吡嗪酰胺致超敏反應性肝損傷、高熱、皮疹一例

琚明亮 潘曉鷗 陳文忠

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·病例報告·

吡嗪酰胺致超敏反應性肝損傷、高熱、皮疹一例

琚明亮 潘曉鷗 陳文忠

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)為抗結核藥物治療中較常見的不良反應，不同國家、地區報告的抗結核藥物引起的DILI發生率不同，甚至差異很大，我國約為2.55%[1]，在英國，DILI的發生率在2%～28%[2]；不同的抗結核藥物引起DILI的發生率也不同，對于歐美患者異煙肼(INH,H)有較高的發生率，而在我國吡嗪酰胺(PZA，Z))與利福平(RFP,R)是最常見的導致DILI的藥物[3]。但由于抗結核藥物治療中常采用聯合用藥，臨床診治時往往不能及時明確何種藥物所致的DILI。臨床上，吡嗪酰胺引起DILI、高尿酸血癥的報道較多[4-5]，但導致藥物性超敏反應者鮮有報道。筆者通過報道上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心肺結核科收治的1例以肝功能損傷、高熱、皮疹等為主要臨床表現的患者的診療過程，探討引起該患者藥物性超敏反應的原因，進一步明確吡嗪酰胺可以引起嚴重的藥物不良反應，為吡嗪酰胺相關的臨床診治提供參考。

臨床資料

患者，男，42歲，未婚，無業。因“發熱、咳嗽、咯痰2個月”于2016年7月4日入住上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心。既往病毒性腦炎后遺癥并發繼發性癲癇30余年，一直予卡馬西平、丙戊酸鈉等抗癲癇治療，癲癇癥狀偶有發作，發作頻率約為每2個月1次；本次因上海市松江區中心醫院診斷為肺結核轉入我院，曾請上海華山醫院神經內科會診后，調整卡馬西平劑量(0.2 g/次，3次/d)，患者在院期間癲癇癥狀無發作。患者既往無并發其他疾病史及傳染病病史，無食物、藥物過敏史。

一、患者入住我院前的診治情況

患者于2016年5月出現咳嗽、咯痰、午后不規則發熱(最高38.5 ℃)等癥狀，在當地社區醫院就診后給予靜脈滴注頭孢呋辛鈉抗感染治療，具體診療過程不詳，療效欠佳。于2016年6月1日就診于上海市松江區中心醫院并收住入院治療。肺部CT掃描：可見右側胸腔積液，右肺下葉炎性改變。給予右側胸腔閉式引流并將引流液送檢，引流液共4125 ml，常規檢測提示為滲出液，生化檢查提示腺苷脫氨酶(ADA)升高、血清結核抗體陽性，考慮結核病可能，給予診斷性抗結核藥物治療。因患者有繼發性癲癇病史、同時存在精神行為障礙(經抗精神病藥物治療后，情緒穩定，但表現為孤僻、內向，未見言行紊亂)，該院結合病情未使用IHN治療，給予口服RFP (0.3 g/次，1次/d), +EMB (0.75 g/次，1次/d), +PZA (0.5 g/次，3次/d), +左氧氟沙星(Lfx)(0.6 g/次，1次/d),抗結核藥物治療。治療期間，患者再次出現右側胸腔積液，二次行胸腔閉式引流術，引流出125 ml黃色液體。2016年6月19日，患者出現高熱，最高達40.5 ℃，考慮與使用抗結核藥物有關，遂停用全部抗結核藥物，并積極輔以保肝治療[復方甘草酸苷(3片/次，3次/d)口服；5%葡萄糖500 ml+還原型谷胱甘肽(1.8 g/次，1次/d)靜脈滴注]和糖皮質激素沖擊治療(潑尼松片20 mg/次，1次/d，口服1周)，患者發熱癥狀無改善。家屬為進一步診治，于2016年7月3日將患者轉入我院肺結核病房。

二、患者入住我院后的診治情況

1.體格檢查：體溫39.5 ℃，脈搏95次/min，呼吸頻率23次/min，血壓125/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者神志清楚，主動配合體格檢查。口唇無發紺，全身皮膚及鞏膜無黃染，顏面、頸部及前胸可見大片紅色皮疹，淺表淋巴結未觸及明顯腫大；頸軟、無抵抗，頸靜脈無怒張；左肺呼吸音清，右下肺呼吸音稍低，兩肺未聞及干濕性啰音；心率95次/min，律齊，心臟各瓣膜聽診區未聞及明顯病理性雜音；腹部柔軟，全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及，移動性濁音陰性；四肢肌張力不高，雙下肢無水腫，病理征未引出。精神檢查：意識清晰，對答簡單切題，否認幻覺、錯覺和感知覺綜合障礙，思維連貫，未引出妄想癥狀及思維屬性障礙，情緒穩定，情感反應不協調、淡漠，意志要求減退，意志活動減少，表現孤僻、少語、少動，計算智能欠佳，記憶、理解、邏輯推理等智能無異常，自知力尚可。

2.實驗室檢查： 2016年7月4日實驗室檢查結果如下，肝功能：丙氨酸氨基轉移酶427 U/L(正常參考值：0～50 U/L)，谷氨酰轉肽酶132 U/L(正常參考值：8～57 U/L)，總膽汁酸 25.6 μmol/L(正常參考值：0～10 μmol/L)，乳酸脫氫酶327 U/L(正常參考值：0～248 U/L)，天冬氨酸氨基轉移酶 237 U/L(正常參考值：0～50 U/L)；C反應蛋白52.90 mg/L(正常參考值：0～5 mg/L)。血常規檢查：單核細胞數0.91×109/L[正常參考值：(0.12～0.80)×109/L]，嗜酸性粒細胞數0.70×109/L[正常參考值：(0.02～0.50)×109/L]，血清結核抗體陽性。

3.診療經過：患者入院后，因肝功能異常，仍然停用抗結核藥物，繼續給予復方甘草酸苷片(3片/次，3次/d,口服)和5%葡萄糖(500 ml)+還原型谷胱甘肽(1.8 g/次，1次/d，靜脈滴注)等藥物進行積極的保肝治療。2016年7月7日，患者發熱、皮疹、肌肉酸痛等癥狀消失，7月11日肝功能復查：丙氨酸氨基轉移酶 147 U/L，谷氨酰轉肽酶92 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶154 U/L。7月18日肝功能復查：丙氨酸氨基轉移酶29 U/L，堿性磷酸酶77 U/L，谷氨酰轉肽酶80 U/L；血常規檢查：嗜酸性粒細胞數0.02×109/L，單核細胞數0.63×109/L；遂停用還原型谷胱甘肽。隨后每周復查肝功能、血常規持續正常。因考慮患者之前的治療為非專科醫院治療，可能存在用藥不當問題，請上海華山醫院神經內科會診后，結合病情于2016年8月2日開始給予4H-Rfb-E-Z/2H-Rfb方案抗結核藥物治療(因本院利福霉素類藥物只有利福布汀)，其中IHN 0.3 g/次，1次/d,口服；利福布汀(Rfb)0.15 g/次，1次/d,口服；EMB 0.75 g/次，1次/d,口服；PZA 0.5 g/次，3次/d,口服。同時予復方甘草酸苷片(3片/次，2次/d,口服)、肝蘇顆粒(2袋/次，3次/d,口服)進行預防性保肝治療。2016年8月6日，患者再次出現高熱(39 ℃)，主訴全身肌肉酸痛、乏力，全身出現大片面積的紅色皮疹。緊急檢查肝功能：丙氨酸氨基轉移酶93 U/L，谷氨酰轉肽酶97 U/L；血常規：嗜酸性粒細胞數0.43×109/L。立即停用全部抗結核藥物，同時再次靜脈加用5%葡萄糖500 ml+還原型谷胱甘肽(1.8 g/次，1次/d,靜脈滴注)行保肝治療；并采用西替利嗪(10 mg/次，1次/d, 口服)行抗過敏治療；經積極治療，患者發熱、皮疹、肌肉酸痛、乏力等癥狀5 d 后消失；在治療過程中每周2次監測肝功能，均顯示丙氨酸氨基轉移酶、嗜酸性粒細胞持續升高，于2016年8月15日達到最高值(分別為：丙氨酸氨基轉移酶363 U/L，谷氨酰轉肽酶144 U/L，嗜酸性粒細胞數1.10×109/L)；然后丙氨酸氨基轉移酶和嗜酸性粒細胞數逐漸下降，于8月25日肝功能恢復正常。經科室會診，認為患者嚴重的不良反應與抗結核藥物有關，隨后調整治療方案，采取逐次單個加藥，根據臨床經驗及查閱文獻，優先選擇DILI發生率低的抗結核藥物。文獻報道提示，一線抗結核藥物的肝毒性由高到底進行排序為INH、RFP、PZA、EMB[6-7]，EMB所致抗結核藥物發生率相對較少，且和其他抗結核藥物聯用時，不會增加肝損傷的發生率[8]，將之放到第一位使用。故于2016年9月5日開始給予患者口服EMB(0.75 g/次，1次/d)行抗結核治療，期間患者無不適癥狀，1周后肝功能復查未見異常。9月12日開始聯合PZA治療，9月13日，患者再現高熱(39.5 ℃)、皮疹、乏力、肌肉酸痛，查血常規、肝功能:丙氨酸氨基轉移酶123 U/L，肌酐101 μmol/L，嗜酸性粒細胞數0.06×109/L；立即停用EMB和PZA，輔以積極保肝、抗過敏及糖皮質激素沖擊治療(治療方案同前)，監測丙氨酸氨基轉移酶一直持續升高，于2016年9月 19達到最高(分別為丙氨酸氨基轉移酶337 U/L、谷氨酰轉肽酶111 U/L)，隨后逐漸下降，于2016年9月26日恢復正常。隨后1周2次監測患者血常規、肝腎功能均為正常。至此，臨床明確患者的肝損傷、高熱、皮疹等癥狀為PZA所致。于2016年10月17日起再次進行抗結核藥物治療，給予H-Rfb-E-Lfx抗結核治療方案：(由于我院常備抗結核藥物種類有限，只能以Lfx替代PZA)，先予以INH(0.3 g/次，1次/d,口服)+EMB(0.75 g/次，1次/d,口服)治療，未見不良反應，于10月24日聯合Rfb(0.15 g/次，1次/d,口服)治療，經2周觀察，未見肝功能異常，無發熱、乏力、肌肉酸痛、皮疹等癥狀，于2016年11月1日再加用Lfx(0.6 g/次，1次/d,口服)治療。在抗結核藥物治療7周時，患者未再出現發熱、皮疹、乏力、肌肉酸痛等癥狀，且每周1次監測血常規、肝功能均未見異常，每個月1次痰涂片、痰培養報告均為陰性；行胸部X線攝片復查，可見肺部結核病灶較前有所吸收，肺結核得到有效控制。目前，該患者強化抗結核藥物治療結束，處于H-Rfb治療期，臨床表現及相關檢查均明顯改善。

討 論

結核病是由結核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及多個臟器，以肺部結核感染最為常見。目前，臨床對于結核病的治療，通常采用多藥聯合的治療方法，常用的抗結核藥物有：INH、RFP、EMB、PZA、鏈霉素(Sm，S)、對氨基水楊酸(PAS，P)。抗結核藥物最常見的不良反應為DILI，在INH、RFP、EMB、PZA聯合治療結核病時，DILI的發生率可高達40%[9]。

目前，抗結核藥物所致DILI的確切機制尚不明確[10]。抗結核藥物所致的DILI可以表現為任何類型的急性或慢性肝損傷，其中急性肝損傷約占報告患者例數的90%以上，少數可發生威脅生命的暴發性或重癥肝臟功能衰竭[11]。抗結核藥物所致DILI常見的臨床類型有肝適應性反應、肝細胞損傷、急性膽汁淤積型肝損傷、超敏反應性肝損傷、急性或亞急性肝功能衰竭、慢性肝損傷等；這些不良反應通常在服用抗結核藥物3個月內發生，在1～2周和2個月左右出現高峰期[1]。超敏反應性肝損傷通常在用藥后的5～35 d出現，由抗結核藥物引起的機體超敏反應性肝損傷，也會出現過敏樣癥狀，包括發熱、乏力、肌肉酸痛、皮疹、淺表淋巴結腫大、肝脾腫大、關節炎和心包炎等，嚴重者并發溶血性貧血、剝脫性皮炎和急性腎功能衰竭，可危及患者生命。實驗室檢查通常可發現嗜酸性粒細胞增多，并可檢測到抗藥抗體[12]。

當前，臨床上對于藥物超敏反應的診斷仍很大程度依賴于藥物激發試驗[13]，但除此之外，實驗室檢查也可以為藥物超敏反應提供證據支持。主要的實驗室檢查技術包括：①非特異性抗體檢測：超敏反應前后的抗體IgG、IgE、IgM、IgA及補體測定，有利于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應的診斷和鑒別診斷[14]。②相關細胞因子的檢測：Porebski等[15]認為細胞毒性分析顆粒酶B(granzyme B)、顆粒溶素(granulysin)、CD107a的檢測，以及CD69細胞表面活化標志分子、淋巴因子(IL-2、IL-5、IL-13和IFN-γ)的評估，有利于超敏反應的判斷。③特異性抗藥抗體及補體的測定：特異性抗藥抗體的測定對藥物超敏反應的診斷具有重要的參考意義。④藥物刺激淋巴細胞(B淋巴細胞和T淋巴細胞)增殖試驗：用藥物刺激分離的外周血單個核細胞(主要為B淋巴細胞和T淋巴細胞)，觀察淋巴細胞增殖指數，是判斷引起超敏反應的藥物抗原體外安全檢測的方法之一[16]。⑤特異性血漿檢測：可用于抗體免疫反應類型的過敏性藥物抗原的檢測和判斷。⑥特異性T淋巴細胞檢測:可用于感染性疾病或藥物過敏原的檢測或診斷。⑦過敏相關基因檢測：藥物超敏反應與患者特異質及基因有關[17]，因此對相關基因的檢測，有助于疾病診斷。借助于以上這些檢測措施，可以有效地幫助臨床醫師進行藥物超敏反應的診斷與鑒別診斷，并指導臨床治療。

盡管抗結核藥物致超敏反應性肝損傷的報道不多，但由于其起病兇險、病情進展迅速，甚至危及生命，臨床醫師應引起足夠重視，一旦發生應盡早診治。在確定患者發生藥物性超敏反應時，需要立即停藥，并給與抗過敏治療，在早期給予糖皮質激素治療，可以快速、有效地控制病情，阻止病情進一步惡化。本患者在外院確診結核病并給予R-E-Z-Lfx方案進行抗結核藥物治療，隨后出現高熱、皮疹、肌肉酸痛、肝功能異常等超敏反應癥狀，曾給予停藥、保肝、糖皮質激素沖擊等治療，病情得到有效控制。患者在我院治療期間，2次出現超敏反應，醫務人員均及時發現并及時給予停藥、保肝、抗過敏等治療，癥狀得到快速緩解。

PZA為一線抗結核藥物，抗菌活性較強，與其他抗結核藥物無交叉耐藥性，目前主要用于抗結核治療的強化期治療和其他一線抗結核藥物治療無效的患者。PZA引起的不良反應臨床常見，肝功能異常為其常見的不良反應之一，在單一用藥時，PZA致血清轉氨酶水平升高和癥狀性肝炎的發病率分別為20%和10%，且PZA所致肝損傷隨用藥劑量增加而加重[7]。本例患者在入院前首次使用R-E-Z-Lfx方案行抗結核藥物治療，即出現嚴重肝功能異常，并伴有高熱(最高溫度40.5 ℃)、乏力、皮疹、肌肉酸痛等癥狀；實驗室檢查發現嗜酸性粒細胞增多，符合抗結核藥物所致超敏反應性肝損傷的特點，經及時停藥、保肝、糖皮質激素沖擊等治療，于治療2周后超敏反應相關癥狀消失，實驗室檢查肝功能、嗜酸性粒細胞均恢復正常。為明確何種抗結核藥物引發超敏反應，調整治療方案為逐次單個加藥，當聯合PZA治療后，患者再次出現嚴重肝功能異常、高熱、皮疹、肌肉酸痛、嗜酸性粒細胞升高等不良反應，在停用PZA并行對癥治療后，不良反應消失。最終該患者治療方案調整為H-Rfb-E-Lfx/H-Rfb，自2016年11月1日開始該方案治療至今，未見明顯藥物不良反應，持續復查肝功能、血常規、痰涂片、痰培養，患者發生的不良反應可明確為PZA引發的超敏反應性肝功能損傷，為后期制定行之有效的個體化抗結核藥物治療方案提供了依據，使患者結核病病情得到了有效控制。

由于本院缺乏更專業、更有效的實驗室檢查手段，筆者作為精神科醫師對結核病治療的相關經驗和專科知識相對欠缺，診治過程中存在很多不足：首先，為明確導致超敏反應的具體藥物而采取逐次單一用藥時，沒有根據《肺結核診斷和治療指南》(簡稱“《指南》”)[18]選擇用藥順序，而是根據相關文獻報道的抗結核藥物引起肝功能異常的發生率的高低選擇用藥；其次，在明確PZA是造成超敏反應的藥物后，為提高抗結核藥物治療療效，簡單地以非一線抗結核藥物Lfx替代PZA治療，也與《指南》有出入；再次，由于本院缺乏RFP，以Rfb替代RFP治療，雖然二者之間作用機制大致相同，且Rfb抗結核療效要強于RFP[19]，但所采用治療方案不符合《指南》制定的肺結核初治方案。另外，對患者在外院診治后出現的超敏反應未給與足夠重視，未考慮嘗試排除引起DILI的藥物。對此，需要總結經驗、深入思考，在今后工作中不斷學習，并積極與專科醫院進行會診合作。

總之，臨床醫師在對結核病進行藥物治療的同時，需要關注和重視可能出現的抗結核藥物所致的DILI。本例患者PZA引發的超敏反應具有起病急、進展快、病情重的特點，在用藥早期即出現急性肝功能損傷、高熱、皮疹等癥狀，需要考慮抗結核藥物所致超敏反應的可能，應及時、果斷停藥，防止病情進一步惡化；既要防止過早停藥影響療效，也要避免過晚停用抗結核藥物對機體造成的損傷。由于引發超敏反應的藥物不明，可以采取逐一、單個用藥的方法進行用藥。在對結核病患者進行抗結核治療時，需要嚴格按照《指南》要求，給予患者合理恰當的治療方案；但有時案例情況特殊，需要靈活應用《指南》，給患者帶來療效及安全的雙重效益。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.06.024

201108 上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心傳染科

陳文忠，Email：cwz2002@msn.com

2016-12-23)