma glucose(FPG,0.5 h-PG,1 h-PG,2 h-PG and 3 h-PG)and insulin(FINS,0.5 h-INS,1 h-INS,2 h-INS and 3 h-INS)were measured 0 h,0.5 h,1 h,2 h and 3 h after a glucose load.Insulin resistance index(HOMA-IR),whole body insulin sensitivity index(WBISI),function of pancreatic beta-cell(HOMA-β),first-phase insulin secretion index(ΔI30/ ΔG30)and area under curve of insulin(AUCI)were calculated and compared between groups.ResultsThe value of insulin at each time point was significantly higher in IGR group than that of NGT group.The values of insulin at 0.5 h,1 h,and 2 h were significantly lower in DM group than those of IGR group,respectively(all P＜0.05).Compared with NGT group,AUCI, HOMA-IR and HOMA-β increased,but WBISI and ΔI30/ΔG30 decreased in IGR group(all P＜0.05).HOMA-IR increased but WBISI,HOMA-β and ΔI30/ΔG30 decreased in DM group(all P＜0.05).Compared with IGR group,AUCI, HOMA-β and ΔI30/ΔG30 decreased in DM group(all P＜0.05).Values of FINS,AUCI,HOMA-IR,2h-PG and HOMA-β were significantly higher in G2 group than those of G1 group,but WBISI decreased(all P＜0.05).There were no significant differences in FPG and ΔI30/ΔG30 between these two groups.ConclusionFrom NGT,IGR to DM,the peak of insulinsecretion is postponed,insulin resistance is getting heavier and the compensation of insulin secretion after a glucose load is increased first and then decreased.

obesity;blood glucose;insulin resistance;insulin-secreting cells;diabetes mellitus,type 2;glucose tolerance test;child

R725.8

ADOI：10.11958/20160570

1天津醫科大學研究生院（郵編300070）；2天津醫科大學總醫院兒科

朱凱凱（1988），女，碩士在讀，主要從事小兒內分泌研究

△通訊作者E-mail:liugeli2001@126.com