IgG4相關腎病研究進展

陳達洲 樓金霞 朱曉玲?

IgG4相關腎病研究進展

陳達洲 樓金霞 朱曉玲?

IgG4相關性疾病（IgG4-RD）是近年來新認識的一種累及多器官或組織的系統性疾病。2003年Kamisawa等［1］首次引入IgG4系統性疾病的概念，2010年Takahashi等［2］將其命名為IgG4-RD。其主要特征為血清中IgG4 水平升高及受累組織內大量IgG4 陽性漿細胞浸潤并最終導致其纖維化，可累及胰腺、唾液腺、心血管、肝臟、膽管、腎臟、淋巴結、腹膜后組織等全身多個器官和組織［3］。當IgG4-RD 累及腎臟時被稱為IgG4 相關性腎?。↖gG4-RKD）。研究表明，IgG4-RKD 最常表現為腎小管和間質受累，稱為IgG4相關腎小管間質性腎炎（IgG4-TIN），而腎小球受累較少見［4］。但隨著研究的深入，IgG4-RKD表現為梗阻性腎病、膜性腎病及其他腎小球性病變在國內外均有報道［5］。本文對IgG4-RKD最新研究進展作一綜述。

1 一般特征

1.1 流行病學 國外研究顯示IgG4-RKD發病的平均年齡為65歲，其中男性占73%～87%［6-8］。2015年一項對118例我國IgG4-RD患者的隊列研究顯示，IgG4-RKD占24.6%［9］。近期日本腎臟病學會公布了一項2012～2013年囊括了47家醫療機構中的6978例腎活檢樣本的調查數據，發現共有47例可診斷為IgG4-RKD。其結果顯示，近15年來在日本年齡＞40歲的人群中IgG4-RKD發病率為0.9～3.1/100萬［10］。

1.2 實驗室檢查 血清IgG4水平升高是IgG4-RKD最重要的血清學依據，兩個研究［7-8］表明90% IgG4-RKD患者的血清IgG4水平升高，應用糖皮質激素治療后血清IgG4水平顯著降低［6］。但也有研究顯示20%～30%的IgG4-RKD患者血清IgG4水平正常，故采用血清IgG4水平對IgG4-RKD的診斷尚缺少一定的敏感性［11］。低補體血癥是IgG-RKD另一顯著特征，約60%的患者存在低補體血癥性腎小管間質性腎炎，其特點是C3和C4水平低下，嚴重時甚至與活動性系統性紅斑狼瘡（SLE）相似［11］。另外，補體水平可能會成為監測IgG4-TIN復發的生物標記物。Saeki等［6］研究發現在14位IgG4-RKD患者中有3位在血清補體水平下降時復發。血清C-反應蛋白水平通常正常，這一特點可以作為一項有價值的指標來鑒別IgG4-RD與抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關血管炎及Castleman?。?］。IgG4-RD也能造成腎功能衰竭，但其血清肌酐水平進行性升高通常是隱秘的，而且可以快速進展，故發生急性腎損傷（AKI）的幾率非常高［12］。

1.3 影像學檢查 國內外研究報道70%～80%IgG4-RKD患者存在影像學異常。CT是目前最有效檢查手段，其病變主要包括腎皮質病變，已被定性為四模式：邊緣皮質結節直徑＜1厘米；定義明確和（或）定義不清的圓形病灶；楔形和彌漫性病灶；斑片狀病變。除了腎實質的病變外，腎盂病變主要表現為彌漫性腔內表面光滑的腎盂壁增厚［13］。這些影像學表現有助鑒別腎盂腎炎、栓塞性疾病、淋巴瘤、轉移性腫瘤等其他疾病。近年來MRI成為早期檢測IgG4-RKD的有用手段，其典型的損傷表現在T2加權成像上的高信號，Bohyun Kim等［14］分析了20例IgG4-RKD的疑似病例，發現在彌散加權成像上MRI的敏感性達到100%。因此，在腎功能受損而無法行增強CT檢查的患者，MRI不失為一個非?？煽康倪x擇。此外，FDG-PET與鎵閃爍掃描法則可用于篩選IgG4-RD所累及的器官以及判定各系統的累及程度［15-16］。

2 獨特的腎臟表現

腎臟作為一個IgG4-RD所累及的器官，對其獨特的組織病理學特征不斷有研究成果報道。IgG4相關小管間質性腎病（IgG4-TIN）是其經典的病理表現，包括IgG4陽性漿細胞的浸潤及席文狀纖維化，但閉塞性靜脈炎在腎臟病變中發現的比其他器官中較少［17］。繼發于IgG4-RD的膜性腎病（MGN）則是一類新近的發現，其特點為不存在IgG4陽性漿細胞和席文狀纖維化［18］。這兩類病理類型討論如下。

2.1 IgG4相關腎小管間質性腎炎 IgG4-TIN作為最常見的腎臟累及類型［7-8］，尿液中僅存在輕中度蛋白尿，血尿罕見，通常不存在紅細胞管型。相比藥物引起的急性TIN，IgG4-TIN通常不會伴隨尿白細胞以及白細胞管型。但合并腎小球病變的患者會出現大量蛋白尿，特別是合并膜性腎病（MGN）的患者甚至會出現腎病綜合征水平的蛋白尿。光鏡下可見腎間質彌漫性和（或）多發性淋巴漿細胞浸潤，也可以伴有嗜酸性粒細胞浸潤。同時可見炎癥細胞浸潤較密集處存在輕度纖維化，甚至廣泛的重度纖維化，作者認為纖維化程度提示了病程的時間，但也不能排除其他因素的干擾［6，18］。IgG4-TIN特征性纖維化表現為席紋狀纖維化，呈螺旋環狀，又稱“鳥眼”征，可伴有腎小管萎縮。通常單純的IgG4-TIN較少合并有腎小球以及腎血管病變。但非常容易與藥物引起的TIN混淆，需要結合臨床來進一步判斷。若未控制原發病，可能會導致纖維化的快速進展，進而出現腎小球荒廢、永久性腎功能損害，甚至進展至終末期腎臟?。?，19］。免疫熒光［6，15］證實＞80%的病例腎小管基底膜（TBM）存在免疫復合物顆粒狀沉積，且均為IgG，并且多伴有補體C3的沉積，約15%可觀察到C1q的沉積，甚至可以出現κ和λ輕鏈的沉積。而免疫復合物沉積的區域與TIN累及的區域大致相對應。這些表現也非常類似于低補體血癥性腎小管間質性腎炎的病理特點。免疫組化［6，20］則顯示腎組織IgG陽性漿細胞（IgG4+）顯著增多（IgG4陽性漿細胞數量＞10個/HP或IgG4和IgG+漿細胞比例≥40%）。研究［6］表明IgG4+漿細胞水平的升高（＞10個/HP），具有100%的敏感性和92%的特異性。但也有例外，寡免疫復合物新月體性腎小球腎炎的腎組織也可伴有IgG4+漿細胞的浸潤。還發現15例寡免疫復合物新月體性腎小球腎炎患者免疫組化發現其中6例（40%）存在IgG+漿細胞＞ 10個/HP的情況［7］。但是在大多數情況下可以通過壞死性的腎小球和血清學中的抗中性粒細胞胞漿抗體與IgG4-TIN相鑒別。對于IgG4-TIN美國（Mayo）和日本（JSN）已提出各自的診斷標準。這兩組診斷標準均要求與其它疾病相鑒別，特別是排除ANCA相關性血管炎，新月體性腎炎。Raissian等［7］提出的標準除每高倍視野＞10 IgG4+漿細胞以外三項特征性表現包括：影像學表現、血清IgG4或總IgG升高和腎外的IgG4-RD的證據。Kawano等［8］在上述診斷標準的基礎上，更為注重腎臟病理活檢結果，強調了病理中席文狀纖維化的重要性，并將32例患者以更復雜的標準分成三類：確診，高度疑似和疑似。湯絢麗等［18］對12例IgG4-TIN疑似病例臨床資料及腎活檢病理歸納如下：首先對大量漿細胞浸潤的腎活檢標本行IgG4陽性漿細胞檢查，若IgG4陽性漿細胞數量＞10個/HP或IgG4和IgG+漿細胞比例≥40%，需結合臨床資料，履行Mayo標準［7］并排除ANCA相關性血管炎，若同時符合JSN［8］病理學標準，則確診為IgG4-TIN（最終2例確診）。

2.2 繼發于IgG4-RD的膜性腎病 膜性腎病是目前一類可明確歸因于IgG4-RD的腎小球病變，目前已有較多的個案報道及少量大樣本研究。其中一個大樣本的IgG4-RKD腎活檢研究［18］發現，約有7%患者存在IgG4-RD繼發性膜性腎?。ㄆ渲?例提供明確的診斷依據）。IgG4-RD繼發性膜性腎病同IgG4-TIN亦好發于老年男性。研究發現［18］幾乎所有患者均表現為腎病綜合征水平的蛋白尿（均值8.3g）和低蛋白血癥（均值20g/L）；75%的患者血清肌酐水平升高（均值194μmol/L，范圍70.7～583.4μmol），7/9患者有IgG4-RD腎外表現。腎穿刺活檢標本中5/9患者伴隨TIN。對于這些患者，TIN可能是誘發腎功能不全的主要因素，其腎功能不全與TIN嚴重程度相關。7例大量蛋白尿患者中有2例患者存在急性腎損傷［18］。在影像學檢查中僅7例符合IgG4-RKD彌漫性雙側腎腫大的表現。靜脈注射造影劑檢測低密度病變對于IgG4-TIN的診斷是必要的，但由于MGN患者存在顯著腎功能不全可能未接受靜脈造影，從而導致其影像學改變的發生率低于既往IgG4-TIN的研究［19］。腎組織活檢發現5/9的MGN患者伴隨IgG4-TIN。免疫熒光和電鏡檢發現所有活檢標本在上皮下有免疫復合物的沉積。對4例樣本進行免疫熒光IgG亞型染色，發現其中3例以IgG4為主［21］。而IgG4也是存在于特發性膜性腎小球腎炎的主要免疫球蛋白。2009年公布的一項研究發現［22］，磷脂酶A2受體（PLA2R）是多數特發性MGN的靶抗原，70%的患者存在針對PLA2R的循環抗體，且目前的研究證實腎組織的PLA2R有較高的敏感性［23］。但在8例IgG4-RD繼發性膜性腎病腎組織樣本中，沒有一個樣本顯示PLA2R陽性。目前認為IgG4繼發性膜性腎病的致病因素是通過原位免疫復合物還是通過循環免疫復合物尚無定論，但通過免疫復合物的沉積部位有助于鑒別兩者。特發性膜性腎病的抗原主要是內源性的足細胞抗原，其免疫復合物沉積的部位主要為上皮下，而3/9的IgG4繼發性膜性腎病腎組織其循環免疫復合物沉積于內皮下及系膜區［18］。

2.3 腹膜后纖維化（RPF） RPF是一類以炎性-纖維組織包繞腹主動脈、髂動脈，甚至延伸至腹膜后腔包繞臨近組織，如輸尿管、下腔靜脈等，壓迫其包繞器官進而引起非特異性腹痛，背及肋腹部痛，尿頻或夜尿增多，高血壓和腎功能不全等一系列癥狀的少見慢性疾病，其特發性病因目前考慮與自身免疫反應及遺傳性因素有關［24］。而輸尿管壓迫造成梗阻性腎病是引發腎功能不全的主要誘因。在一項53例RPF患者的研究中發現［25］，腎積水和血清肌酐水平升高（＞106.1μmol/L）分別占55%和66%。目前RPF已確定的繼發性因素包括感染、放射線、藥物、惡性腫瘤和外傷。然而，在認識到IgG4-RD前，RPF在大多數情況下被認為是特發性的，但在麻省總院一項23例確診為特發性RPF患者的回顧性研究中發現［26］，有13例（57%）通過組織病理檢查發現為由IgG4-RD繼發。但目前無公認的臨床或影像學特征能可靠區分IgG4相關RPF和特發性RPF，僅能通過IgG4-RD的腹膜外表現來幫助判斷。

3 治療

目前糖皮質激素是IgG4-RKD的一線治療藥物，Yamaguchi等［27］證實經過糖皮質激素治療后腎組織中的IgG4 陽性細胞浸潤明顯減少。根據IgG4-RD的治療共識［28］，推薦起始劑量為0.6mg/（kg·d），或30～40mg/d，初始劑量持續2～4周，后逐步減量（每1～2周減量5mg/d），維持劑量為5～10mg/d。若疾病難以緩解或經常復發，推薦加用其他免疫抑制劑治療。但最優治療方案是未知的，到目前為止，尚無隨機臨床試驗評價比較不同治療方案的有效性。閆慧玲等［29］報道4例IgG4-RKD患者的臨床資料，其中3例患者給予潑尼松龍片40 mg/d 口服，隨訪6周后腎功能恢復，血清IgG及IgG4水平逐漸下降至正常。

典型的IgG4-TIN患者單用糖皮質激素通常是有效的，絕大多數患者的腎功能得到恢復，但若初始eGFR已下降至60ml/（min·1.73m2）以下，其療效相對較差，腎功能可能僅得到部分恢復。通過縱向的病理和影像學研究發現［30］，經過長期的糖皮質激素治療，一些腎皮質區域的低密度病變可明顯改善，甚至完全消失。但在一些局部區域，特別是纖維化較嚴重的區域，僅輕微改善，說明其中并存可逆性損傷及不可逆性的改變。在同一個患者的重復腎穿刺病理研究表明，腎臟纖維化程度不同的各個部分，其纖維化存在一個閾值，當超過這一閾值，可能將推動一個區域內腎組織向不可逆性的纖維化瘢痕進展。這些發現可以一定程度上解釋治療的差異性。此外，國外也有一些糖皮質激素聯合利妥昔單抗治療難治性IgG4-TIN的個案報道［31］。這增加了該病的藥物選擇途徑。

4 結語

IgG4-RKD作為一類綜合性疾病其發病機制目前尚不明確，臨床表現復雜多變，國內外也無統一的診斷標準，對于不明原因的腎功能受損情況應高度警惕該病，以期達到早期治療，并獲得較好預后。

［1］ Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol, 2003, 38(10): 982-984.

［2］ Takahashi H, Yamamoto M, Suzuki C, et al. The birthday of a new syndrome: IgG4-related diseases constitute a clinical entity. Autoimmun Rev, 2010, 9(9): 591-594.

［3］ Divatia M, Kim SA, Ro JY. IgG4-related sclerosing disease, an emerging entity: a review of a multi-system disease. Yonsei Med J, 2012, 53(1): 15-34.

［4］ Kuroda N, Nao T, Fukuhara H, et al. IgG4-related renal disease: clinical and pathological characteristics. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(9): 6379-6385.

［5］ Jindal N, Yadav D, Passero C, et al. Membranous nephropathy: a rare renal manifestation of IgG4-related systemic disease. Clin Nephrol, 2012, 77(4): 321-328.

［6］ Saeki T, Nishi S, Imai N, et al. Clinicopathological characteristics of patients with IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Kidney Int, 2010, 78(10): 1016-1023.

［7］ Raissian Y, Nasr SH, Larsen CP, et al. Diagnosis of IgG4-related tubulointerstitial nephritis. J Am Soc Nephrol, 2011, 22(7): 1343-1352.

［8］ Kawano M, Saeki T, Nakashima H, et al. Proposal for diagnostic criteria for IgG4-related kidney disease. Clin Exp Nephrol, 2011, 15(5): 615-626.

［9］ Lin W, Lu S, Chen H, et al. Clinical characteristics of immunoglobulin G4-related disease: a prospective study of 118 Chinese patients. Rheumatology (Oxford), 2015, 54(11): 1982-90.［10］ Nakashima H, Kawano M, Saeki T, et al. Estimation of the number of histological diagnosis for IgG4-related kidney disease referred to the data obtained from the Japan Renal Biopsy Registry (J-RBR) questionnaire and cases reported in the Japanese Society of Nephrology Meetings. Clin Exp Nephrol,2016.DOI 10.1007/ s10157-016-1260-1.

［11］ Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details. Mod Rheumatol, 2012, 22(1): 1-14.

［12］ Saeki T, Kawano M, Mizushima I, et al. The clinical course of patients with IgG4-related kidney disease. Kidney Int, 2013, 84(4): 826-833.

［13］ Takahashi N, Kawashima A, Fletcher J G, et al. Renal involvement in patients with autoimmune pancreatitis: CT and MR imaging findings. Radiology, 2007, 242(3): 791-801.

［14］ Kim B, Kim JH, Byun JH, et al. IgG4-related kidney disease: MRI findings with emphasis on the usefulness of diffusionweighted imaging. Eur J Radiol, 2014, 83(7): 1057-1062.

［15］ Kim F, Yamada K, Inoue D, et al. IgG4-related tubulointerstitial nephritis and hepatic inflammatory pseudotumor without hypocomplementemia. Intern Med, 2011, 50(11): 1239-1244.

［16］ Imai T, Yumura W, Takemoto F, et al. A case of IgG4-related tubulointerstitial nephritis with left hydronephrosis after a remission of urinary tract tuberculosis. Rheumatol Int, 2013, 33(8): 2141-2144.

［17］ Deshpande V, Zen Y, Chan J K, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol, 2012, 25(9): 1181-1192.

［18］ Alexander MP, Larsen CP, Gibson IW, et al. Membranous glomerulonephritis is a manifestation of IgG4-related disease. Kidney Int, 2013, 83(3): 455-462.

［19］ Vaseemuddin M, Schwartz M M, Dunea G, et al. Idiopathic hypocomplementemic immune-complex-mediated tubulointerstitial nephritis. Nat Clin Pract Nephrol, 2007, 3(1): 50-58.

［20］ Baker RJ, Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19(1): 8-11.

［21］ Tang X, Zhu B, Chen R, et al. Evaluation of diagnostic criteria for IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Diagn Pathol, 2015, 10: 83-91.DOI 10.1186/s13000-015-0311-3.

［22］ Beck LH, Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med, 2009, 361(1): 11-21.

［23］ Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular deposits in membranous nephropathy. N Engl J Med, 2011, 364(7): 689-690.

［24］ Fernandez Regueiro R, Perez Garcia C, Fonseca Aizpuru E M, et al. IgG4-Related Retroperitoneal fibrosis. Arch Esp Urol, 2015, 68(10): 755-777.

［25］ Van Bommel EF, Jansen I, Hendriksz TR, et al. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: prospective evaluation of incidence and clinicoradiologic presentation. Medicine (Baltimore), 2009, 88(4): 193-201.

［26］ Kermani TA, Crowson CS, Achenbach SJ, et al. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: a retrospective review of clinical presentation, treatment, and outcomes. Mayo Clin Proc, 2011, 86(4): 297-303.

［27］ Yamaguchi Y, Kanetsuna Y, Honda K, et al. Characteristic tubulointerstitial nephritis in IgG4-related disease. Hum Pathol, 2012, 43(4): 536-549.

［28］ Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol, 2015, 67(7): 1688-1699.

［29］ 閆慧玲, 王宇暉, 湯絢麗, 等. IgG4相關性腎病4例報道及文獻復習. 中國中西醫結合腎病雜志, 2016, 2(17): 151-153.

［30］ Mizushima I, Yamada K, Fujii H, et al. Clinical and histological changes associated with corticosteroid therapy in IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Mod Rheumatol, 2012, 22(6): 859-870.

［31］ Mcmahon BA, Novick T, Scheel PJ, et al. Rituximab for the Treatment of IgG4-Related Tubulointerstitial Nephritis: Case Report and Review of the Literature. Medicine (Baltimore), 2015, 94(32): e1366-1371.

310007 浙江中醫藥大學附屬廣興醫院

*通信作者