腰椎退變后黃韌帶、關節軟骨改變的研究進展

呂和 陳鋒 周先明 溫永福 閆乾 劉萬祥 李枝發

廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院南寧530001

腰椎退變后黃韌帶、關節軟骨改變的研究進展

呂和 陳鋒 周先明 溫永福 閆乾 劉萬祥 李枝發

廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院南寧530001

[目的]綜述腰椎退變后黃韌帶、小關節軟骨組織形態學、相關因子的改變。[方法]通過查詢近5年來的相關文獻，綜述腰椎退行性疾病后黃韌帶、小關節軟骨組織形態學上改變，細胞因子轉化生長因子（transforming growth factor-β1,TGF-β1）、膠原蛋白、金屬蛋白酶13（matrix metalloproteinase 13，MMP-13）和白細胞介素1(IL-1)的表達情況。[結果]①黃韌帶退變可見韌帶中彈力纖維斷裂，排列紊亂，數量減少，而膠原纖維數量增多，排列紊亂；同時釋放細胞因子TGF-β1和Ⅰ型膠原。②小關節軟骨組織則出現關節面粗糙、甚至出現潰瘍、局部缺失或者暴露軟骨下骨頭，大量軟骨細胞死亡等現象，可見MMP-13和IL-1的過度表達。[結論]退變腰椎中黃韌帶彈力纖維減少，膠原纖維增多，釋放細胞因子TGF-β1和Ⅰ型膠原，另外小關節面粗糙，可見MMP-13和IL-1的過度表達。

腰椎；退變；黃韌帶；小關節；病理改變

腰椎退變指腰椎的退行性病變，主要指腰椎隨年齡的增長而自然老化、退化的生理病理過程。椎間盤纖維環、髓核和軟骨終板的退變，椎體、小關節的退變，各韌帶的退變都可引起腰椎的退行性病變。其常見臨床表現有腰腿痛、下肢放射性麻痛、嚴重者會引起性功能和大小便的障礙。

腰椎退變涉及部位及組織廣泛，其中黃韌帶和小關節軟骨的生理功能十分重要，兩者的組織形態學結構能較好地反映其退變的程度，因此了解其鏡下結構十分必要。此外，近年來有學者摘取退變腰椎黃韌帶及小關節軟骨組織在免疫組化法下測定相關因子，如轉化生長因子（transforming growth factor-β1,TGF-β1）、Ⅰ型、Ⅱ型膠原、金屬蛋白酶13（matrix metalloproteinase 13，MMP-13）、白細胞介素1（interleukin-1β，IL-1）等物質，發現黃韌帶的肥厚、鈣化，小關節的退變分別與上述細胞因子密切相關。因此本文主要對黃韌帶、小關節軟骨組織形態學、退變后相關因子的改變做出綜述。

1 腰椎退變過程黃韌帶中膠原纖維和彈力纖維的改變情況

1.1 黃韌帶生理及退變后病理概述黃韌帶由彈性纖維、膠原纖維、網狀纖維和基質構成，其中彈力纖維和膠原纖維分別占80%和20%[1]。膠原纖維保證了韌帶的穩定性，彈力纖維保證了韌帶有彈性，兩者具有維持腰椎穩定的作用，是黃韌帶發揮生理功能的關鍵。在腰椎發生退變時，黃韌帶逐漸增生肥厚，彈性減低，并出現鈣化和骨化[2]，后伸時黃韌帶可產生折疊而突入椎管，壓迫椎管硬膜囊，導致椎管狹窄，出現脊髓或相應節段神經根受壓的情況。

1.2 組織形態學的改變宏觀上看，腰椎退變患者的癥狀、體征、影像學檢查都可反映出腰椎退變的程度。而黃韌帶的改變則需要從組織形態學方面觀察。黃韌帶的生理功能十分關鍵，國內外對于其組織形態學的研究也十分熱門。近期有學者[3-5]收集退變腰椎患者的黃韌帶為標本進行病理學觀察，發現退變黃韌帶厚度增加，顯示彈性纖維斷裂，排列紊亂、數量明顯減少且分布不規則，但膠原纖維數量增多，同時可見成纖維細胞、毛細血管增生，表明在退變過程中黃韌帶所含的彈性纖維與膠原纖維比例失調。

另外，有研究[6]通過觀察頸椎、胸椎、腰椎肥厚黃韌帶膠原纖維面積、彈性纖維面積、膠原纖維和彈性纖維面積比等指標，發現在所有脊髓節段的退變黃韌帶中彈性纖維面積都是降低的，而膠原纖維面積都是增加的。其中胸椎節段黃韌帶膠原纖維的增加量最少。頸、胸椎黃韌帶的組織形態學改變大致與退變的腰椎黃韌帶組織形態學的改變相仿，都出現彈性纖維降低、膠原纖維增加、排列順序的雜亂、比例失調等改變。此外，Makamura等[7]也觀察到正常黃韌帶中含有大量彈性纖維，而肥厚的黃韌帶中彈性纖維減少，膠原纖維增加，同時發現血管生成素樣蛋白2（angiopoietinlike protein 2，ANGPTL2）和腰部的機械應力能誘導黃韌帶組織的增生、肥厚等變性，同時機械應力又能誘導ANGPTL2的表達，進一步加重黃韌帶退變。Zhang等人[8]觀察退變黃韌帶組織中彈性纖維、膠原纖維的變化與上述結果[3-5，7]基本相似，并發現溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）也是促進黃韌帶肥厚的重要原因之一。

腰椎間盤退變也屬于腰椎退行性病變的范疇，與黃韌帶退變是否有關聯性，這也是值得探討研究的問題。Kang[9]等人通過實驗指出突出的椎間盤退變可通過分泌炎性因子促使黃韌帶增生肥厚，并觀察發現其彈力纖維數量減少，膠原纖維數量增多，兩者比例紊亂，排列不均勻。

綜上所得，退變后腰椎黃韌帶中彈力纖維和膠原纖維均會發生明顯改變，彈性纖維與膠原纖維分布紊亂，前者數量減少并出現斷裂，后者數量增多，分布無規則，并有成纖維細胞、毛細血管的增生等病理變化。

1.3 TGF-β1和Ⅰ型、Ⅱ型膠原含量的改變TGF-β1是一種促進組織纖維化的細胞因子，可刺激不同組織產生膠原蛋白、纖維連接蛋白和糖蛋白等細胞外基質（extracellular matrixc,EMC），它在纖維化疾病的發生發展過程和多種器官組織肥厚中起重要作用[10]。黃韌帶退變的組織形態學改變主要是出現彈性纖維減少、膠原纖維的增加，因此TGF-β1與黃韌帶退變的關系值得探究。有研究[11-12]表明TGF-β1是黃韌帶組織纖維化重要因素，并能增加膠原纖維在黃韌帶肥厚過程中的表達。因此作者認為在腰椎退變后的黃韌帶中其TGF-β1是充分表達的。Cao[13]等通過實驗證實在黃韌帶退變過程中TGF-β1的含量是明顯增加的，并發現其能與結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）協同促進黃韌帶增生肥厚細胞的增長。在研究TGF-β1與CTGF關系的同時發現CTGF能促進TGF-β1的表達，進一步導致黃韌帶肥厚。蔣玉權等人[14]從退變黃韌帶中觀察到TGF-β1表達明顯增高，又發現其陽性表達主要分布于成纖維細胞的胞漿，提示黃韌帶成纖維細胞具有分泌TGF-β1的功能。此外，Makamura[7]等人在研究ANGPTL2時，從腰椎管狹窄患者摘取肥厚黃韌帶的樣本觀察到TGF-β1含量增加，同時還發現ANGPTL2數量也是增加的，因此認為其與TGF-β1的表達呈正相關。在另一項研究中又可發現TGF-β1的過度表達[15]，同時該研究發現，在增生的黃韌帶中，巨噬細胞可以作為一個TGF-β的細胞源，促進TGF-β在肥厚黃韌帶中的進一步表達。

國內外研究結論相仿，說明在退變的黃韌帶中TGF-β1的表達含量會明顯增高，同時相關因子如CTGF、ANGPTL2也能促進TGF-β1的表達。

膠原蛋白是人體的一種重要的蛋白質，主要存在于結締組織中。它具有很強的伸張能力，是韌帶和肌腱的主要成份。Ⅰ型膠原是韌帶組織的主要成分之一，具有傳導壓力的作用；Ⅱ型膠原是關節軟骨組織的主要成分，具有承受壓力的作用[16]。因此了解退變黃韌帶中膠原蛋白含量的改變有助于我們進一步了解組織退變的程度。Chen[5]等通過觀察退行性腰椎管狹窄患者肥厚的黃韌帶，發現其中Ⅰ型膠原含量增高。同時認為，miR-155這一基因可上調Ⅰ型膠原在肥厚黃韌帶中的表達。有研究[14]則發現退變肥厚的肥厚黃韌帶中Ⅰ型膠原中mRNA表達出現增高。

因為上文提到Ⅱ型膠原蛋白是關節軟骨組織的主要組成成分[16]，因此作者認為在骨化的黃韌帶中能發現Ⅱ型膠原的表達。Zhong等[17]通過觀察骨化的黃韌帶細胞證實了這個結論，發現骨化黃韌帶中含有Ⅱ型膠原蛋白，同時在非骨化黃韌帶中觀察到Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白；并證實骨化的黃韌帶細胞中含有成骨細胞和軟骨細胞的表型，即韌帶細胞向軟骨細胞和成骨細胞分化。

2 腰椎退變后小關節軟骨組織的病理改變情況

2.1 腰椎小關節及關節軟骨生理、退變后病理概述腰椎小關節是脊柱連接的重要關節。關節面上覆蓋一層透明軟骨，具有承受各種形式負荷的作用。隨著腰椎的退變，小關節的穩定性遭到破壞而發生病理改變，腰椎關節穩定性隨之下降，使關節間隙狹窄，導致關節面長期磨損、粗糙產生小關節炎；退變又促使椎間孔狹窄，出現壓迫神經根而出現癥狀。

2.2 組織形態學的改變國內有研究[18-19]選取若干名腰椎退變的中老年患者，術中切除腰椎小關節軟骨組織，鏡下觀察，結果發現所有的軟骨均有不同程度的退變。按照組織形態學退變程度可分為4個等級，1級為軟骨面光滑，分層清晰，細胞排列整齊；2級為軟骨面局部粗糙，分層不清，少量細胞死亡；3級為軟骨面粗糙，分層不清，局部出現裂隙且軟骨細胞大量死亡；4級為軟骨面極不整齊，軟骨局部缺失，可見軟骨下骨層，軟骨細胞幾乎完全死亡。

中老年人在椎間盤的退變、椎間高度丟失以及腰部韌帶病變等的影響下，小關節負荷劇增，軟骨面磨損程度的增加，長期承受于進行性壓力所致的損傷及功能障礙，進一步轉化成腰椎小關節骨關節炎[20-21]，其也屬于常見的小關節退變之一。Shuang[22]從腰椎小關節骨性關節炎的病理進展研究，小鼠進行炎性造模后，于3、7、14、21、28天分別對其小關節軟骨組織進行觀察，發現造模3天后軟骨表面稍粗糙并缺少光澤，呈現白色；7天后關節表面粗燥并有腫脹，顏色呈灰色；14天后軟骨表面明顯腫脹，粗燥顯示黑色，并可見不同程度的粘液生成，但是軟骨組織暫無骨贅生成；21天后腫脹更加明顯，更重要的是粗燥的表面可觀察到潰瘍、明顯的滑膜組織的增生及纖維化；28天后，軟骨面腫脹繼續存在，潰瘍可深入深層軟骨并暴露深層軟骨。Li[24]也進行類似的實驗觀察，結果與Shuang[22]基本吻合。

可以發現，腰椎小關節軟骨面在退變過程中，軟骨表面粗糙程度的加劇，甚至出現潰瘍、局部缺失或暴露軟骨下骨，并可出現數量不等的軟骨細胞死亡。

2.3 MMP-13、IL-1的改變MMP-13是一種主要靶向軟骨組織的酶，激活MMP-13后能降解膠原蛋白、蛋白多糖、骨結合素等物質，尤其優先降解具有透明軟骨特征性Ⅱ型膠原，并參與軟骨炎癥反應和纖維化過程，這一作用對關節軟骨基質的降解有著特別的作用[25-26]。因此,作者認為在退變的軟骨組織中也可見MMP-13的表達。

國內對于腰椎小關節突軟骨中的MMP-13測定的較少，但有不少文獻報道其他部位的退變關節軟骨中含有MMP-13。早期通過兔子的關節退變軟骨組織進行研究，結果顯示MMP-13在軟骨退變的早期作用最強，在中、晚期作用減弱[27]。隨后，馬文明等[28]發現MMP-13在正常關節軟骨中幾乎不表達或僅少量表達。在輕度至中度退變關節軟骨中MMP-13表達上升，同時對Ⅱ型膠原的降解作用增強，導致軟骨的完整被破壞。另外發現，MMP-13在重度退變關節軟骨的表達顯著下降，可能是由于軟骨破壞過多后，軟骨細胞數量減少，導致MMP-13分泌不足。因此認為退變的軟骨細胞可以分泌MMP-13[28]。近期有研究發現，MMP-13與天然抑制劑組織蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMP1）的分泌失衡是引起ECM過降解、引發軟骨退變的根本原因，另外通過抑制MMP-13的表達能夠對骨性關節炎軟骨起到保護作用[29]。

此外，上文提到TGF-β1含量可在退變黃韌帶組織中增高，而它對于軟骨細胞的發展、穩定、修復都有著關鍵的作用[30]。因此，國外研究發現TGF-β1和MMP13在炎性關節軟骨的表達具有相關性。隨后發現TGF-β1的表達和MMP13含量呈正相關，關節炎癥的發展過程中TGF-β1刺激MMP13含量的升高[31]?？偟膩碚f，在退變關節中MMP-13表達類似拋物線，從開始的上升，到嚴重退變時顯著下降。

IL-1是一種由巨噬細胞產生的因子，對于軟骨細胞、成纖維細胞和骨代謝等有一定影響，主要分為IL-1α和IL-1β兩種類型。腰椎小關節退變后，小關節關節面粗糙，磨損，甚至出現潰瘍、局部缺失或暴露軟骨下骨，出現軟骨細胞死亡。因此在退變腰椎小關節中IL-1的表達情況對于小關節的退變程度也具有一定的意義。Xu等人[32]觀察到退變腰椎小關節軟骨中IL－1β數量增加，隨著退變程度的增加，IL－1β含量也會相應增加，兩者呈正相關。國內何飛宇[33]從退變時間觀察腰椎退變后IL－1β含量的變化情況，發現造模術后IL－1β明顯升高，在2周時升高到巔峰，8周時幾乎與正常組IL－1β數量相仿。另外，張繼業[34]和Henry[35]等觀察兔的腰椎小關節在機械應力后其病理變化，發現高應力可導致腰椎小關節退變，退變程度隨著應力時間的延長而增加。此外，小關節面上軟骨細胞隨著退變會分泌出一些炎性因子如IL-1α、IL-1β、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等。這3種細胞因子與軟骨退變程度呈正相關[34]。

作者認為人體退變軟骨細胞可分泌IL-1α和IL-1β，其中IL-1β表達含量上呈升高、到達巔峰、再降低的模式，此外退變腰椎軟骨細胞還能釋放其他炎性因子如IL-6、TNF等。近期研究[36]發現IL-6、IL-1β 及TNF-α等因子水平顯著上升，并對破骨細胞產生刺激，提高破骨細胞自身活性，進一步導致軟骨的破壞。這些因子的相關性及各自的作用機理還有待進一步研究。

3 結語

綜上所述，腰椎退行性病是一個復雜的疾病，涉及病變的組織廣泛，其中包括黃韌帶增生肥厚、鈣化等及小關節突軟骨的磨損、炎性滲出等。黃韌帶退變可見韌帶中彈力纖維斷裂，排列紊亂，數量減少，而膠原纖維數量增多，排列紊亂；同時釋放細胞因子TGF-β1和Ⅰ型膠原。而小關節軟骨組織則出現關節面粗糙、甚至出現潰瘍、局部缺失或者暴露軟骨下骨頭，大量軟骨細胞死亡等現象，并可見一系列炎性因子如MMP-13和IL-1的過度表達。

中醫經典《素問·上古天真論》曰：“女子四七，筋骨堅，發長極，身體盛壯；···丈夫三八，腎氣平均，筋骨勁強，故真牙生而長極；···五八腎氣衰,發墮齒槁,七八肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎氣衰，形體皆極”。說明人體隨著年齡的增長，會出現臟腑功能衰退，尤其是肝腎虧虛癥狀。故腰椎的退行性改變和人體肝腎虧虛臟腑功能衰退有關。黃韌帶退變鈣化、小關節退變增生鈣化屬于痹證范疇，小關節滑膜炎癥屬于痿證范疇。黃韌帶、小關節軟骨、滑膜、關節囊等屬中醫“筋”的范疇，為肝所主；軟骨下骨及韌帶鈣化組織屬中醫“骨”范疇，為腎所主。薛己謂：“筋骨作痛，肝腎之氣傷也?！弊怨庞钟小案文I同源”的理論，故肝腎兩臟在生理、病理上存在著密切的關系。

因此可以通過研究肝腎虧虛腰椎退變病人黃韌帶、小關節組織的病理變化以探討中醫“肝主筋”“腎主骨”的可能機制。雖然此文綜述了退變黃韌帶、小關節組織形態學及相關細胞因子的表達情況，但是這些病例來源并不是肝腎虧虛的患者，也沒有經過具體實驗及統計學分析與中醫肝腎虧虛腰椎退變的相關性，要探討肝腎虧虛影響腰椎退變的相關性仍需要做進一步的研究，為指導延緩腰椎退變提供理論依據。

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Research Progress on Changes of Ligamentum Flavum and Articular Cartilage after Lumbar Degeneration

LV He,CHEN Feng,ZHOU Xianming,et al Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning(530001)

[Objective]Summary of the changes of the morphology and related factors of the ligamentum flavum and articular cartilage after lumbar degeneration.[Methods]By querying the nearly five years of related literature,review the change of lumbar degenerative disease after the ligamentum flavum, articular cartilage morphology,cytokine transforming growth factor(TGF-beta 1),collagen,metalloproteinase 13(MMP-13)and interleukin 1(IL-1)expression. [Results]①The rupture of elastic fibers in the ligaments of the ligamentum flavum was found to decrease,and the number of collagen fibers increased,and the number of collagen fibers increased,and the numbers of TGF-1 and type I collagen were released.②Articular cartilage tissue appeared in the joint surface coarse dry,and even ulcers,partial loss or exposure to cartilage bone,a large number of cartilage cell death and other phenomena,the excessive expression of IL-1 and MMP-13.[Conclusion]The decrease of elastic fibers in degenerative lumbar spine,collagen fibers increased,the release of cytokines TGF-beta 1 and collagen type I,in addition to the articular surface coarse dry,visible MMP-13 and IL-1 over expression.

lumbar spine;degeneration;ligamentum flavum;articular cartilage;pathological changes

R681

A

1005-5509（2017）06-0548-05

10.16466/j.issn1005-5509.2017.06.025

2016-11-03)

國家自然科學基金（81560778）

Fund project：National natural science foundation(81560778)

陳鋒，E-mail:chenfeng2000@163.com