伊伐布雷定在慢性心力衰竭中的研究進展

羅穎 俞煒煒 朱治法 黃抒偉★

伊伐布雷定在慢性心力衰竭中的研究進展

羅穎 俞煒煒 朱治法 黃抒偉★

慢性心力衰竭是指因心臟結構或功能改變所致的心室充盈和（或）射血能力受損，引起的一種復雜臨床綜合征[1]。隨著人口老齡化、早期心血管疾病人數的增加，我國慢性心力衰竭患病率逐年增加，心衰患者5年生存率仍僅為50%，年再次住院率高達＞25%[2]。過去對心力衰竭的發病機制已經進行了大量研究，發現神經激素激活和左心室重塑在心力衰竭病情進展中起著決定性的作用。盡管近20年，神經內分泌拮抗劑能穩定心力衰竭病情并且在部分病例中逆轉疾病的進展，但在多數的患者中，心力衰竭病情仍然緩慢的進展。積極探索慢性心力衰竭新的治療靶點已成為臨床重要課題。伊伐布雷定作為2012年歐洲心臟病協會心衰治療指南中更新指定藥物，且2014年我國急性和慢性心衰診療指南也作了推薦[3]，近年來一直受到臨床醫生的廣泛關注。隨著基礎和臨床研究的進展，更多的證據表明：伊伐布雷定能改善心衰患者氧供、血流動力學和心室重塑。本文將主要針對這三方面最新的研究進展，分析伊伐布雷定改善心衰患者預后的潛在機制。

1 伊伐布雷定降低心率，改善預后

1.1 伊伐布雷定改善預后 流行病學臨床研究證實[4]：心率水平與心衰患者預后密切相關，降低心率可以明顯改善心衰患者的預后。大型SHIFT[5]研究結果顯示：單純、特異性竇房結抑制劑伊伐布雷定組和安慰劑組分別有793例（24.5%）和 937例（28.7%）患者發生主要終點事件，伊伐布雷定組較安慰劑組顯著降低心衰患者心血管死亡和心衰住院風險（主要復合終點）達18%，絕對風險降低4.2%，從而奠定了慢性心力衰竭患者心率管理的基礎。

1.2 伊伐布雷定降低心率的生理機制 正常靜息狀態下，細胞處于超級化狀態，竇房結作為自主節律性最快的心肌起搏細胞，自發地產生舒張期去極化，使膜電位趨向于閾電位以產生下一個動作電位，因而決定整個心臟的節律。自發舒張期去極化是由4個離子通道協同完成：Ik通道、If通道、IcaT通道、IcaI通道。If通道是竇房結舒張4期，當達到起搏電壓時由負電壓和細胞內CAMP激活的內向鈉、鉀離子流，其是心臟自動跳學的基礎[6]。If電流是超級化激活的環核苷酸門控通道（HCN），而伊伐布雷定是一個單純的竇房結If電流選擇特異性抑制劑，是目前唯一可用于臨床的HCN選擇抑制劑，其在HCN開放狀態下，從細胞內側進入，與通道內的位點結合從而抑制If電流，效果與HCN開放次數相關，且呈劑量依賴性[7]。伊伐布雷定能抑制If電流，降低竇房結細胞舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，控制著連續動作電位的時間間隔（RR間期），從而降低靜息和運動心率[6]。

2 伊伐布雷定改善氧供

2.1 心率與慢性心力衰竭關系 心力衰竭的患者，由于壓力感受器的信號傳導受到限制，而機械性感受器的興奮信號增加，最終增加交感神經傳導和降低副交感神經的傳導，導致心率變異性和周圍血管阻力的增加。心率則是反應交感神經興奮程度的標志[8]。β1腎上腺素能受體的激活，引起心率和心肌收縮力的增加，使心臟搏出量增加。同時α1腎上腺素能受體也被激活，使心臟收縮力輕度增強，增加外周血管阻力。雖然腎上腺素能提高心肌的收縮和舒張，維持血壓，但這也同時令心肌能量需求增加。因此，興奮的交感神經系統導致的心率增快，可能在短期內對機體的代償有幫助，但從長期來看，會使心力衰竭惡化。

2.2 伊伐布雷定改善氧供機制 研究表明，心率增快可導致心肌氧供受限，發生嚴重的心肌缺血，而心肌氧供與心肌毛細血管的密度呈正比。Muler等[9]在小鼠心肌梗死造心衰模型中，使用伊伐布雷定干預3個月后，與對照組比較，伊伐布雷定組小鼠的（85±6）個毛細血管/每單位面積增加到（103±4）個毛細血管/每單位面積，提示伊伐布雷定可通過降低心率，進一步促進心肌毛細血管再生來提高心肌灌流，增加氧供。

3 伊伐布雷定改善心室重構

2011年發表的關于伊伐布雷定選擇性地降低心率改善左室重構和心功能的報道：SHIFT心臟超聲亞組分析表明[10]：伊伐布雷定能夠逆轉左心室收縮功能不全心衰患者的心臟重塑。機制可能如下。

3.1 抑制炎癥因子釋放和細胞凋亡 心力衰竭病理生理最新的觀點認為，促炎因子和抗炎因子在體內失衡，可能促進心衰進展，炎癥介質如腫瘤壞死因子和IL-1，在心肌重塑中發揮重要的作用[11]。以前認為炎癥因子只能在免疫系統中產生，現在發現心臟損傷時，心肌細胞也可分泌。雖然這些分子的主要作用是啟動修復受傷的心肌，當其持久高水平表達，均足以引起心肌細胞、非心肌細胞和心肌細胞外基質有害成分高表達[12]。實驗結果表明，AngⅡ能通過NF-kb通道提高腫瘤壞死因子表達，促炎因子也可以通過ACE和胃促胰酶使RASS系統興奮增加[13]。在 AngⅡ誘導的高血壓小鼠心衰模型中，伊伐布雷定能降低心衰小鼠體內升高的IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子等；并減少機體的炎性浸潤，如CD3+ 、CD4+和CD68+細胞浸潤相對于對照組明顯減少；且抑制血管細胞粘附分子分泌，緩解細胞凋亡[14]。動物實驗表明一定的抗炎癥處理對心衰有一定療效。伊伐布雷定能抑制趨化因子介導的CD4+淋巴細胞的遷移，從而抑制炎癥反應的激活[15]。

3.2 伊伐布雷定抑制心室成纖維細胞激活表達 正常的生理條件下，心臟的成纖維細胞維持心肌細胞外基質的穩態[16]。在機械應力增加或神經激素激活時，心臟發生重構，成纖維細胞被激活為表達。a-SMA活性的肌成纖維細胞遷移至有損傷的組織周圍[17]，并產生大量的膠原積[18]，形成瘢痕組織，使心臟纖維化。高脂動物模型實驗研究表明，伊伐布雷定能減輕纖維化程度，改善心肌舒張[19]。AngⅡ誘導的小鼠心衰模型研究表明，伊伐雷定使血管緊張素受體的表達減少，使血漿中AngⅡ的水平減少，也使血管周膠原密度降低，增加血管彈性，減少僵硬度[20]。

4 伊伐布雷定改善血流動力學

4.1 減輕左室負荷 另一項SHIFT研究[21]分項目表明，應用伊伐布雷定選擇性的降低心率可減輕心衰患者的左室負荷，納入275例LVEF＜35%的收縮性心衰患者，分為安慰劑組（n=132），伊伐布雷定組（n=143）。口服伊伐布雷定7.5mg，2次/d，口服8個月觀察患者的大動脈順應性及心室收縮末彈性，結果應用伊伐布雷定單純降低心率可明顯提高大動脈順應性、改善大動脈彈性，而心室收縮末彈性不變，有助于提高心搏量，從而減輕心臟負荷[22]。與β受體阻滯劑比較，伊伐布雷定能減少心室后負荷，從而改善冠狀動脈的灌流，使左室壁壓力減輕更大程度地增加舒張時間來改善心室舒張功能[23]；同時不改變心室收縮期厚度[24]。

4.2 降低血管內皮氧化應激 研究表明[25]，伊伐布雷定還能降低血管應激的標記物，改善內皮功能，抑制內皮素釋放，從而改善血流動力學，減少動脈粥樣硬化斑塊形成。

4.3 增加心輸出量 在由RASS激活引起的慢性心衰的小鼠模型中，減慢心率起到了一定的保護作用。在AngⅡ誘導的高血壓動物模型中[26]，以伊伐布雷定和美托洛爾分別干預實驗小鼠，結果顯示伊伐布雷定和美托洛爾均可使心率減慢11%，但區別于美托洛爾，伊伐布雷定不改變房室或室內傳導，不減少心肌收縮和左室射血分數，且可使心衰小鼠的心功能大幅度提高：心搏量增加了67%，心輸出量增高了78%，以及 左 室 收 縮 末 期 彈 性 增加了95%。Riccioni等[27]研究中發現在晚期心力衰竭和嚴重的左心室功能障礙的患者中，伊伐布雷定可以有效地降低心率，明顯增加心臟的每搏輸出量，提高心臟的儲備功能。因此，伊伐布雷定不管在輕度還是終末期的心衰治療中均有良好的應用前景。

綜上所述，心力衰竭患者的氧供、心室重塑、血流動力學與心率密切相關。但控制心力衰竭患者的心率先應改善心功能，降低RAAS系統活性。BEAUTIFUL、SHIFT研究均是在心衰基礎治療的前提下進一步降低心率才能給患者帶來收益，因此心力衰竭的患者控制心室率首先應給予基礎治療。資料顯示，在心衰患者心率管理過程中，β受體阻滯劑已經達到最大耐受量，但心率仍高于該靶目標。這可能與心衰患者腎上腺素的攝取量有關。研究顯示：在病情穩定的心衰患者中，冠狀竇中腎上腺素的水平高于動脈的含量。但是隨著心衰病情的進展，心肌細胞中腎上腺素的含量逐漸下降[28-29]。放射性藥物I-間碘苯甲胍能被腎上腺素神經末端攝取，但心衰患者服用后發現，該藥的攝取是異常的，說明在心衰患者中腎上腺素的再攝取已經受到損傷。而伊伐布雷定作為單純的竇房結抑制劑，不依賴神經激素機制，可在一定程度上彌補β受體阻滯劑心率控制的不足。

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浙江省中醫藥（中西醫結合）重點學科建設（2012-XK-A16）

310053 浙江中醫藥大學第二臨床醫學院（羅穎 俞煒煒 朱治法）3100005 浙江中醫藥大學附屬第二醫院（黃抒偉）

*通信作者