超低頻經顱磁刺激聯合藥物治療阿爾茨海默病患者伴發睡眠障礙的療效觀察

李沫 呂繼輝 李文杰 郝智慧 母海艷

(北京老年醫院精神心理二科，北京 100095)

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超低頻經顱磁刺激聯合藥物治療阿爾茨海默病患者伴發睡眠障礙的療效觀察

李沫 呂繼輝 李文杰 郝智慧 母海艷

(北京老年醫院精神心理二科，北京 100095)

目的 探討超低頻經顱磁刺激(TMS)聯合藥物治療對阿爾茨海默病(AD)患者伴發睡眠障礙的療效及耐受性。方法 收集伴有睡眠障礙的AD患者62例，隨機分為對照組和研究組，每組各31例，對照組根據病情采用個體化藥物治療，研究組在對照組治療方案基礎上增加超低頻TMS治療。采用匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI)對睡眠障礙嚴重程度進行評估，以PSQI減分率評定療效。結果 治療2周后，研究組PSQI總分及睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能障礙6個因子分均較治療前顯著下降(P<0.05)，對照組PSQI總分及睡眠質量、入睡時間、睡眠障礙和日間功能障礙4個因子分較治療前顯著下降(P<0.05)；治療后研究組在PQSI總分及睡眠質量、睡眠時間2因子分與對照組相比差異有統計學意義(P<0.05)；治療后研究組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；除1例治療時出現頭痛外，余無不適主訴。結論 超低頻TMS聯合藥物治療效果優于單純藥物治療，可更為顯著地改善AD患者的睡眠質量和延長睡眠時間。

睡眠障礙； 阿爾茨海默病； 超低頻經顱磁刺激

阿爾茨海默病(AD)是一種發生在老年期或老年前期的中樞神經系統的慢性退行性疾病，AD患者伴隨睡眠障礙十分常見，約44%的AD患者伴發睡眠障礙[1]。有學者[2]嘗試應用超低頻經顱磁刺激(TMS)治療單純的失眠者患者，取得了一些探索性成果，但在AD患者中尚無實踐。本研究嘗試將超低頻TMS作為一種輔助治療手段，聯合藥物治療AD患者的睡眠障礙，使用雙盲隨機對照設計，評價超低頻TMS對AD伴隨睡眠障礙的干預效果及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年3月至2015年6月在我院住院的AD伴有睡眠障礙的患者62例。按時間順序入組，按隨機數字表法分為研究組(藥物治療+真TMS刺激治療)和對照組(藥物治療+偽TMS刺激治療)，每組31例。其中對照組男性12例，女性19例，年齡71～89歲，平均(80.23±4.89)歲，病程(34.41±13.88)個月；研究組男性14例，女性17例，年齡66～86歲，平均(78.97±5.39)歲，病程(35.83±13.11)個月。兩組的性別、年齡、病程等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 選擇標準 入組標準：(1)年齡≥65歲；(2)符合美國國立神經疾病、語言交流障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關疾病學會可能或很可能阿爾茨海默病診斷標準；(3)睡眠障礙采用匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI)診斷，總分≥7分，作為睡眠障礙的標準；(4)獲得本人或監護人的知情同意。排除標準：(1)血管性癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆、帕金森病癡呆及中樞神經系統其他疾患所致癡呆(如腦腫瘤、多發硬化、腦炎、癲癇、正常顱內壓腦積水等)；代謝及營養缺乏所致癡呆(如甲狀腺功能異常、持續性低血糖、維生素B12缺乏、葉酸缺乏等)；酗酒、藥物濫用及其他已知可能導致癡呆的疾??；(2)安裝心臟起搏器、人工瓣膜或體內有其他金屬植入者；(3)其他不適合TMS治療或不能完成測量者。

1.3 方法 兩組均給予常規的藥物治療。主要治療藥物包括佐匹克隆片7.5～15 mg，每晚1次；馬來酸米達唑侖片7.5～15 mg，每晚1次；艾司唑侖片1～2 mg，每晚1次；既往使用上述藥物者繼續使用，原則上不繼續添加鎮靜催眠類藥物。TMS儀為深圳市康立高科技有限公司生產的KF-10超低頻經顱磁刺激儀。研究組：給予儀器推薦的睡眠模式(刺激強度為500 Gs，刺激頻率為1 mHz 20 min+11mHz 5 min)進行治療，每周治療5次，治療2周。對照組：采取與研究組同樣的操作，但是在斷開電源，使其不產生磁場的狀態下進行。除操作者，其他量表評定人員均不知分組情況。

1.4 評定工具與方法 采用PSQI評定睡眠障礙水平。PSQI由18個項目構成，主要分為主觀睡眠質量，入睡時間，睡眠時間，睡眠效率，睡眠障礙，睡眠藥物應用及日間功能7個成分，每個成分按0～3計分，累計各成分得分，即為PSQI總分，總分范圍為0～21，得分越高，表明睡眠質量越差?？偡帧?分，診斷為睡眠障礙，5～6分診斷為睡眠障礙的臨界狀態[3]。采用PSQI對睡眠質量的評估，其特點是將睡眠的質和量有機地結合，有助于鑒別睡眠障礙的類型，靈敏度為98.3%，特異度為90.2%[4]。研究組和治療組患者均在治療前、治療結束后各進行一次PSQI評定，然后進行統計分析，作出療效評價。評定均由兩名經過一致性培訓的醫師進行盲法評定，并在治療前后進行詳細軀體檢查、血常規、血生化和心電圖檢查。以PSQI減分率評定療效，減分率≥75%為顯著進步，50～<75%為有效，25～<50%為進步，<25%為無效?？傆行蕿轱@著進步、有效、進步三者頻數之和。減分率=(治療前分值-治療后分值)/治療前分值×100%

2 結 果

2.1 兩組治療前后PSQI評分比較 通過兩組組間比較得出：治療前研究組與對照組在PSQI總分，以及7個因子分之間差異沒有統計學意義(P>0.05)；治療后研究組在PSQI總分(t=3.158,P=0.002)及睡眠質量(t=3.637,P=0.001)、睡眠時間(t=2.306,P=0.025)2個因子分上得分均明顯低于對照組，差異有統計學意義。兩組組內比較顯示：(1)治療后研究組和對照組PSQI總分均較治療前有所下降，差異有統計學意義(P<0.05)。(2)對照組在睡眠質量(t=2.356,P=0.025)、入睡時間(t=4.574,P=0.000)、睡眠障礙(t=2.443,P=0.021)、日間功能障礙(t=3.649,P=0.001)4個因子分治療前后差異有統計學意義；而治療后研究組在睡眠質量(t=8.182,P=0.000)、入睡時間(t=3.179,P=0.003)、睡眠時間(t=4.005,P=0.000)、睡眠效率(t=4.249,P=0.000)、睡眠障礙(t=3.542,P=0.001)、日間功能障礙(t=3.165,P=0.004)6個因子分均較治療前明顯下降，差異有統計學意義。見表1。

組別睡眠質量入睡時間睡眠時間睡眠效率睡眠障礙催眠藥物日間功能障礙總分對照組 治療前2．45±0．572．42±0．622．32±0．752．29±0．692．45±0．682．06±0．732．26±0．6816．13±2．64治療后2．09±0．83?1．71±0．74?2．00±0．862．03±0．662．06±0．73?2．00±0．731．68±0．79?13．51±2．42?研究組 治療前2．52±0．512．13±0．672．13±0．852．32±0．601．87±0．761．65±0．671．65±0．6715．26±2．44治療后1．42±0．62?△1．58±0．76?1．55±0．68?△1．71±0．74?1．84±0．78?1．74±0．681．68±0．65?11．45±2．72?△

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.2 療效評價 通過對比兩組患者PSQI減分率發現，研究組顯著進步0例，有效5例，進步13例，無效13例，總有效率為58.1%；對照組顯著進步0例，有效1例，進步8例，無效22例，總有效率為29.0%。可以看出研究組總有效率明顯高于對照組，經R×C表卡方檢驗分析顯示，研究組與對照組療效差異有統計學意義(χ2=6.454，P=0.040)。

2.3 不良反應評定 研究組1例在首次治療時感到頭痛，約持續出現2 d，繼續治療未再出現。此外未見患者有明顯其他軀體不適主訴。治療前后的軀體檢查血常規、血生化、心電圖檢查均無重大異常，沒有患者因嚴重不良反應退出研究。

3 討 論

研究[5]顯示，AD患者的睡眠節律與睡眠結構明顯紊亂，表現為睡眠呈片段化，睡眠效率差，第Ⅰ期非快速動眼睡眠時限延長，慢波睡眠成分增多，快動眼睡眠時間減少，總睡眠時間縮短和白天過度嗜睡。AD患者發生睡眠障礙非常常見，長期得不到解除或緩解，將導致機體各方面功能下降，并且加重患者認知功能的損害[6]，嚴重影響患者的生活質量和軀體健康。對于AD患者的睡眠障礙應盡量避免使用鎮靜催眠類藥物，尤其是長效苯二氮卓類，否則可能加重精神錯亂與認知障礙。

TMS是利用脈沖磁場透過顱骨，作用于大腦皮層，改變皮層神經細胞的膜電位，使之產生感應電流，從而影響腦內代謝和神經電活動，進而引起大腦一系列生理生化反應的磁刺激技術[7]。目前已被廣泛應用于抑郁癥、精神分裂癥、癲癇等神經、精神疾病的治療[8]。而超低頻TMS是在此理論上，通過輸入單個或多個特定的超低頻(<0.2 Hz)磁場，精細調節大腦神經遞質功能，從而達到治療的目的。一般來講，高頻(>5 Hz)TMS對大腦皮層的興奮性有促進作用，而低頻(≤1 Hz)TMS則產生抑制作用。超低頻TMS治療睡眠障礙的理論基礎正基于此，即低頻TMS能夠促進中樞神經系統抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)和與睡眠-覺醒周期控制有關的5-TH的釋放[9]，降低神經元活性和減慢神經傳導速度，減弱非特異性投射系統腦干網狀結構的突觸聯系，進而抑制腦干上行網狀激動系統功能，從而改善患者的睡眠[10]。

本研究采用雙盲隨機對照設計，觀察超低頻TMS聯合藥物治療與單純藥物治療對于AD伴隨睡眠障礙的療效比較。在經過2周的治療，研究組與對照組PSQI總分均較治療前明顯下降，提示兩種治療方式均有效，而研究組與對照組在治療后PSQI總分差異有統計學意義，且兩組的治療療效比較，研究組亦優于對照組。說明超低頻TMS聯合藥物治療效果優于單純藥物治療，提示超低頻TMS有較好的輔助治療效果。TMS作為一種非侵入、無創的新型物理治療手段，對人體安全、耐受良好。本研究項目中，只有一例患者有頭痛不適感，2～3 d后自行消失，無其他不適癥狀。整個研究過程中均顯示出超低頻TMS具有良好的安全性和耐受性。

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