直腸神經內分泌腫瘤的研究進展

曹 樂

（包頭醫學院，內蒙古 包頭 014010）

直腸神經內分泌腫瘤的研究進展

曹 樂

（包頭醫學院，內蒙古 包頭 014010）

神經內分泌腫瘤（NEN）是起源于神經內分泌細胞的腫瘤，可發生在體內的任何部位，其中最常見的部位為胃腸道，在胃腸道中，直腸又為最好發部位。近年來其發病率也不斷上升。本文結合近年來的臨床研究進展對直腸NEN作一綜述。

直腸神經內分泌腫瘤，診斷，治療，預后

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是起源于神經內分泌細胞的腫瘤，可發生在體內的任何部位，其中最常見的部位為胃腸道，在胃腸道中，直腸又為最好發部位。近年來隨著腸鏡檢查的普及和人們對該疾病認識的提高，其檢出率在逐漸增加。直腸NEN多呈惰性緩慢生長，卻有潛在的惡性，因此早發現、早診斷、早治療對改善患者預后有著重要的關系。

1 命名的演變

最早在1907年，德國病理學家Oberndorfer發現了一種位于胃腸道的結構單一且侵襲性較低的上皮性腫瘤，認為它是一種類似于癌的胃腸道良性腫瘤，故稱之為“類癌”。但后來的許多研究證實類癌并非良性腫瘤，它可以緩慢生長，并且具有低度的惡性，甚至還有高度的轉移性。所以，2000年WHO認為“類癌”這一概念并不能說明腫瘤的各種的生物學行為。因此將此類腫瘤重新命名為“神經內分泌腫瘤”，并進行了分類。

2 流行病學特點

根據美國SEER研究的數據統計，NEN的年發病率由1973年的1.09/10萬上升到了2004年的5.25/10萬，其中胃腸道是最好發部位，最新的研究資料顯示，在胃腸道中，直腸的發病率最高[1]。并且該病的發病率存在著人種的差異，有資料顯示，包括中國人在內的亞裔人的直腸NEN發病率是非亞裔人的4.99倍[2]。最近日本的一項流行病學資料顯示，直腸為胃腸道NEN最好發部位，約占全部胃腸道NEN的60%～89%[3]。一項韓國的單中心回顧性分析顯示，直腸為消化道中的最好發部位，約占胃腸道的55.8%[4]。而我國目前對該疾病的流行病學統計尚欠缺。

3 分類與分級

（1）分類：2010年WHO提出了新的分類系統，將高分化的稱為“瘤”，低分化的稱為“癌”。將NEN分為四種類型：即神經內分泌瘤（NET）、神經內分泌癌（NEC）、混合性腺神經內分泌癌（MANEC）和部位特異性和功能性NEN[5]。

（2）分級：在2006年，歐洲神經內分泌腫瘤協會對腫瘤進行了詳細的分級，主要依照是腫瘤細胞的分裂指數與Ki-67陽性指數（說明細胞的增值活性），分為G1，G2，G3期。G1期（低級別）：核分裂象數1個/HPF，Ki-67陽性指數≤2%；G2期（中級別）：核分裂象數為2-20個/HPF，Ki-67陽性指數為3%～20%；G3期（高級別）：核分裂象數＞20個/HPF，Ki-67陽性指數＞20%[5]。

4 診 斷

4.1 臨床表現

直腸NEN的癥狀不典型。早期一般無癥狀，部分患者常通過體檢發現。大多患者僅表現為大便習慣改變、腹痛、腹瀉、肛周墜脹感、便血等非特異性癥狀，只有晚期患者才出現類癌綜合征的表現。

影像學表現：傳統的影像學檢查方法有超聲、CT、MRI和PET-CT，一般可檢測出直徑＞1～3 cm的腫塊，并可協助確定腫瘤位置、臨床分期和轉移情況。而對較小的病灶則需普通內鏡、超聲內鏡及內鏡穿刺活檢結合組織病理學確定腫塊性質。直腸NEN在普通內鏡下多顯示為黏膜下隆起，較常見的有半球狀、亞蒂或廣基隆起，顏色發白或略黃，表面光滑，觸之較硬。

4.2 病理學診斷

4.2.1 組織學檢測

神經內分泌瘤（NET）：瘤細胞排列成小梁狀、緞帶狀、島狀或腺管樣。細胞異型性不明顯。神經內分泌癌（NEC）：由小細胞或中等大細胞組成，細胞異型顯著且常伴壞死，核分裂象易見。混合型神經內分泌癌（MANEC）：腫瘤細胞特征介于小、大細胞癌之間，胞質比小細胞癌多，核仁更明顯。

4.2.2 免疫組化檢測

近年來，免疫組化在NEN的診斷中具有不可替代的作用，其中突觸素（Syn）和嗜鉻粒素A（CgA）可以確定腫瘤的神經內分泌性質，為必需檢測項目（2011年中國胃腸胰NEN病理學診斷共識會議上[5]，專家組成員推薦），通常高分化的直腸NEN（NET）中的瘤細胞胞質彌漫性強表達Syn和CgA，低分化的弱表達Syn和CgA。目前大多直腸NEN的確診是聯合內鏡診斷及免疫組化檢查結果完成的。

5 治 療

在內鏡技術尚未廣泛開展前，治療直腸NEN多使用手術治療，但近年來，隨著內鏡技術的成熟，并且得到了廣泛的開展，內鏡下治療已成為廣大患者的初選。

（1）手術治療

臨床上常用的手術方式包括直腸前切除和經腹會陰聯

（2）內鏡下治療

目前臨床中較常用的內鏡下治療方式主要有：內鏡下黏膜切除術（EMR）、內鏡下黏膜剝離術（ESD）。其優點為創傷小、恢復快、花費少。對于直徑＜1cm的直腸NEN，若未侵犯固有肌層，且無淋巴結及遠處轉移，均可先行內鏡下切除，多數預后較好。

（3）輔助治療

①化學治療。化學治療常被用于術后的輔助治療，目前常用的治療效果較理想的鏈脲霉素（STZ）用于治療分化較好的NEN（G1，G2級），可聯合氟尿嘧啶、阿霉素、鉑類進行全身靜脈化療。對于G3級腫瘤，目前比較有效的方案是鉑類與依托泊苷聯合化療。口服化療藥替莫唑胺（TMZ）是一種新型口服化療藥，也可用于治療神經內分泌腫瘤[6]。

②生物治療。目前治療直腸NEN的生物治療主要有干擾素（IFN ）和生長抑素類似物（SSA）。多數學者認為IFN對增殖系數低的NEN具有更好的療效。而SSA對于功能性生長抑素受體陽性的胃腸道NEN有較好療效，對無功能性NEN的治療存在爭議。

③靶向治療。近年來靶向治療中得到了學者們的廣泛關注，常用的靶向藥物有舒尼替尼和依維莫司。其作用原理是：舒尼替尼通過作用于血管內皮生長因子受體（VEGFR）和血小板源性生長因子受體（PDGFR）來阻斷生長因子，干擾新生血管的形成。依維莫司通過作用于PI3K/Akt/mTOR信號通路來阻斷信號轉導，從而阻止腫瘤細胞分裂。美國NCCN指南將舒尼替尼和依維莫司作為進展期胰腺NEN的治療選擇。總之，對于輔助治療的相關臨床研究仍缺乏，且大大降低了患者的生活質量，因此目前還是主要依靠手術和內鏡下治療，僅少數出現類癌綜合征的晚期患者可考慮在術后接受輔助治療。

6 預 后

NEN患者的預后受諸多因素影響。近年來有關NEN患者預后的研究較多，多數學者認為腫瘤大小、病理分級、淋巴結轉移、遠處轉移是影響患者預后的主要因素。

（1）大小：有研究報道，直徑＜1 cm的直腸NEN，很少發生轉移；1～2 cm之間的轉移率約為10%～15%；＞2 cm的轉移率約為60%-80%。直徑≥2 cm的直腸NEN轉移率高，預后最差。

（2）分級：WHO 2010分級系統可以作為判斷消化系統NEN預后的獨立指標。多數學者認為NEN的分級越高，預后越差，并且已有多數研究證實，但樣本量較少，大樣本的研究報道仍缺乏。

（3）淋巴結轉移與遠處轉移：有研究報道，直徑≤1cm且未侵犯肌層及血管，無局部淋巴結轉移的直腸NEN患者經規范治療后，5年生存率可達98. 9%～100% ；直腸NEN的發病較局限且轉移率低，預后較好，5年生存率可達75.2%～88.3%，在消化道NEN中是預后最好的。

此外，浸潤深度也是影響直腸NEN患者預后的重要因素。對于其他因素，如年齡、性別、原發部位，臨床上也有研究，但多數學者認為它們與患者的預后關系不大。

7 結 論

隨著直腸NEN發病率的不斷上升，人們對直腸NEN的認識不斷提高，內鏡下治療和外科手術已成為主要治療手段，輔助治療中新型靶向治療藥物也顯示出了廣闊的應用前景，為直腸NEN患者帶來了新的希望。對患者進行嚴格隨訪，認真分析各因素與預后的關系，對提高患者生存率有顯著的作用。臨床醫生應積累更多的臨床經驗，進行更深入的研究，與多學科醫生共同協作，以實現早發現、早診斷、早治療的目標。相信在不久的將來，直腸NEN的準確診斷和及時有效治療定會實現。

[1]Yao J C,Hassan M,Phan A,et al. One hundred years after "carcinoid":epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States[J].J Clin Oncol,2008, 26(18): 3063-3072.

[2]Wang AY,Ahmad NA. Rectal carcinoids[J].Curr Opin Gastroente ro1,2006,22(5):529-535.

[3]Ito T,Sasano H,Tanaka M,et al.Epidemiological study of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors in Japan[J].J Gastro enterol,2010,45(2):234-243.

[4]Lim T,Lee J,Kim JJ,et al.Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors:incidence and treatment outcome in a single institution in Korea[J].Asia Pac J Clin Oncol,2011,7(3):293-299.

[5]中國胃腸胰NEN病理專家組.中國胃腸胰NEN學診斷共識[J].中華病理學雜志,2011,40(4):257-262.

[6]Pavel M,Baudin E,Couvelard A,et al.ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut,midgut,hindgut,and unknown primary[J]. Neuroendocrinology, 2012, 95(2):157-176.

本文編輯：李 豆

R735.3+7

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ISSN.2095-6681.2017.10.11.02

曹樂（1988-），女，漢族，內蒙古包頭人，住院醫師，碩士在讀。研究方向：臨床醫學（消化內科）。合直腸切除。多數臨床學者認為直徑＞lcm的直腸NEN應按照直腸腺癌的手術方式進行治療，它可以減少復發，但卻讓患者的生活質量有所下降。