腦過度灌注綜合征研究進展

張廣 朱仕逸 季智勇 周配權 徐善才 史懷璋

腦過度灌注綜合征（CHS）是頸動脈內膜切除術（CEA）后發生的一種罕見但異常嚴重的并發癥，最早由Sundt等［1]于1981年報告，主要表現為術后突發頭痛、神經功能缺損、癲發作和顱內出血。Meyers于1984年率先提出腦過度灌注綜合征的可能機制是腦血流自動調節（CA）能力障礙［2]。隨著神經介入技術的發展，腦過度灌注綜合征亦可見于頸動脈支架成形術（CAS）或顱內動脈支架成形術后，2001年Liu等［3]報告首例大腦中動脈（MCA）支架成形術后腦過度灌注綜合征患者。此后，隨著血管內支架成形術的普及，腦過度灌注綜合征受到越來越多的關注。腦過度灌注綜合征的最嚴重類型為顱內出血，文獻報道，頸動脈內膜切除術后腦過度灌注綜合征發生率為3.4%，其中顱內出血發生率約0.1%；頸動脈支架成形術后腦過度灌注綜合征發生率約為2.2%，其中顱內出血發生率約0.8%［4]。盡管腦過度灌注綜合征導致的顱內出血發生率較低，但病死率和重殘率極高，是神經介入治療后最危險的并發癥之一［5]，本文對腦過度灌注綜合征的研究進展進行簡要綜述。

一、臨床特征

1.臨床表現 腦過度灌注綜合征的臨床癥狀由過度灌注導致的顱內出血或血管源性腦水腫所致，主要表現為頸動脈內膜切除術后、頸動脈支架成形術后或顱內動脈支架成形術后的突發頭痛、認知功能障礙、意識障礙、癲發作以及治療側神經功能缺損等，亦可見惡心、嘔吐、血壓升高等顱內壓升高癥狀［6]。有時與支架內血栓形成、粥樣硬化斑塊脫落致栓塞或短暫性腦缺血發作（TIA）相似，應注意鑒別診斷。約59%的腦過度灌注綜合征患者可以出現頭痛，常發生于手術側，通常為中至重度類似偏頭痛的搏動性頭痛［6]。此外，腦過度灌注綜合征引起的神經功能缺損癥狀主要表現為視力下降、失語或肌力下降，單純腦組織腫脹型腦過度灌注綜合征的神經功能缺損常為短暫性，影像學無新鮮梗死灶。癲發作通常為部分性發作，逐步進展為全面性強直?陣攣發作（GTCS），也可表現為突發的全面性發作［7]，且可持續至術后2周，1/3的腦過度灌注綜合征患者僅表現為癲發作，1/3僅表現為偏癱，余1/3同時表現為癲發作和偏癱。研究顯示，頸動脈支架成形術與頸動脈內膜切除術導致的腦過度灌注綜合征有所不同，前者好發于術后數小時內，后者好發于術后3～6天，最遲發生于術后28天［6]。

2.神經影像學表現 PET、SPECT、經顱多普勒超聲（TCD）、CT和MRI等均可用于腦過度灌注綜合征的診斷［8]。SPECT和TCD是目前臨床最常用方法，其次為CT和MRI。不同檢查方法的側重點不同，CT是一種快捷、有效的輔助診斷方法，不僅可以明確是否存在顱內血腫，而且能夠與短暫性腦缺血發作和急性缺血性卒中相鑒別，發病數小時內短暫性腦缺血發作和急性缺血性卒中在CT上通常無異常改變，而腦過度灌注綜合征發病后CT即可見患側腦組織腫脹、腦溝和腦回消失，這些均是腦過度灌注綜合征的間接征象。擴散加權成像（DWI）可用于排除急性缺血性卒中，T2WI和FLAIR成像可以更好地顯示腦水腫。SPECT可以早期顯示CT未發現的腦過度灌注綜合征征象。TCD在腦過度灌注綜合征的診斷與治療中有許多優點［9]，是一種可重復操作的無創性檢查方法，可以直接、實時監測腦血流量（CBF）和腦血流速度，并可以術前血流狀態作為參考基線，與術后進行比較，預防腦過度灌注綜合征的發生［10]。目前認為，術后腦血流速度較術前升高超過100%，則提示腦過度灌注綜合征［11]。CT灌注成像（CTP）也有助于腦過度灌注綜合征的診斷，Tseng等［12]對比觀察55例頸動脈支架成形術患者術前和術后CTP圖像，發現平均通過時間（MTT）與腦過度灌注綜合征的發生明顯相關。平均通過時間的延長程度與顱內血管狹窄程度和腦血流量降低程度呈正相關，腦血流量降低、平均通過時間延長和腦血容量（CBV）輕度增加提示顱內血管擴張，腦血流自動調節機制受損，術后發生腦過度灌注綜合征的風險增加［13]。動脈自旋標記（ASL）與CTP相似，但無需額外注射對比劑，適用于腎功能衰竭患者的腦組織灌注檢查。PET也可為腦過度灌注綜合征的診斷提供有價值的信息，Matsubara等［14]對比觀察頸動脈支架成形術前后PET顯像，發現術后腦血流量、腦灌注壓（CPP）、腦氧代謝迅速增加并達峰值，而腦血流儲備能力僅少量增加，可能是腦過度灌注綜合征的發生機制之一。功能性近紅外光譜成像技術（fNIRS）是一種新興的、無創性、可實時連續監測腦組織氧合指數的方法，可以有效預測腦過度灌注綜合征的發生［15]。

二、危險因素

有文獻報道，腦過度灌注綜合征的危險因素包括女性、高齡（＞75歲）、高血壓、糖尿病、近期腦卒中病史、頸動脈重度狹窄（＞90%）合并對側頸動脈重度狹窄（＞80%）或閉塞［16]。近期研究顯示，某些影像學改變也是腦過度灌注綜合征的危險因素，例如，乙酰唑胺檢測腦血管反應性，腦血管反應性低于20%的患者發生腦過度灌注綜合征的風險更高；CTP顯示術前患側腦血流量低于健側80%、平均通過時間高于3秒亦是術后發生腦過度灌注綜合征的危險因素［13]。Willis環的完整性是腦過度灌注綜合征的保護因素。Katano等［17]的研究顯示，對側前交通動脈（ACoA）和大腦前動脈（ACA）A1段發育良好的重度頸動脈狹窄患者術后發生腦過度灌注綜合征的風險更低，其機制可能是頸動脈支架成形術后激增的腦血流量通過前交通動脈和對側大腦前動脈A1段向對側大腦中動脈分流。近期腦卒中病史可以顯著增加頸動脈支架成形術后發生腦過度灌注綜合征的風險。Xu等［18]對顱內動脈支架成形術后發生的腦過度灌注綜合征進行回顧分析，發現腦卒中3周內行顱內動脈支架成形術的患者發生腦過度灌注綜合征的風險較高。

三、發生機制

目前，腦過度灌注綜合征的發生機制尚未完全闡明，考慮為多種機制共同作用的結果。

1.腦血流自動調節能力障礙 正常大腦存在腦血流自動調節能力，通過改變腦血流量而維持正常顱內壓。1968年，Waltz［19]首先發現腦缺血對腦血流自動調節能力的損害，通過制備貓大腦中動脈閉塞（MCAO）模型發現，隨著血壓的升高，缺血腦組織腦血流量波動明顯，而無缺血腦組織腦血流量保持不變，提示腦缺血可能損害腦血流自動調節能力，其機制可能是供血動脈重度狹窄導致遠端腦組織灌注不足［20]，使血管慢性擴張，失去自身調節能力，當腦血流量突然增加時，血管收縮困難，無法保護毛細血管床，導致顱內出血。

2.微血管病變 頸內動脈重度狹窄患者多合并高血壓，術前長期高血壓可以導致血管內皮細胞功能障礙和微血管病變，從而破壞血?腦屏障（BBB）。動物實驗結果顯示，腦過度灌注綜合征動物模型存在血?腦屏障破壞［21]。

3.一氧化氮和自由基的作用 一氧化氮可以擴張血管，增加腦血管管壁滲透性，從而使腦血流自動調節能力受損、血?腦屏障破壞，誘發腦過度灌注綜合征。Dohare等［22]制備大腦中動脈缺血?再灌注損傷動物模型，發現一氧化氮合酶（NOS）產生的大量一氧化氮參與神經損傷，引起脂質膜破裂、血?腦屏障破壞，從而導致腦過度灌注綜合征的發生。

4.術后血壓升高 壓力感受器功能障礙可導致血壓持續升高并增加腦過度灌注綜合征風險［23]。晚近研究顯示，頸動脈支架成形術過程中由于球囊擴張刺激頸動脈壓力感受器，導致短暫性心率下降、血壓降低，隨后血壓反彈，有可能誘發腦過度灌注綜合征［24]。此外，去甲腎上腺素水平升高、血管活性肽釋放增加、應用麻醉藥和圍手術期心理壓力等均可以導致術后血壓升高，從而增加腦過度灌注綜合征的風險。

四、診斷標準

腦過度灌注綜合征的診斷主要基于血管重建術后出現的頭痛、癲發作和局灶性神經功能缺損癥狀，應注意與短暫性腦缺血發作和缺血性卒中相鑒別，尤其是癲發作和意識障礙更傾向于腦過度灌注綜合征的診斷。如果出現上述臨床癥狀，并經CTP、TCD等輔助檢查證實存在腦組織過度灌注，即可考慮為腦過度灌注綜合征［25]。

五、預防

1.完善的輔助檢查 術前經數字減影血管造影術（DSA）可以準確判斷Willis環的發育情況和側支代償情況。CTP和TCD有助于了解腦血流量、平均血流速度等參數的基線水平，通過術前和術后對比，可以準確預測腦過度灌注綜合征的發生。MRI特別是DWI可以準確提示有無急性期梗死，并排除近期腦卒中病史［8]。

2.控制血壓 嚴格控制血壓是目前臨床最為關注的預防腦過度灌注綜合征的方法。某些患者即使血壓正常也有較高的腦過度灌注綜合征風險。血壓控制應持續至腦血管反應性恢復正常，TCD有助于了解腦血管反應性。目前尚無直接減少腦血流量的藥物，一些促血管收縮藥可能有益于腦過度灌注綜合征的預防，而硝普鈉和鈣拮抗劑可以增加腦血流量，應避免臨床應用。研究顯示，α?腎上腺素能受體阻斷劑和β?腎上腺素能受體阻斷劑拉貝洛爾雖不能直接減少腦血流量，但可以通過降低平均動脈壓和腦灌注壓而預防腦過度灌注綜合征［26?27]。

3.氧自由基清除劑 氧自由基是腦過度灌注綜合征的發生機制之一，氧自由基清除劑如依達拉奉可以預防頸動脈內膜切除術后腦過度灌注綜合征的發生，也為預防頸動脈支架成形術和顱內動脈支架成形術后腦過度灌注綜合征的發生提供了新的思路［28]。

4.手術方式和時間 2009年，Yoshimura等［29]采用分期頸動脈支架成形術治療腦過度灌注綜合征高危的重度頸動脈狹窄患者，首次治療選擇小球囊（直徑3 mm）擴張，經SPECT顯像顯示高灌注征象緩解后，二期行支架植入術，9例分期治療患者無一例發生腦過度灌注綜合征，而9例一期支架植入術患者中5例出現腦過度灌注綜合征、1例表現為癲持續狀態（SE）。Mo等［30]對44例腦過度灌注綜合征高危患者進行回顧分析，發現分期治療可以降低腦過度灌注綜合征風險，尚待大樣本隨機對照試驗的證實。正確的手術時間也是降低腦過度灌注綜合征的重要措施之一。研究顯示，腦卒中后1周內行頸動脈支架成形術的頸動脈狹窄患者術后發生腦過度灌注綜合征的風險較高［31]。Xu等［18]篩查顱內動脈支架成形術后腦過度灌注綜合征的危險因素，發現腦卒中后3周內行顱內動脈支架成形術是腦過度灌注綜合征的危險因素。

5.麻醉藥的選擇 盡管大多數頸動脈支架成形術采用局部麻醉，但顱內動脈支架成形術多采用全身麻醉。一些揮發性鹵代烴類麻醉藥如異氟烷具有擴血管作用，適用于顱腦創傷患者。然而，高劑量的異氟烷可以影響腦血流自動調節能力，有可能增加腦過度灌注綜合征的風險［32]。

六、治療

目前尚無指南推薦的腦過度灌注綜合征的有效治療方法，臨床主要以預防為主。一旦發生應緊急處理。針對腦水腫，可以應用甘露醇和高滲鹽水降低顱內壓，但其潛在效果和對遠期預后的影響尚不明確［32]。其他藥物，如激素和巴比妥類藥對部分腦水腫患者也可能有效。不推薦預防性應用抗癲藥物（AEDs），但是如果腦電圖顯示單側周期性放電（LPDs）或臨床已有癲發作，可以應用抗癲藥物。對于腦出血患者，應根據出血部位和程度決定是否手術清除血腫，消除占位效應［33]。

七、展望

腦過度灌注綜合征是一種極危險的神經介入治療后并發癥，盡管發生率較低，但病死率極高。腦過度灌注綜合征的預防主要依靠嚴格控制血壓、完善圍手術期影像學檢查、制定合理的手術策略和時間等。準確判斷腦血流自動調節能力和腦血流儲備能力是預防術后腦過度灌注綜合征的關鍵，然而目前尚無針對腦血管反應性和腦血流儲備能力的大規模臨床試驗。影像學技術的發展和更多無創性檢查方法的興起可能為腦過度灌注綜合征提供更加精準的預防和治療策略。

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