高尿酸血癥與急性冠脈綜合征的關系

羅艷紅，馬建林

（1．南華大學附屬海南醫院，海南 海口 570100；2．海南省人民醫院，海南 海口 570100）

高尿酸血癥與急性冠脈綜合征的關系

羅艷紅1，馬建林2

（1．南華大學附屬海南醫院，海南 海口 570100；2．海南省人民醫院，海南 海口 570100）

隨著人們生活水平的不斷改善和飲食習慣及結構的變化，高尿酸血癥及急性冠脈綜合征的發病率日趨上升，嚴重影響人類健康。高尿酸血癥（HUA）是指體內嘌呤的代謝紊亂造成血液中的尿酸水平升高的一種疾病。近年來有研究表明，高尿酸血癥除了是引起痛風的主要因素外，且能促進動脈粥樣硬化的發生、發展，從而成為引發急性冠脈綜合征的危險因素[1]。而急性冠脈綜合征的病理生理基礎為炎癥、氧化應激途徑的激活，導致冠狀動脈內皮損傷，繼而易損斑塊破裂，以及血小板異常激活，導致冠狀動脈內血栓形成，血管阻塞，發生心肌壞死[2-3]。二者的發病機理存在相關性，本文將高尿酸血癥與急性冠脈綜合征的關系作一綜述。

高尿酸血癥；急性冠脈綜合征

1 尿酸的代謝及高尿酸

1.1 尿酸的代謝

尿酸是黃嘌呤氧化酶等通過連續氧化還原反應降解嘌呤產生的。其為弱酸性，分子量為168的有機化合物。人體合成尿酸主要有兩條途徑：（1）從頭合成途徑（主要合成途徑）：利用氨基酸、磷酸核糖、CO2及一碳單位等為原料，合成次黃嘌呤核苷酸，然后在黃嘌呤氧化酶的作用下，次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，再氧化成尿酸。故黃嘌呤氧化酶是尿酸合成的限速酶。（2）補救合成途徑：體內嘌呤核苷或處于游離狀態的嘌呤，經過一系列的反應合成嘌呤核苷酸。腺苷酸經水解脫氫生成次黃嘌呤，最后生成尿酸。鳥苷酸通過連續的酶促反應生成鳥嘌呤，然后由鳥嘌呤脫酰胺酶催化生成黃嘌呤，最后也生成尿酸。尿酸約2/3經腎臟排泄，其余尿酸由胃腸道清除，當患者腎功能衰竭時，消化道為尿酸排出的主要途徑。大多數哺乳類動物體內具有尿酸酶，此酶可將尿酸分解為尿囊素后隨尿排出，但人類缺乏此酶[4]。因此，尿酸水平較高。

1.2 高尿酸血癥

尿酸微溶于水，易形成晶體。當血尿酸水平在女性＞357 μmol/L或＞6 mg/dl，男性＞420 μmol/L或＞6.5 mg/dl時，稱為高尿酸血癥[5]。當尿酸生成增加和（或）排泄減少時，均可引起高尿酸血癥。①尿酸產生過多：a嘌呤攝入過多：富含瞟呤的食物，如：動物的腦、心、腎、海鮮等攝入過多；b嘌呤代謝增加：如過度運動、癲癇狀態等可加速肌肉ATP的降解，心肌梗塞、橫紋肌溶解、慢性溶血性貧血、骨髓增生性疾病及放、化療時等情況都可使大量核酸降解，繼而升高尿酸；c嘌呤生成過多：尿酸從頭合成和補救合成途徑中的底物或酶異常，如磷酸核糖焦磷酸和（或）谷氨酰胺增多、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉換酶缺乏、腺苷酸或鳥苷酸減少、葡萄糖6-磷酸酶缺乏等，將會導致嘌呤生成過多[6]。②尿酸的排泄減少：尿酸經胃腸道及腎臟排泄，其中腎臟約占2/3。尿酸經腎小球濾過，然后在近曲小管、腎小管分泌、重吸收，最后僅有6%～10%尿酸隨尿排出 。當腎功能損害失代償時，腎小管對尿酸鹽的清除率降低，導致高尿酸血癥。研究發現，有三種尿酸鹽轉運蛋白ABCG2/BCRP、URAT1/SLC22A12和GLUT9/ SLC2A9已經被證明對血尿酸（SUA）排泄起調節作用，其功能障礙將引起尿酸鹽轉運受阻，血尿酸增高[7-8]。

2 急性冠脈綜合征

急性冠狀動脈綜合征（ACS）包括不穩定型心絞痛（UA）、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）[9]，三者是連續相關的統一體，是臨床上最常見的冠心病之一，其并發癥多，致殘率及死亡率高，嚴重威脅人類健康。其主要病理生理大致為冠脈斑塊破裂或裂隙、血管痙攣，繼而血小板黏附、聚集，形成血栓。其斑塊破裂的主要病理生理基礎為：（1）多種炎癥因子（如C反應蛋白、IL-6、腫瘤壞死因子等）作用于內皮細胞，誘導黏附分子的加速表達，促進血小板等黏附于內皮細胞[10]；（2）單核巨噬細胞和肥大細胞分泌的蛋白酶消耗纖維帽；（3）斑塊內T淋巴細胞產生細胞因子可抑制平滑肌形成間質膠原的能力，使纖維帽變薄；（4）另外一些重要的生理性因數如收縮壓、心率、血漿粘滯度、內源性組織纖溶酶原激活劑（tPA）的活性、纖溶酶原激活劑抑制物（PA1-1）水平、血漿皮質素、腎上腺素水平等可協同作用使粥樣斑塊易于破裂及冠脈血栓形成[11-12]。

3 尿酸與急性冠脈綜合征的關系

有多項研究已經證實[13-16]，高尿酸血癥與急性冠脈綜合征的關系密切，但確切機制尚不十分明確，可能與下列幾方面病理作用有關：

3.1 尿酸的氧化與抗氧化

曾經普遍認為尿酸是人體代謝的廢物，是沒有生理功能的，自上世紀70年代以來，有學者通過實驗證明尿酸是人體內一種重要的內源性抗氧化劑[17]。后來多項研究證實，尿酸具有抗氧化和促氧化的雙重作用，且兩種作用因細胞環境的變化可相互轉換。尿酸的抗氧化機制主要表現在：①尿酸通過阻止SOD3（超氧歧化酶）的降解，維持其在體內水平，清除過多氧自由基，從而保護心血管；②尿酸能與氧自由基螯和及清除羥基和過氧化物。③機體代謝產生的活性氧可與NO反應生成有致動脈粥樣硬化的過氧化亞硝酸，而尿酸可阻斷此反應[18]。尿酸還能與羥氫氧基等反應，具有選擇性抗氧化作用。但在某些情況下（如高尿酸、維生素E、維生素C缺乏等），尿酸將會發揮其超氧化作用，產生氧自由基，促使脂質過氧化和LDL的氧化，對內皮細胞產生毒性效應，造成血管炎癥反應。

3.2 損傷內皮功能

動脈粥樣硬化的始動因素是血管內皮損傷，正常情況下內皮生長因子可誘導內皮細胞產生NO，保護血管內皮功能。而高尿酸血癥可使NO合成減少，同時增強氧化應激，使體內活性氧增多，從而導致酶活性改變，抑制乙酰膽堿所誘導的舒張血管作用，導致內皮功能障礙。另外，高尿酸血癥時尿酸鹽結晶可作為致炎因子，沉積于冠狀動脈，使內皮細胞合成和釋放PA I-1（纖溶酶原激活劑抑制因子1）、ET（內皮素）及其他凝血因子增加，造成血漿中的PAI-1、ET等的活性增加[19]，最終導致內皮功能受損，促進血栓形成。

3.2 炎癥反應

多項研究表明，尿酸除了可引起痛風外，還可使血管內皮細胞的細胞間黏附分子基因表達增強，導致白細胞、C反應蛋白等黏附、聚集[20]。另外，通過激活絲裂原活化蛋白激酶以及核轉錄因子，導致單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎癥因子生成增加[21]，單核細胞黏附并激活內皮細胞，促進腫瘤壞死因子等生成增加，并向皮下遷移，攝取脂質后形成泡沫細胞，從而參與動脈粥樣硬化的進程，甚至加重血栓形成。

3.3 刺激血管平滑肌細胞增生

血管平滑肌細胞表面沒有尿酸受體，尿酸通過有機陰離子轉運體進入血管平滑肌細胞[22]，在細胞內發生一系列氧化還原反應，激活特殊的有絲分裂原蛋白激酶（ERK1/2），引起血管平滑肌細胞表達增加。其具體機制為：激活的細胞外信號調節激酶1/2在環氧化酶-2等的誘導下，促進局部血栓素的合成，使血小板源性生長因子（PDGF）A、C鏈和PDGFα受體的mRNA水平表達上調[23]，從而使血管平滑肌細胞增殖，引起內皮細胞功能異常，誘發急性冠脈綜合征和加重冠心病的發生。

3.4 促進血小板聚集

血小板黏附、聚集是血栓形成的基礎，而高尿酸血癥可使血小板活化，發生黏附、聚集，促進冠狀動脈內血栓形成[24]。另外，高尿酸血癥時，析出的尿酸鹽結晶可激活血小板，活化的血小板發生形態改變及釋放多種細胞因子（如血小板因子4、CD40L等），進一步加速血小板聚集，誘發急性冠脈綜合征和加重冠脈缺血。

4 結 論

綜上所述，急性冠脈綜合征發生、發展與高尿酸血癥密切相關，目前多項研究已證實高尿酸血癥可能為冠心病一個獨立危險因素，雖尚未寫入指南，但使我們對高尿酸血癥對又有了一個全新的認識，這也警示我們在關注急性冠脈綜合征其他危險因素的同時，也應關注尿酸水平，臨床用藥時應注意藥物對尿酸的影響。

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本文編輯：吳宏艷

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