納米給藥系統(tǒng)抗惡性腫瘤治療的研究進(jìn)展

馬 鈺，胡 靜，劉寶瑞，錢曉萍

(南京鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

WHO發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示：2013年全世界癌癥病例1500萬例，預(yù)計(jì)20 a后癌癥患者總數(shù)將上升至2 200萬例，嚴(yán)重威脅著全球范圍內(nèi)人類的健康。目前我惡性腫瘤的治療策略包括手術(shù)、化療、放療、生物治療、分子靶向治療等，研究出高效治療惡性腫瘤的方法對(duì)于改善惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量、延長患者生存時(shí)間意義重大[1-2]。

納米技術(shù)的出現(xiàn)，受到研究者們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注，也給腫瘤的治療帶來了新的希望。有人曾說21世紀(jì)將是納米藥物的世紀(jì)，納米藥物結(jié)合工程、物理、生物、化學(xué)、數(shù)學(xué)以及醫(yī)學(xué)等，通過納米給藥系統(tǒng)，提高疾病檢測、成像、藥物輸送和治療的效果。納米粒作為藥物控釋傳遞的載體具有以下特點(diǎn)：1)載藥納米粒可以增加藥物的溶解度，提高藥物的吸收率和生物利用度以及優(yōu)化藥物動(dòng)力學(xué)特性；2)納米粒不僅可以通過血腦屏障，還可以穿透組織間隙，在特定的組織細(xì)胞中通過駐留并緩慢釋放藥物，進(jìn)而達(dá)到靶向治療的效果[3-4]；3)納米粒也可以通過各種成像技術(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測治療，這有助于對(duì)納米給藥系統(tǒng)實(shí)行可視化操作；4)當(dāng)納米粒直徑<200 nm時(shí)，由于這個(gè)大小的納米粒可以隨意通過組織，載藥納米粒注入血管后，會(huì)減少形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)檫@些特性，納米粒介導(dǎo)的藥物輸送已經(jīng)在臨床和科研中廣泛應(yīng)用[5-6]。

1 納米給藥系統(tǒng)的類型以及在抗腫瘤中的應(yīng)用

納米給藥系統(tǒng)的類型主要分為納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米微球、磁性納米粒、微乳以及免疫納米粒等。通過納米給藥系統(tǒng)將抗腫瘤藥物靶向輸送到腫瘤組織，進(jìn)而用于腫瘤的治療。

1.1 納米脂質(zhì)體 納米脂質(zhì)體是大小為1～100 nm的脂質(zhì)雙分子層形成的內(nèi)部為水相外部為油相的閉合性膠體結(jié)構(gòu)。納米脂質(zhì)體的制備方法包括薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法、冷凍干燥法以及注入-超聲法等。給藥途徑十分廣泛，可以通過肌肉、皮下、靜脈、眼部、皮膚以及鼻腔等途徑給藥。目前已經(jīng)上市的脂質(zhì)體包括順鉑脂質(zhì)體、阿霉素脂質(zhì)體、慶大霉素脂質(zhì)體等。近年來免疫脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體和前體脂質(zhì)體也隨之得到應(yīng)用，這些新的研究成果在不同程度上提高了脂質(zhì)體的包封率和靶向性，使其更高效、不良反應(yīng)更低，但是仍然存在穩(wěn)定性差以及容易滲漏等缺點(diǎn)。Amir等[7]制備了青蒿素-轉(zhuǎn)鐵蛋白納米脂質(zhì)體體內(nèi)治療BALB/c小鼠乳腺癌，結(jié)果顯示青蒿素-轉(zhuǎn)鐵蛋白納米脂質(zhì)體可以明顯促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡，延緩腫瘤的生長。有學(xué)者[8]成功將中鏈脂肪酸和維生素C包載在納米脂質(zhì)體中，包封率分別為(44.26±3.34)%和(62.25±3.43)%，平均粒徑為(110.4±7.28) nm。Spring等[9]通過制備光活化劑納米脂質(zhì)體抑制原位胰腺癌的生長，也取得了良好的療效。

1.2 固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒作為一種新型的納米粒已經(jīng)受到了廣泛的關(guān)注，其兼有聚合物納米粒生物相容性好、理化性質(zhì)穩(wěn)定、緩釋性好、安全系數(shù)高等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)具備脂質(zhì)體易于大規(guī)模生產(chǎn)、不良反應(yīng)輕的優(yōu)點(diǎn)。然而，固體脂質(zhì)體納米粒對(duì)水溶性藥物包封效果欠佳、載藥量低。固體脂質(zhì)納米粒的制備方法主要有超聲分散法、高壓乳均法、乳化-蒸發(fā)法以及溶劑擴(kuò)散法等。可以通過注射、口服、皮膚、眼部和肺部等途徑給藥。目前前列地爾和氟比咯酚脂的固體脂質(zhì)體已經(jīng)批準(zhǔn)上市。Yallapu等[10]的研究發(fā)現(xiàn)姜黃素納米粒可以有效抑制前列腺癌細(xì)胞的活性，同時(shí)可以抑制前列腺癌細(xì)胞的侵襲、遷移和克隆能力，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的凋亡。

1.3 納米微球 納米微球是由天然高分子材料或人工合成的可降解和生物相容性好的聚合物作為材料制備而成，其形狀各異，不同形狀的納米微球其制備方法也不完全一樣。制備納米微球的方法各異，藥物可以物理性的包裹于高分子載體中，也可以通過化學(xué)鍵與高分子載體連接。李恒濤等[11]以苯乙烯為單體,丙烯酸為功能單體,采用細(xì)乳液聚合法合成了苯乙烯-丙烯酸共聚納米微球，所得到的微球粒徑范圍在50～70 nm。Gwak等[12]通過制備聚乳酸-羥基乙酸納米微球治療脊髓損傷，制備的納米微球具有吸收效率高、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)。Wang等[13]將制備的納米微球用于骨組織再生，納米微球的藥物緩釋性，使得這種治療骨組織再生的方法明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的治療方法。Fan等[14]將DNA納米球用于前列腺癌的診療。納米微球雖然在腫瘤的治療上體現(xiàn)了極大的潛在應(yīng)用價(jià)值，但其也可能存在著風(fēng)險(xiǎn)。比如，納米微球具有很大的表面活性和催化作用，并且納米微球能夠輕易穿過細(xì)胞膜，引起生物系統(tǒng)的其他反應(yīng)尚不明確。

1.4 磁性納米粒 磁性納米粒通常含有磁性元素,如鐵、鎳和鈷及其化合物,其在體內(nèi)的靶向行為可受磁場調(diào)控，其原理主要是通過將磁性納米粒注入人體后中，在磁場的作用下，磁性納米粒產(chǎn)生高熱并在腫瘤組織中聚集直接對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺滅作用。磁性納米粒作為一種重要的納米材料，由于具有特殊的物理、化學(xué)、熱學(xué)以及機(jī)械學(xué)性質(zhì),作為藥物傳輸體系具有廣泛的應(yīng)用前景。磁性納米粒子的制備方法主要包括物理方法(如機(jī)械碾磨法)和化學(xué)方法(共沉淀法、微波合成法、高溫?zé)峤夥ㄒ约把趸ǖ?。范鈺等[15]研究了超順磁性納米欖香烯對(duì)大腸癌HCT-116細(xì)胞增殖、侵襲及微小RNA-155表達(dá)的影響，結(jié)果表明超順磁性納米欖香烯對(duì)腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等都有一定的抑制作用。Kawai等[16]制備的磁性納米粒結(jié)合陽離子脂質(zhì)體對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的生長具有抑制作用。韓月東等[17]研究熒光磁性納米粒子與前列腺癌特異性抗原單鏈抗體片段結(jié)合的復(fù)合納米探針，比較該探針作為前列腺癌核磁共振靶顯像劑與治療劑的可行性，這使得納米粒子的可視化操作成為可能。目前，磁性納米粒子介導(dǎo)的熱療已經(jīng)應(yīng)用于早期臨床試驗(yàn)中。

1.5 微乳 根據(jù)粒徑范圍的不同將微乳分為納米乳(10～100 nm)和亞微乳(100～1 000 nm)，其制備方法主要是以中長鏈甘油三酯及植物油脂等為油相，加入乳化劑、水和表面活性劑而制成的水包油乳劑。目前臨床上應(yīng)用較多的微乳有丙泊酚、葉酸、依托咪酯以及安定等。黃可心等[18]通過制備FA-PEG修飾自微乳，發(fā)現(xiàn)其對(duì)胃癌細(xì)胞SGC-7901具有明顯的體外靶向特征。孔維超等[19]通過制備載藥納米磁性碘化油微乳用于肝臟腫瘤的治療，并取得一定的療效。微乳給藥系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)主要有安全性高、不良反應(yīng)輕、增加了藥物溶解性以及提高藥物的穩(wěn)定性等特點(diǎn)，這對(duì)于微乳用于各種腫瘤的治療提供了很大的優(yōu)勢。但是微乳給藥系統(tǒng)仍然存在不少缺點(diǎn)：比如微乳中高濃度的乳化劑和表面活性劑具有一定的不良反應(yīng)，尤其是對(duì)胃腸道的刺激作用以及容易引起全身急、慢性不良反應(yīng)，而且微乳還存在物理穩(wěn)定性差，藥物釋放速度過快以及載藥量低的問題。

1.6 免疫納米粒 免疫納米粒研究較多的主要是白蛋白納米粒，白蛋白納米粒是以白蛋白為基質(zhì)的納米級(jí)微粒，這種納米粒無免疫原性、可降解且生物相容性好。白蛋白納米粒在體內(nèi)的分布主要由粒徑大小以及表面性質(zhì)決定，僅粒徑<100 nm的納米粒才能穿透肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞。這些特性使得白蛋白納米粒在體內(nèi)具有高靶向性。免疫納米粒是在白蛋白納米粒的基礎(chǔ)上形成的，通過交聯(lián)劑將腫瘤特異性抗體吸附或交聯(lián)于白蛋白納米粒表面即形成抗體導(dǎo)向的免疫納米粒。白蛋白納米粒的制備方法主要包括超聲乳化法、PH-凝集法和超臨界流體技術(shù)等。Ramon 等[20]通過制備cd99抗原免疫納米粒抑制尤文氏肉瘤的生長。Aggarwal等[21]通過制備吉西他濱免疫納米粒實(shí)現(xiàn)對(duì)胰腺癌的靶向化療。Das等[22]制備出nutlin-3a免疫納米粒也成功用于腫瘤的治療。

2 納米粒的制備方法

制備納米粒的方法主要有乳化聚合法、界面沉淀法、超流體臨界技術(shù)、乳化溶劑蒸發(fā)法以及鹽析乳化-擴(kuò)散法等。

2.1 乳化聚合法 乳化聚合法是目前制備納米粒最為重要的方法。早期研究中通過乳化聚合法制備的納米粒有聚丙烯酰胺納米球、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)納米粒以及聚氰基苯烯酸酯納米球等。這些聚合材料由于合成工藝危險(xiǎn)，使用有害有機(jī)溶劑以及難以被生物降解等缺點(diǎn)，近年來已經(jīng)逐漸被淘汰，取而代之的是聚乙二醇化聚乳酸羥基乙酸納米粒和聚氰基丙烯酸烷酯納米粒的研究比較多見。目前的研究成果主要有布洛芬聚氰基丙烯酸烷酯納米粒、吲哚美辛-聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒以及阿霉素-姜黃素聚氰基丙烯酸正丁酯復(fù)方納米粒等。溶劑pH、表面活性劑和空間穩(wěn)定劑等對(duì)粒徑和包封率、表面電位均有影響[23]。

2.2 界面聚合法 此法是利用表面活性劑的乳化或增溶作用使單體高度分散，再在界面處引發(fā)聚合反應(yīng)形成納米粒[24]，主要適用于脂溶性藥物的制備，如聚氰基丙烯酸烷酯納米粒的制備，得到的納米粒能耐受高溫高壓且粒徑穩(wěn)定性較好。徐越等[25]用此法制備的反義核酸氰基丙烯酸正丁酯納米粒,其形態(tài)規(guī)整、無黏連、大小均勻,平均粒徑為94.9 nm,包封率和載藥量分別為96.7%、10.1%,在體外血清中穩(wěn)定性好并優(yōu)于傳統(tǒng)的吸附法制備的納米粒。

2.3 超臨界流體技術(shù) 超臨界流體是指超過物體的臨界溫度和壓力的液體，具有高擴(kuò)散度，低黏度以及與物質(zhì)良好溶解度等特點(diǎn)。將藥物或者聚合物溶解在超臨界流體中，當(dāng)該液體通過微小孔徑的噴嘴減壓霧化時(shí)，伴隨著超臨界流體的迅速氣化，隨即析出的就是固體納米粒[24]。運(yùn)用該方法分離具有耗能低、污染少和效果好等優(yōu)點(diǎn)。顏庭軒等[26]采用超臨界流體技術(shù)制備具有緩釋效果的辛伐他汀-左旋聚乳酸-聚乙二醇復(fù)合微球，載藥量為12.65%,粒徑為6.24 μm。然而，該方法僅適用于相對(duì)分子質(zhì)量不超過10 000的聚合物，而且許多藥物和載體材料在超臨界流體中不溶解，因此該方法的應(yīng)用也受到了限制。這時(shí)可以將聚合物或者藥物溶解反溶劑中，在高壓下超臨界流體可以完全吸收反溶劑從而析出納米粒，這種方法稱為超臨界反溶劑技術(shù)。陳暢等[27]在自制的超臨界反溶劑實(shí)驗(yàn)裝置上，以聚乳酸作為研究對(duì)象,二氯甲烷-丙酮為混合溶劑，制備了粒徑較小、粒徑分布較窄的載藥基體微粒。

2.4 乳化-溶劑蒸發(fā)法 乳化-溶劑蒸發(fā)法是較為常用的方法，是將聚合物溶解在有機(jī)溶劑中，再將藥物溶解或分散在聚合物溶液中，在水和乳化劑存在下形成穩(wěn)定乳液，經(jīng)高壓乳勻或超聲后，經(jīng)過連續(xù)攪拌，在特定壓力和溫度條件下蒸去有機(jī)溶劑即得水包油納米乳液，該方法適用于疏水性藥物[28]。對(duì)于水溶性藥物，則須制備成復(fù)乳，先將穩(wěn)定劑和親水藥物溶解在水里,水相分散在溶解有聚合物的有機(jī)溶劑中形成初乳液，初乳液再次被分散在含有沉淀劑的水相中，在一定壓力和溫度條件下蒸去有機(jī)溶劑形成復(fù)乳[29]。魏煒等[30]制備出紫杉烷類PEG-PDLLA納米粒，結(jié)果表明，通過包載形成的納米粒的粒徑為(13±1)nm，分布較集中。Singha等[31]也采用乳化-溶劑蒸發(fā)法成功制備了多西他賽固體脂質(zhì)納米粒。

2.5 鹽析乳化―擴(kuò)散法 單純的鹽析法適用于醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物和乙基纖維素等材料，由于該方法僅適用于親脂性藥物，而且包裝率低、藥物穩(wěn)定性差，單純運(yùn)用鹽析法制備載藥納米粒已經(jīng)不多見。目前常用的是鹽析乳化―擴(kuò)散法，本方法以白蛋白、明膠等天然高分子為囊材，先將藥物和高分子材料溶解在水中，通過加入鹽類沉淀劑或改變?nèi)軇﹑H等方式使高分子析出，后加入乳化劑至沉淀剛好消失，再加入戊二醛使其固化，最后通過透析膜或凝膠柱層析精制而得[24]。該方法的主要問題是水溶性藥物在乳化―擴(kuò)散過程中易從聚合物中滲出，為了使該方法更適用于水溶性藥物，Takeuchi等[32]以鏈狀甘油三酸酯代替水作為分散介質(zhì)，并且加入表面活性劑，將油狀懸浮液經(jīng)過離心分離，得到納米顆粒。張勇等[33]成功制備了環(huán)孢素A白蛋白納米粒，其為規(guī)整的球形結(jié)構(gòu)，載藥量為14.7%,包封率為85.8%,粒徑240.5 nm,Zeta電位-32.0 mV,pH為7.0,滲透壓為314.7 mOsmol·kg-1。Xu等[34]通過此法制備吉西他濱明膠納米粒用于胰腺癌的治療，效果療效優(yōu)于單獨(dú)使用吉西他濱治療組。

3 納米給藥系統(tǒng)的問題與展望

納米給藥系統(tǒng)經(jīng)過多年的發(fā)展已經(jīng)有了很大的進(jìn)步和改善，而且在抗惡性腫瘤方面已經(jīng)有了實(shí)際應(yīng)用。然而，不容回避的是納米給藥系統(tǒng)仍然存在著很多問題，其中就包括可選擇的藥用載體比較有限，納米粒的長期穩(wěn)定性、安全性和有效性等問題還沒有從根本上得到解決，以及制備方法的工業(yè)化還不成熟等問題。這些問題都需要進(jìn)一步全面深入的研究才可能得到解決。隨著納米技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，納米給藥系統(tǒng)在腫瘤治療領(lǐng)域中的研究會(huì)進(jìn)入新的階段，由于納米給藥系統(tǒng)相對(duì)其他治療惡性腫瘤的方法有諸多不可替代的優(yōu)勢，未來納米給藥系統(tǒng)必將成為人類征服惡性腫瘤的又一大有利工具。

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