血小板致動脈粥樣硬化作用機制的研究進展

陳 婧， 宋亞楠， 黃浙勇

復旦大學附屬中山醫院心內科, 上海市心血管病研究所，上海 200032

·綜述·

血小板致動脈粥樣硬化作用機制的研究進展

陳 婧， 宋亞楠， 黃浙勇*

復旦大學附屬中山醫院心內科, 上海市心血管病研究所，上海 200032

血小板是由骨髓巨核細胞生成的一類重要血細胞，主要參與機體止血、凝血、血栓形成及器官移植排斥等，且在維持機體血管損傷修復平衡、保持內環境穩定等方面起重要作用。血小板還可與多種細胞及因子結合，參與級聯炎癥反應，促進動脈粥樣硬化形成。血小板通過各種表面受體、胞內信號轉導分子、多種細胞因子實現其功能。血小板及相關分子的研究和應用，對于闡述動脈粥樣硬化病變的發生機制十分重要，在監測心血管事件的發生發展中具有潛在的應用前景。

血小板；動脈粥樣硬化；細胞因子；分子成像

血小板源于骨髓巨核細胞，廣泛參與機體多種生理與病理反應，如止血級聯反應、免疫炎癥、血管修復新生[1-2]。同時，血小板及相關細胞因子也可導致動脈粥樣硬化，在致死性心血管事件的發生過程中扮演重要角色。

1 血小板的主要生理及病理功能

1.1 參與止血 血管損傷后，血小板分泌產物促進血管收縮，減慢血流速度，促進多種凝血相關因子釋放，使血小板黏附、激活、聚集，進而導致血栓形成和血液凝固。此外，血管損傷后，血小板黏附于血管內皮細胞，填補血管損傷后留下的空隙，并融入血管內皮細胞，在保證血管壁正常通透性的同時對其進行修復。

1.2 參與免疫炎癥反應 外周血循環中出現病原體時，血小板Toll樣受體(TLR)表達可增多，加速血小板捕捉、綁定病原體[3]；隨后，激活的血小板通過各類細胞因子和趨化因子，動員各類免疫細胞并與之相互作用，促進其發揮效應，如血小板招募吞噬細胞將病原體清除或直接分泌抗菌介質殺死細菌。

1.3 參與腫瘤生成 血小板在惡性腫瘤的生長過程中也發揮重要作用[4]。血小板可以刺激毛細血管基底膜基質的增長，促進血管形成，加速腫瘤生長。血小板進入腫瘤脈管系統后，受到腫瘤組織分泌物的影響，容易滯留，導致機體凝血功能異常。因此，癌癥患者常出現異常出凝血癥狀，同時血栓栓塞事件(如深靜脈血栓和肺栓塞)的發生風險增加。

2 血小板相關細胞因子致動脈粥樣硬化作用

血小板在動脈粥樣硬化發展過程中發揮關鍵作用，其相關細胞因子參與促進動脈粥樣硬化斑塊形成的過程[5-6]。

2.1 CD40/CD40L CD40是與T細胞和B細胞功能有關的一種表面抗原，表達于B細胞、活化的單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、造血祖細胞、上皮細胞、內皮細胞和一些腫瘤細胞系。CD40可以調節非受體型酪氨酸蛋白激酶(如Lyn、Fyn等)的活性，還可以活化PI3K、磷酯酶Cg 2、 Rel/NF-κB轉錄因子，誘導Bcl-xl、Cdk4和Cdk6蛋白表達。

血小板-血管內皮細胞共聚體形成：CD40L可以誘導內皮細胞釋放或上調趨化因子(如CCL2，CCL5)、黏附分子(如ICAM-1，VCAM-1)、金屬蛋白酶(如MMP-1/2/3/9)和組織因子等，促進炎性反應發生或介導血小板-內皮細胞共聚體形成。該共聚體通過招募白細胞，加強炎癥反應，進而促進動脈粥樣硬化形成。

血小板-白細胞共聚體的形成：雖然CD40與血小板激活、聚集無關，但當血小板缺乏CD40時，白細胞招募明顯受損，血小板-白細胞共聚體形成并釋放趨化因子CD40L[11]。在Apoe基因敲除小鼠模型中分別注入CD40-和CD40+的血小板，發現CD40-模型中白細胞黏附明顯減少，動脈粥樣硬化斑塊及脂質核心相對較小，病變處血小板-白細胞共聚體、巨噬細胞、中性粒細胞及膠原蛋白少于CD40+模型，IL-1β水平降低(IL-1β主要由血小板刺激白細胞分泌)[12]。CD40L激活CD40后，二者相互作用，促進B細胞增殖，產生免疫球蛋白，引發炎癥反應，進而發生血小板-血管內膜-白細胞交互反應， 促進動脈粥樣硬化進展[12]。

血小板在血管損傷后會率先應答并招募白細胞到炎癥組織[13]。血小板CD40、CD40L產生不足時，白細胞黏附血栓的效率明顯降低；用抗CD40L抗體治療血栓時，血栓附近白細胞招募幾乎停止。當機體缺乏CD40L或CD40時，機體形成的動脈粥樣硬化病變多為穩定小斑塊[8]。

此外，CD40-CD40L復合物還被視為心肌梗死早期標志物。當急性心肌梗死發生時，循環中CD40-CD40L濃度會迅速升高[10]。

2.2 趨化因子配體4(CXCL4)和趨化因子5(CCL5) CXCL4是由血小板釋放的趨化因子之一，主要激活CXCR3受體發揮作用。生理狀態下，血漿CXCL4水平遠高于其他趨化因子。高濃度CXCL4可抑制先天性和獲得性免疫細胞的增殖、分化和凋亡[14]。CXCL4在人動脈粥樣硬化病變的早期和晚期均有表達，并已證實其表達與臨床癥狀嚴重程度成正比。CXCL4缺乏小鼠模型中，動脈粥樣硬化病變較小且巨噬細胞浸潤較少[15]。此外，在T細胞與血小板交互作用中，CXCL4扮演重要角色[15-16]。

CCL5是血小板轉錄過程中表達量最多的趨化因子，主要激活CCR5和CCR1受體。血漿CCL5水平升高可使血小板數增多、平均血小板體積增加，P-選擇素激活，白細胞-血小板復合物也隨之增多，從而加速動脈粥樣硬化的發生發展[17]。通過藥物阻滯小鼠模型體內的CCR5，可以減少動脈硬化的發生[17]。

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將活化的血小板與炎性細胞共培養時，一方面，血小板分泌CXCL4、CCL5增加，CXCL4-CCL5復合物形成增多，促進CXCL4誘導CCL5觸發單核細胞反應；另一方面，炎性細胞增殖擴散等過程受到CXCL4調節，CXCL4通過限制中性粒細胞、單核細胞凋亡以促進其生存。缺乏巨噬細胞集落刺激因子時，單核細胞表型改變，分化為巨噬細胞和樹突狀細胞。 CXCL4誘導巨噬細胞呈現出一個不同亞型，這種類型的巨噬細胞被稱為4型巨噬細胞，與動脈粥樣硬化關系密切[18]。

CD163是血紅蛋白-結合珠蛋白的清道夫受體復合物，在清除血紅蛋白中起著重要的作用。血紅素加氧酶-1(HMOX-1)具有預防動脈粥樣硬化的作用，在HMOX-1缺失小鼠模型中，巨噬細胞保護小鼠免受肥胖誘導的炎癥和胰島素抵抗的傷害，動脈硬化發生減少。CXCL4可通過下調CD163表達抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成。而缺乏CD163的巨噬細胞吞噬血紅蛋白-結合珠蛋白后不能上調HMOX-1[19]。因此，CXCL4具有間接調節HMOX-1的作用。

此外，CXCL4還可通過促進巨噬細胞招募脂質,吸收氧化低密度脂蛋白(oxLDL)，導致泡沫細胞形成增多，加速動脈粥樣硬化形成。

2.3 血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa、GPⅠbα、GPⅠb-Ⅸ及vWF因子 活化的血小板發揮黏附作用時，需要借助其他細胞因子來完成。整合素GPⅡb /Ⅲa(αⅡbβ3)在血小板黏附過程中起重要作用。Massberg等[20]研究發現，缺失αⅡbβⅢ時血小板無法黏附到apoE-/-小鼠動脈內皮細胞上。GPⅠb-Ⅸ復合體與vWF因子結合是血小板體外激活的關鍵步驟。GPⅠb-Ⅸ缺乏或功能障礙會導致Bernard-Soulier綜合征，患者表現為出凝血功能紊亂等癥狀。Zhou 等[21]研究表明，在GPⅠbα表達功能異常的小鼠模型中，動脈粥樣硬化發生率明顯下降。因此，阻滯GPⅡb/Ⅲa 或 GPⅠbα，均會減少單核細胞招募，從而減少動脈粥樣硬化發生。此外，vWF也具有調節血小板黏附并參與動脈粥樣化病變形成的功能。注入vWF后，小鼠模型中促炎介質表達增多，ICAM-1、MMP-9和髓過氧物酶升高，中性粒細胞招募增多。

抑制上述物質交互作用，可能會減少動脈粥樣硬化形成[22]。研究[22]模擬了遺傳性血小板疾病，如血小板無力癥[由GPⅡb和(或)GPⅢa異常引起]，導致血小板對多種誘聚劑(如腺苷二磷酸、凝血酶、膠原等)的先天性遺傳性無聚集或反應減低。超聲示，血小板無力癥患者中超過半數出現頸動脈斑塊。結果提示，減少GPⅡb /Ⅲa并未消除動脈粥樣硬化的發生。因此，動脈粥樣硬化過程中，由GPⅡb /Ⅲa介導的與血管壁相互作用的血小板似乎可以由其他血小板取代。

2.4 其他細胞因子 (1)CXCL12又稱基質細胞衍生因子1α(SDF-1α)，主要存儲于血小板α-顆粒。CXCL12通過CXCR4和CXCR7定位于血管內皮和平滑肌祖細胞，參與調節機體炎癥反應平衡[23]。血小板激活后通過釋放大量CXCL12，表達CXCR4和CXCR7增多，促使平滑肌祖細胞被動員進入血管壁，使動脈粥樣硬化斑塊形成加速、新生血管增多。CXCL12的釋放加速膠原蛋白激活或內皮細胞的黏附和分化。血漿中CXCL12處于較高水平時可以預測冠狀動脈粥樣硬化和心肌梗死的易感風險。(2)CXCL5具有促進血管硬化、增強巨噬細胞內膽固醇流出和調節泡沫細胞形成的能力[24]。(3)巨噬細胞移動抑制因子(MIF) 是類似于CXCL8的二聚體，參與綁定并激活CXC趨化因子受體，存儲于血小板α-顆粒之中，與血小板激活相關[25]，對動脈粥樣化形成發揮促進作用。(4)CXCL16 是唯一包含1個跨膜域的趨化因子。CXCL16是由多種細胞表達的炎癥標志物，與動脈粥樣硬化和急性冠狀動脈綜合征有關。裂解的CXCL16可以作為T細胞趨化因子附著于細胞膜，轉變為黏附受體和胞飲氧化脂蛋白。敲除CXCL16的小鼠模型中，細胞內膽固醇流出明顯減少，T細胞和巨噬細胞歸巢效應增強，促進動脈粥樣硬化[26]。急性冠脈綜合征中，CXCL16在外周血中含量增多，同時活化血小板上調。

3 血小板促進動脈粥樣硬化斑塊形成的影響因素

3.1 血脂對血小板的影響 血脂是動脈粥樣硬化的危險因素。膽固醇代謝異常會影響血小板數量和功能。高膽固醇血癥增加動脈粥樣硬化和血栓形成的風險。

研究[27]發現，血漿脂質水平特別是非高密度脂蛋白(non-HDL)水平升高可動員骨髓造血祖細胞，促進骨髓造血，使巨核細胞數量增加，血小板增多、增大。未脂化的膽固醇增多還可促進循環中的血小板更新和清除，導致新生血小板及未成熟血小板增多。

血漿膽固醇還可以調節血小板活化狀態。高膽固醇血癥患者活化血小板常增多，凝血功能增強，機制如下：(1)高脂血癥時氧化低密度脂蛋白或氧化磷脂增加，作為血小板CD36配體，激活血小板；(2)脂質氧化后促進源于單核細胞的促凝血微粒形成；(3)攝入膽固醇負荷量增加也可以增加血小板激活概率。高脂血癥還會縮短血小板生存周期[28]。

高膽固醇血癥時，外周血中性粒細胞和單核細胞的數量增加，促膽固醇流出受體增加；oxLDL刺激血小板，形成血小板單核細胞聚合物(PMA)，PMA吞噬oxLDL后形成動脈粥樣硬化泡沫細胞；促使血小板黏附于平滑肌細胞或巨噬細胞，促進血小板綁定、修飾和胞飲低密度脂蛋白粒子。高密度脂蛋白(HDL)作為膽固醇受體，具有促進膽固醇流出的作用。HDL通過減少內皮細胞表面黏附分子的表達發揮抗血栓形成的作用。

3.2 糖尿病對血小板的影響 2型糖尿病患者常伴有動脈粥樣硬化。血糖激活血小板的主要機制可能有：(1)影響蛋白酶激活受體1(PAR-1)介導的血小板反應[29]，促進血小板活化；(2)高血糖癥使血小板表面糖化，影響其膜流動性，從而增強血小板黏附；(3)促進蛋白激酶C(PKC)活化，加速氧化應激，進一步增強糖尿病患者血小板活化，加速血小板更新率[30]；(4)糖尿病患者胰島素缺乏，使細胞內鈣離子濃度增加，導致內皮受損、一氧化氮升高和高血小板反應性，促進血小板脫粒；(5)上調血小板依賴的P2Y12反應途徑[31]；(6)糖尿病患者代謝紊亂，尤其是肥胖、高脂血癥和全身炎癥反應，都可獨立或協同影響血小板功能。

3.3 吸煙對血小板的影響 吸煙可以促進血小板活化，使血漿內血小板活化標志物β-血栓球蛋白和血小板因子4明顯增加。尼古丁可促進兒茶酚胺釋放，加速氧化應激效應，這可能是吸煙引起血小板活化的主要機制。已有研究[32]表明，抗氧化劑可以對吸煙誘導的損傷發揮保護作用。

吸煙可以提高血小板聚集功能。香煙煙霧暴露率增加時，血小板計數、體積均增加[33]；血脂異常進一步增強血小板氧化脂質產物與血小板清道夫受體CD36的結合；循環中血小板激活因子(PAF) 增加；促炎性分子增加，包括GPⅡb /Ⅲa；單核細胞表達CD40和血小板CD40L均增加。因此，吸煙可導致凝血功能異常[34]。

4 血小板相關分子成像

冠狀動脈造影是診斷冠狀動脈粥樣硬化的金標準，超聲、MRI和CT也廣泛應用于臨床。目前的影像手段無法在急性心血管事件發生前或斑塊破裂早期對其加以診斷。將血小板與相關細胞因子結合的特異性分子成像技術有助于提高對高危易損斑塊的發現[35-36]。

動脈粥樣硬化斑塊是否破裂和由此引起的心血管事件的嚴重程度取決于斑塊的特征。易損斑塊的特點是薄纖維帽下有較大的脂質核心，較穩定斑塊易重塑,尤其是多發斑塊內易出血、新生血管形成。超聲分子成像 (UMI) 技術具有良好的空間分辨率,無電離輻射，較其他成像方式具有明顯的優勢。微泡在生物體液和組織間可導致聲阻抗不同, 以此對組織顯影[37]。超聲波具有檢測單個微泡的能力。新生血管被認為是預測斑塊破裂和內出血的獨立因子。微泡靶向新生微血管使UMI能夠顯示動脈粥樣硬化斑塊中的出血血管。

活化血小板在血小板聚集、凝血級聯活化和血栓形成過程均發揮關鍵作用。研究[38]顯示，在體內誘導血栓形成模型中或體外高剪應力條件下，微泡對GPⅡb /Ⅲa均具有靶向性，證實靶向微泡對GPⅡb/Ⅲa有高親和性。UMI可顯示動脈粥樣斑塊內新生血管[39]，檢測活化血小板[38]，從而使動脈粥樣硬化不穩定斑塊在造成嚴重臨床事件之前即被發現，這對于預防卒中或心肌梗死等嚴重心血管事件有重要作用。

磁分子磁共振成像(mMRI)使用分子靶向造影劑，可以特異性識別活化血小板[40]。mMRI 可以清晰顯示血管壁和管腔內病變及斑塊特征，如纖維帽、斑塊內出血、脂質壞死核心(LRNC)、新生血管等。其中，破裂纖維帽與LRNC相關，而LRNC中高水平的膽固醇能使T2加權像增強，進而提高對破裂薄纖維帽的識別。這有助于mMRI發現易損斑塊。

因此，分子成像不僅能提高臨床對動脈硬化形成的生物學機制的認識，還可以用于監測心臟亞臨床事件的發生發展，對于降低心血管疾病發病率和患者死亡率有潛在的應用價值。

5 小 結

血小板作為機體重要的血細胞，除參與機體出凝血反應、血管損傷修復等過程外，還通過與多種細胞及因子相互作用，參與炎癥級聯反應，進而影響動脈粥樣硬化的形成。雖已進行了大量的研究，血小板致動脈粥樣硬化相關分子機制尚未明確，仍需要進一步探索。血小板相關分子影像學雖然有助于不穩定斑塊以及急性心血管事件的早期發現，但尚未應用于臨床，仍需要深入研究。

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[本文編輯] 姬靜芳

Mechanisms of platelets induced atherosclerosis: research progress

CHEN Jing, SONG Ya-nan, HUANG Zhe-yong*

Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Shanghai 200032, China

Platelets are important blood cells, which are derived from bone marrow megakaryocytes, mainly involved in hemostasis, coagulation, thrombosis, graft rejection, maintaining vasculature balance, and maintaining homeostasis. Platelets are also associated with a variety of cells and cytokines and are involved in cascade inflammatory responses, and then promote the formation of atherosclerosis. The functions of platelets are achieved by a variety of surface receptors, intracellular signal transduction molecules, and a variety of cytokines. The research and application of platelets and related molecules are very important to elucidate the pathogenesis of atherosclerosis, and have potential application prospects in monitoring the occurrence and development of cardiovascular events.

platelets; atherosclerosis; cytokines; molecular imaging

R 543

A

2017-01-06 [接受日期] 2017-02-22

國家自然科學基金(81570223, 81370003, 81500201)，國家自然基金青年基金(81600199), 上海市科學技術委員會基礎處自然科學基金(15ZR1434100). Supported by National Natural Science Foundation of China (81570223, 81370003, 81500201), National Natural Younth Foundation of China(81600199), and Shanghai Science and Technology Commission Nature Foundation (15ZR1434100).

陳 婧，碩士生. E-mail:jingchen1279@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990， E-mail:zheyonghuang@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170016