偏頭痛與心血管疾病發生風險的關系

吳澤生 王弋 俞凡 陳方慧★

偏頭痛與心血管疾病發生風險的關系

吳澤生 王弋 俞凡 陳方慧★

目的系統分析偏頭痛與相關心血管疾病發生風險的關系。方法檢索中英文數據庫，收集相關的研究，提取資料、評價文獻質量，使用stata11.0軟件進行Meta分析。結果本研究納入14篇非隨機對照研究（12篇隊列研究，1篇橫截面研究，1篇病例對照研究），合并結果顯示偏頭痛心肌梗死及心絞痛發生風險具有相關性（P均＜0.05），且女性中此相關性增加，而在不同偏頭痛中，先兆偏頭痛較無先兆偏頭痛更能增加心肌梗死及心絞痛的發生風險。但偏頭痛與冠脈重建、缺血性心臟病及其死亡率未見明顯相關性（P均＞0.05）。結論偏頭痛與心肌梗死及心絞痛發生風險有相關性，且先兆偏頭痛明顯增高兩者的風險。

偏頭痛 先兆偏頭痛 心血管疾病 Meta分析

偏頭痛（Migraine） 是一種具有多種神經系統和非神經系統表現的普遍的、慢性的、多因素機能紊亂綜合征[1]。生活中10%～20%人會在高強度的工作期間出現偏頭痛[2]，其通常會與部分心腦血管疾病（缺血性心臟病、中風）同時發生[3]。一些觀察性研究結果表明，偏頭痛及先兆偏頭痛與缺血性及出血性相關的中風發生密切相關[4-5]。然而，Wayne等[6]的研究未發現偏頭痛與心血管疾病的發生有明顯相關性。鑒于此，作者通過納入大量文獻行Meta分析進一步探討偏頭痛與相關心臟病的關系（缺血性心臟病、心絞痛、心肌梗死、冠脈重建）。

1 臨床資料

1.1 檢索方法 檢索截止至2016年1月發表的所有分析偏頭痛與相關心血管疾病發生的相關文獻。Embase、Pubmed、萬方、等電子數據庫均被檢索，并根據不同的數據庫使用不同的檢索詞，檢索詞有Migraine、migraine with aura、myocardial infarction、coronary revasculari-zation procedures、angina，ischaemic heart disease、偏頭痛、缺血性心臟病。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：分析偏頭痛與心血管疾病發生風險相關的已發表全文。排除標準：文獻無法從原文或作者中提取可用數據或者無全文。由兩個獨立評價員獨立篩選檢索到的文獻，決定是否納入。如意見不統一，由雙方討論決定。

1.3 納入文獻質量評估 兩名評價員根據Cochrane評價員手冊對納入文獻采用Newcastle-Ottawa量表進行質量評價[7-8]，在此量表中除了“可比性”最高可獲得兩顆星外，符合其他7項指標均可獲得一顆星，評價結果中所得到星越多表示文獻質量越高[8]。

1.4 統計學方法 利用各文獻中校正的HR及95% CI（以校正最多混雜因素的結果為準）進行合并分析，統計學異質性采用I-square及Q檢驗評估，若P＜0.05，則表明異質性較大，采用隨機模型分析，否則使用固定模型。發表偏倚由漏斗圖及Egger's檢驗去評估。所有統計學數據的處理均由Stata 11.0軟件來完成。

2 結果

2.1 納入文獻 共檢索到相關文獻35篇。閱讀題目和摘要，初篩出25篇偏頭痛與心血管疾病發生風險相關的文獻，逐步排除11篇文獻，最終14篇非隨機對照文獻進入Meta分析（12篇隊列研究，1篇橫截面研究，1篇病例對照研究）。研究對象共690309人，偏頭痛患者241797人。其中1篇文獻研究對象僅為男性，兩篇研究對象僅為女性。12個隊列研究隨訪時間為2.4～25.9年，平均隨訪時間為10年。

2.2 Meta分析結果 （1）偏頭痛與心肌梗死：4項研究[9-12]發現偏頭痛可增加心肌梗死的發生風險，而[13-15]三項研究未發現偏頭痛與心肌梗死具有相關性，因各研究間有明顯的異質性（P＜0.05，I2=78.1%），遂采用隨機模型分析，合并分析后顯示偏頭痛是心肌梗死的危險因素，且具有統計學意義[HR 95CI% 1.33（1.08-1.64），P＜0.05]，Egger's檢驗未發現明顯發表偏倚（bias P=0.91）。對性別進行分層分析后顯示，偏頭痛在女性人群中可增加心肌梗死發生的風險[HR 95CI%1.68（1.39～2.01），P＜0.05]，而男性人群中偏頭痛并未發現與心肌梗死具有明顯相關性[HR 95CI%，1.48（0.89～2.44），P=0.13]。對偏頭痛類型進行分層分析后顯示，先兆偏頭痛與心肌梗死的發生具有相關性，且差異有統計學意義[HR 95CI% 2.61（1.87～3.64），P＜0.05]，而無先兆偏頭痛與其未發現明顯相關性[HR 95CI% 1.40（0.800～2.46），P=0.24]。（2）偏頭痛與心絞痛：3項研究[9，14-15]發現偏頭痛與心絞痛有相關性，而兩項研究[11，16]未發現兩者之間的具有明顯相關性，各研究間無明顯的異質性（P=0.31，I2=16.8%），遂采用固定模型分析，合并分析結果顯示偏頭痛可增加心絞痛的發生風險，且具有統計學意義[HR 95CI% 1.29（1.18～1.41），P＜0.05]，Egger's檢驗未發現明顯發表偏倚（bias P=0.26）。對性別進行分層分析后顯示，偏頭痛在女性人群中可增加心絞痛發生的風險[HR 95CI%1.38（1.17～1.63），P＜0.05），而男性人群中偏頭痛并未發現與心絞痛具有明顯相關性。對偏頭痛類型進行分析后顯示，相比較于非偏頭痛，先兆偏頭痛及無先兆偏頭痛均可增加心絞痛的發病風險，且具有統計學意義[HR 95CI% 2.93（1.58～5.44），P＜0.05]，[HR 95CI% 1.45（1.06～1.99），P=0.02]。（3）偏頭痛與冠脈重建：研究[10]報道偏頭痛可增加冠脈重建發生的風險，而研究[11，15]中未見兩者有明顯相關性，合并分析后顯示，偏頭痛與冠脈重建發生無明顯相關性[HR 95CI% 1.11（0.88-1.40），P=0.4]，對性別進行分層分析后顯示，女性人群中偏頭痛無明顯增加冠脈重建發生風險。（4）偏頭痛與缺血性心臟病及其死亡率：研究[17]發現偏頭痛可增加缺血性心臟病的發生風險，而研究[18]未發現兩者有明顯相關性，合并后為未發現兩者之間明顯的相關性。研究[19]發現偏頭痛可增加缺血性心臟病病死率，而[11，20]兩項研究中未發現兩者直接有明顯相關性，合并后為未發現兩者之間明顯的相關性。

2.3 敏感性分析 為了解每一項納入研究的敏感性，逐次剔除研究后進行合并，以分析相應研究對合并結果的影響，結果顯示在心肌梗死組，排除Bigal等[12]研究后對合并結果影響較其他研究大。缺血性心臟病組，排除Wang等[17]研究后對合并結果影響較大。其他組因為納入文獻數量有限，未作敏感分析。

2.4 發表偏倚分析 本文所有研究組在納入文獻數量允許的條件下均行Egger's檢驗分析，均未發現明顯發表偏倚（P均＞0.05）。

3 討論

本Meta分析發現偏頭痛可增加心肌梗死及心絞痛的風險，且先兆偏頭痛較無先兆偏頭痛更加明顯。但是偏頭痛未明顯增加缺血性心臟病及其死亡率、冠脈重建發生風險，這些與之前的一篇Meta分析結果是一致的[1]。Schürks等[21]的研究中納入了5項相關文獻對偏頭痛與心肌梗死之間的關系進行合并分析后，未發現兩者有相關性，但其研究未納入一篇橫截面研究[14]及一篇隊列研究[12]，且Bigal等[12]在研究中發現偏頭痛可使心肌梗死的發病率增加2倍。此外本研究還發現偏頭痛中無先兆偏頭痛與心肌梗死無明顯相關性，與之前Meta分析[21-22]的結果不一致，但因這兩項研究只納入了兩項研究[12，20]進行分析，故其結果欠缺說服力。在對性別進行分層分析時，發現女性人群中偏頭痛可明顯增加心肌梗死的發病風險[21，23]。

本研究中偏頭痛可使心絞痛發病風險增加，且與先兆偏頭痛與無先兆偏頭痛均明顯相關，但先兆偏頭痛可使心絞痛發病風險增加3倍，而無先兆偏頭痛可使其發病風險輕微增加。在分層分析時發現女性人群中偏頭痛可明顯增加心絞痛的發病風險，而男性人群中未發現兩者明顯相關，這與上述相關研究[10，17，21-22]的結論是一致的。這些可能與女性體內血管內皮功能及基因決定的凝血系統不同有關[24]。缺血性心臟病及其死亡率、冠脈重建與多種因素相關，故在分析時不易控制混雜因素，在本文中合并結果提示缺血性心臟病與偏頭痛無明顯相關性。目前臨床上并無專門針對血管性偏頭痛治療的特效藥物，主要通過戒煙、減少避孕藥的使用來進行預防。本文在盡可能納入多的研究同時也同樣存在諸多不足，多個指標在合并分析時發現異質性較高，再行敏感性分析及性別、偏頭痛類型亞組分析時，發現異質性仍較高，這可能與每組研究納入的人群中偏頭痛及心血管疾病的輕重不同。此外，心血管疾病與諸多因素均有相關性（高血壓、糖尿病、吸煙、性別等），雖然在合并HR時以校正最多混雜因素的結果為準，但每項研究較正的混雜因素并不相同，這將直接導致文獻的均衡性欠佳。

綜上所述，偏頭痛可增加心肌梗死及心絞痛的發病風險，這些在臨床上對疾病的防治有一定幫助，偏頭痛患者，尤其是先兆偏頭痛患者胸痛時需要考慮心血管疾病的發生，需及時排查及進一步治療。

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ObjectiveTo analyze the relationship between migraine and the risk of cardiovascular disease.MethodsMultiple electronic databases were detailedly searched to identify relevant studies. Data was analyzed using STATA 11.Results14 non-randomized controlled studies （12 cohort studies，one cross-sectional study，one case-control study） were included. The pooled analysis indicated that there was significant relationship between myocardial infarction and angina pectoris and migraine compared to non-migraine，all P＜0.05. However，we didn't findsignificant evidence with migraine and coronary artery revascularization，and ischemic heart disease mortality，all P＞0.05.ConclusionThis study indicates that migraine was a risk factor for myocardial infarction and angina，particularly migraine with aura.

Migraine Migraine with aura Cardiovascular disease Meta analysis

浙江省中醫藥科技計劃基金（2015ZA123）

310000 杭州市第一人民醫院急診科

*通信作者