胃肝樣腺癌研究進(jìn)展

關(guān)露露,趙青芳,陳小兵

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450003)

胃肝樣腺癌研究進(jìn)展

關(guān)露露,趙青芳,陳小兵

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450003)

胃肝樣腺癌(HAS)是發(fā)生于胃黏膜的具有獨(dú)特的臨床病理特征的一種罕見胃癌亞型。目前缺乏診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)，且預(yù)后較差，對HAS的研究對于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。本文就HAS的臨床特點(diǎn)、病理特征、血清腫瘤標(biāo)志物在診斷中的價(jià)值、臨床治療方案及其預(yù)后等總結(jié)分析。

胃肝樣腺癌;甲胎蛋白;腫瘤標(biāo)志物;診斷；治療

胃肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of stomach，HAS)是一種發(fā)生于胃黏膜的具有腺體樣和肝細(xì)胞樣分化的胃癌亞型，臨床不常見，具有高度惡性、侵襲力強(qiáng)、易肝轉(zhuǎn)移和預(yù)后差的特征。在人類胚胎發(fā)育的過程中，胃和肝均起源于內(nèi)胚層，是原始前腸衍化物，組織發(fā)生關(guān)系非常密切。在胃組織分化過程中，各種因素誘導(dǎo)使分化過程出現(xiàn)異常，一些胃癌細(xì)胞可能向胚胎早期的肝細(xì)胞方向分化，進(jìn)而形成HAS[1]。這些腫瘤細(xì)胞便具有了類似于肝細(xì)胞癌一樣的分泌功能，可以產(chǎn)生甲胎蛋白(AFP)、α1-抗胰蛋白酶(α1-AAT)和α1-抗糜蛋白酶(α1-ACT)。除此之外，HAS還可出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌分化現(xiàn)象:分泌醛固酮，免疫組化表達(dá)胎盤堿性磷酸酶和人絨毛膜促性腺激素，表達(dá)突觸素、嗜鉻素A[2]。根據(jù)AFP的免疫組化結(jié)果可將HAS分為AFP陽性和AFP陰性2種類型。HAS發(fā)病率低,國外有學(xué)者報(bào)道占同期胃癌的0.17%～0.73%,我國報(bào)道占同期胃癌的0.37%～0.73%,結(jié)果較為一致。

1 臨床特點(diǎn)

2 病理特征

在病理學(xué)上，HAS發(fā)生于胃黏膜腺體，病灶通常由2個(gè)不同但密切相關(guān)的腺癌樣分化區(qū)和肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)組成。前者多為低分化、低-中分化管狀腺樣分化，部分可呈乳頭狀腺樣分化；后者表現(xiàn)出肝細(xì)胞癌樣分化。在顯微鏡下，腫瘤細(xì)胞大，具有豐富的細(xì)胞質(zhì)，核呈圓形或卵形。細(xì)胞質(zhì)呈淡紅染色，可觀察到核仁和有絲分裂紡錘體。少數(shù)腫瘤細(xì)胞(透明和嗜酸性多邊形細(xì)胞)形成髓質(zhì)或條索狀結(jié)構(gòu)。這些細(xì)胞被少量纖維組織和豐富的血液供應(yīng)分開，存在逐漸移形或重疊過程。細(xì)胞之間可見嗜酸性玻璃樣PAS陽性小體。腫瘤細(xì)胞可以表現(xiàn)為不同程度的肝細(xì)胞樣分化，其特征為脂肪變性或分泌膽汁。電子顯微鏡下，可以在腫瘤細(xì)胞之間觀察到毛細(xì)管膽管結(jié)構(gòu)[3]。HAS患者多有脈管內(nèi)癌栓形成，并具有嗜血管特征[4]。

HAS的免疫組化染色特點(diǎn)：1)AFP、CEA、α1-AAT、α1-ACT、人類婆羅雙樹樣基因-4陽性。AFP陽性反應(yīng)物質(zhì)常位于細(xì)胞質(zhì)，以肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)表達(dá)為主。CEA陽性反應(yīng)物質(zhì)主要位于細(xì)胞膜及部分細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，以腺癌區(qū)表達(dá)為主。α1-AAT、α1-ACT主要在肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)[4]。α1-AAT 和α1-ACT 的本質(zhì)是蛋白酶，其既可以抑制淋巴細(xì)胞與植物凝素的正常反應(yīng)，又可以抑制由蛋白酶參與其中的效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，抗凝血及抑制纖維蛋白活性，這些因素可增強(qiáng)HAS的侵襲性，使其容易向肝臟以及其他腹腔內(nèi)臟器轉(zhuǎn)移[5]；2)磷脂酞肌醇蛋白聚糖3(glypican-3，GPC-3)在肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)表達(dá)呈陽性，其特異性較AFP、HepParl高。GPC-3是一種錨定于細(xì)胞膜表面的硫酸乙酞肝素蛋白聚糖，即使結(jié)構(gòu)遭到破壞，也不影響其免疫組化檢查結(jié)果；3)CK19在肝細(xì)胞癌樣分化區(qū)多呈陽性，但缺乏特異性；4)少數(shù)病例可表達(dá)CK7、CK20、CK8/CKl8、CDX-2，均無明顯特異性[6]；5)腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)為30%～80%[6]；6) HepParl可呈陰性，MOC31可呈陽性。

3 血清腫瘤標(biāo)志物

血清腫瘤標(biāo)志物檢測簡單易行，已經(jīng)成為篩查腫瘤的常用臨床方法。然而，胃癌卻沒有特異的腫瘤標(biāo)志物。腫瘤標(biāo)志物如AFP、癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)和CA19-9已被廣泛用于不同類型惡性腫瘤的診斷，例如肝癌、 結(jié)直腸癌和胰腺癌。然而，當(dāng)這些標(biāo)志物單獨(dú)用于診斷胃癌時(shí)，結(jié)果卻表現(xiàn)不一[7-9]。有研究[10]報(bào)道，AFP、CEA、CA125和CA19-9在胃癌診斷中的敏感性分別為4.7%～20.8%，聯(lián)合檢測時(shí)敏感性增加至40.3%。晚期胃癌血清腫瘤標(biāo)志物陽性率高于早期胃癌。然而，不同分化程度的胃癌血清腫瘤標(biāo)志物的陽性相近[10]。血清AFP檢測對此類腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及對患者的療效監(jiān)控、預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移均有重要臨床意義。另外，胃竇部病變患者的血清AFP水平顯著高于非胃竇部病變患者(P=0.001)[11]。無轉(zhuǎn)移灶存在時(shí)，行胃癌根治術(shù)后大部分HAS患者血清AFP會降低；術(shù)后血清AFP水平持續(xù)升高提示有殘留或轉(zhuǎn)移灶的存在。Liu等[1]研究發(fā)現(xiàn)，34例HAS患者在根治性切除術(shù)后，血清AFP降至正常水平，31例出現(xiàn)術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的患者，其血清AFP再次升高至異常范圍。無轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移患者的血清AFP水平顯著低于有轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移患者(P<0.001)，并且其生存時(shí)間更長(P< 0.001或=0.001)[11]。血清AFP水平> 300 ng·mL-1的患者，其1、3、5 a生存率分別為15.4%、7.7%和0.0%；血清AFP水平為20～300 ng·mL-1的患者，其1、3、5 、10 a生存率分別為46.7%、28.9%、17.8%和13.3%[12]。

4 臨床治療

HAS沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，其主要治療方式基于胃腺癌，臨床治療原則是以手術(shù)切除為主、全身化療和局部介入治療為輔的綜合治療方案。

4.1 外科治療 臨床根治性手術(shù)切除是延長患者生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量的最好治療方法[13]。即使出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療仍有積極的意義。Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)根治性切除可以延長患者生存時(shí)間，但評判預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)是手術(shù)切除是否徹底。病灶無法完整切除或手術(shù)前已有其他臟器轉(zhuǎn)移的HAS患者行原發(fā)灶手術(shù)切除后，再行姑息性治療同樣可以提高生存率。因此，術(shù)中應(yīng)積極切除原發(fā)灶，并清掃周圍淋巴結(jié)。建議將肝轉(zhuǎn)移灶予以切除，無法切除者可行介入治療，術(shù)后再結(jié)合全身情況進(jìn)行有效的化療。手術(shù)治療患者的生存時(shí)間顯著長于非手術(shù)方法治療患者(P=0.046)[11]。

4.2 化療 HAS就診時(shí)大多已屬晚期，手術(shù)根治率較低，化療是重要的治療手段。但目前尚無針對HAS的標(biāo)準(zhǔn)性化療方案。HAS對化療藥物的選擇需要兼顧針對胃癌、肝癌2種特性的藥物。目前比較推薦首選5-Fu、絲裂霉素為主的化療方案。有研究報(bào)道1例HAS伴肝多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者使用以紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案后轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，AFP也降至正常水平，生活質(zhì)量得以提高。葉民峰等[13]研究報(bào)道選用奧沙利鉑、5-Fu、亞葉酸鈣方案或奧沙利鉑、卡培他濱方案行全身化療，HAS患者平均生存時(shí)間為16個(gè)月。還有報(bào)道1例晚期患者，多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧、貝伐珠單抗新輔助化療之后行根治性手術(shù)、肝部分切除術(shù)，術(shù)后予奧沙利鉑、5-Fu、亞葉酸鈣方案化療存活超過1 a 無復(fù)發(fā)。

4.3 其他治療方式 肝臟已經(jīng)出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移而胃部病灶尚可行手術(shù)治療切除的患者，可以行姑息性胃部病灶切除術(shù)，與此同時(shí)，可對肝臟轉(zhuǎn)移灶行射頻消融、肝動(dòng)脈插管化療、肝動(dòng)脈栓塞術(shù)、冷凍或皮下埋植化療泵等方案進(jìn)行治療[5]。肝臟轉(zhuǎn)移灶的介入治療同樣可以延長HAS患者的生存時(shí)間[4]。雖然這些臨床研究為HAS 的臨床治療提供了有價(jià)值的參考，但是由于該病例罕見，缺乏大樣本數(shù)據(jù)的支撐，因此仍需做進(jìn)一步的深入性臨床研究。

5 預(yù)后

HAS易發(fā)生淋巴結(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，但其缺少特異性臨床表現(xiàn)，加之臨床醫(yī)生對其認(rèn)識不足，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期。由于大多數(shù) HAS能產(chǎn)生AFP,同時(shí)在早期就有AFP 水平升高,因而對于臨床疑似胃癌患者,檢測血清AFP有利于早期發(fā)現(xiàn)HAS;另一方面對于AFP升高但無肝臟病變的患者,可加做胃鏡排除HAS,從而爭取早發(fā)現(xiàn)、早治療。迄今為止，據(jù)報(bào)道HAS的不良預(yù)后的主要原因可能是手術(shù)前的高淋巴(54.8%)和遠(yuǎn)處(25.8%)轉(zhuǎn)移率[15]，特別是早期和頻繁發(fā)展的肝轉(zhuǎn)移和門靜脈癌栓[16]。HAS比其他類型的腺癌更具侵襲性，因?yàn)槠湟跃哂袕V泛雜合性缺失和高比例等位基因丟失的侵襲性克隆為開始[11]。HAC病例的報(bào)道已經(jīng)證明這種類型的腫瘤血供豐富、生長迅速，可導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性肝臟腫瘤的自發(fā)性破裂[17]。所有上述因素都可能導(dǎo)致不良預(yù)后。陳昊等[18]研究發(fā)現(xiàn)，l、3、5 a的生存率分別為60%、24%和20%。Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的中位生存時(shí)間分別為40、15和6個(gè)月。同時(shí)，指明TNM分期是HAS患者預(yù)后的獨(dú)立因素。此外，生存分析顯示，存活時(shí)間僅與轉(zhuǎn)移(P=0.002)和肝轉(zhuǎn)移(P=0.036)的存在顯著負(fù)相關(guān)[11]。生存率與患者性別、疾病位置或類型、血清AFP水平、分化程度或接受的治療類型無關(guān)。相關(guān)文獻(xiàn)[5]報(bào)道稱HAS預(yù)后不良，容易出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，且手術(shù)治療后容易復(fù)發(fā)，其臨床生存時(shí)間一般為10～18個(gè)月，患者的1、3、5 a生存率分別為37.5%、12.5%和8.3%?？傊?，HAS是一種罕見的預(yù)后不良的疾病，易漏診誤診，且易轉(zhuǎn)移，因此，臨床上對胃腺癌患者應(yīng)常規(guī)行血清AFP檢測，如有升高，應(yīng)予以相應(yīng)重視。早期診斷是改善和延長患者生命的關(guān)鍵。

[1] LIU X,CHENG Y,SHENG W,et al.Analysis of clinicopathologic features and prognostic factors in hepatoid adenocarcinoma of the stomach[J].Am J Surg Pathol,2010，34(10): 1465-1471.

[2] 闞捷,周愛萍.分泌超高血清甲胎蛋白肝轉(zhuǎn)移性胃肝樣腺癌1例及國內(nèi)文獻(xiàn)分析[J].中國醫(yī)刊,2015， 50(8):81-84.

[3] LIU XM,CHEN GQ,LI SL,et al.Hepatoid adenocarcinoma of the stomach: A case report and literature review[J].Exp Ther Med,2015， 9(6): 2133-2136.

[4] 羅慶偉,劉黎明.胃肝樣腺癌的研究進(jìn)展[J].中國癌癥防治雜志,2014，6(4):414-417.

[5] 金鑫,花榮,曹暉.胃肝樣腺癌臨床特點(diǎn)與診治分析[J].外科理論與實(shí)踐,2009， 14(3):374-376.

[6] 賈靜,陳劍,王華,等.胃肝樣腺癌臨床病理、免疫表型及預(yù)后分析[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2014， 30(4):443-445.

[7] LI Y,YANG Y,LU M,et al.Predictive value of serum CEA,CA19-9 and CA72.4 in early diagnosis of recurrence after radical resection of gastric cancer[J].Hepatogastroenterology,2011， 58(112): 2166-2170.

[8] BORNSCHEIN J,SELGRAD M,WEX T,et al.Serological assessment of gastric mucosal atrophy in gastric cancer[J].BMC Gastroenterol,2012,12: 10.

[9] ZUR B,HOLDENRIEDER S,WALGENBATH-BRüNAGEL G,et al.Method comparison for determination of the tumor markers AFP,CEA,PSA and free PSA between Immulite 2000 XPI and Dimension Vista 1500[J].Clin Lab,2012,58(1/2):97-105.

[10]HE CZ,ZHANG KH,LI Q,et al.Combined use of AFP,CEA,CA125 and CAl9-9 improves the sensitivity for the diagnosis of gastric cancer[J].BMC Gastroenterol,2013,13: 87.

[11]QU BG,BI WM,QU T,et al.PRISMA-Compliant Article: Clinical Characteristics and Factors Influencing Prognosis of Patients With Hepatoid Adenocarcinoma of the Stomach in China[J].Medicine(Baltimore),2016,95(15): e3399.

[12]SUN N,SUN Q,LIU Q,et al.alpha-fetoprotein-producing gastric carcinoma: A case report of a rare subtype and literature review[J].Oncol Lett,2016,11(5): 3101-3104.

[13]葉民峰,陶鋒,徐關(guān)根,等.胃肝樣腺癌臨床病理分析[J].中華腫瘤防治雜志,2014,21(7):532-534.

[14]ZHANG JF,SHI SS,SHAO YF,et al.Clinicopathological and prognostic features of hepatoid adenocarcinoma of the stomach[J].Chin Med J(Engl),2011,124(10): 1470-1476.

[15]YANG J,WANG R,ZHANG W,et al.Clinicopathological and prognostic characteristics of hepatoid adenocarcinoma of the stomach[J].Gastroenterol Res Pract,2014,2014: 140587.

[16]LIU X,SHENG W,WANG Y.An analysis of clinicopathological features and prognosis by comparing hepatoid adenocarcinoma of the stomach with AFP-producing gastric cancer[J].J Surg Oncol,2012,06(3): 299-303.

[17]TAKEDA H,KITA R,KANESAKA T,et al.A case of alpha-fetoprotein-producing hepatoid adenocarcinoma of the stomach with spontaneous rupture of multiple liver metastases [J].Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi,2013,110(9):1625-1632.

[18]陳昊,沈丹平,劉佳驊,等.胃肝樣腺癌的臨床病理特征及預(yù)后[J].廣東醫(yī)學(xué),2014,35(14):2248-2251.

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號：81472714)

關(guān)露露(1991-)，女，碩士在讀，主要從事消化道腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:guanll1231@163.com

陳小兵(1972-)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床、教學(xué)、科研工作。E-mail:2290773710@qq.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.030

R735.2

A

1673-5412(2017)02-0173-03

2017-02-15)