發作性睡病研究進展

肖伏龍 張俊 韓芳

發作性睡病研究進展

肖伏龍 張俊 韓芳

下丘腦Hypocretin（Hcrt）/Orexin能系統的發現及其與發作性睡病之間的關系是睡眠醫學領域的重大研究進展之一。Hcrt/Orexin是睡眠?覺醒周期調節的主要促醒物質。相關研究成果業已轉化為臨床應用，其中腦脊液Hcrt/Orexin測定已作為發作性睡病的診斷“金標準”和分型依據。發作性睡病患者下丘腦Hcrt/Orexin能神經元凋亡的遺傳免疫學機制研究也獲得突破性進展。針對Hcrt/Orexin受體的藥物也成為睡眠障礙藥物治療的新靶點。

發作性睡??； 綜述

既往20年間，睡眠研究領域的最大進展是探究下丘腦Hypocretin（Hcrt）/Orexin能系統與發作性睡病發病之間的關系，明確Hcrt/Orexin作為主要促醒物質在睡眠?覺醒周期調節和覺醒維持中的重要作用［1?2］。相關研究成果業已轉化為臨床應用，腦脊液Hcrt/Orexin測定作為常規檢查方法，成為發作性睡病的診斷“金標準”和分型依據；Hcrt/Orexin受體阻斷劑成為治療失眠的新型藥物。更重要的是，發作性睡病患者下丘腦Hcrt/Orexin能神經元凋亡的遺傳免疫學機制研究取得突破性進展［3］，為探索新的治療方法和探討其他具有免疫性腦病的機制提供借鑒。

我國發作性睡病研究的歷史近 20 年［4?6］，搭載國際發作性睡病研究的快車道，針對我國患者發病早的特點，形成獨特的研究特色，建立臨床、電生理學、生物化學和基因檢測的診斷體系，但限于條件，藥物研發和引進方面尚待提高。

一、發作性睡病的遺傳免疫學機制

發作性睡病的病因目前尚不明確，考慮是環境因素與遺傳因素相互作用的結果。動物發作性睡病的發病與下丘腦Hcrt/Orexin及其受體基因突變有關［1，3］；人類發作性睡病的發病是由于免疫損傷致下丘腦Hcrt/Orexin能神經元凋亡、激素分泌減少，導致腦脊液 Hcrt/Orexin 水平顯著降低或缺失［3，7］。關于下丘腦Hcrt/Orexin能神經元凋亡的機制，近年研究顯示，病毒特別是甲型H1N1流感病毒感染介導的免疫損傷可能是其主要機制之一［3］。

首先，目前發現的發作性睡病相關基因均與免疫損傷有關。發作性睡病與人類白細胞抗原（HLA）具有高度相關性，HLA DQB1*0602（HLA DQw6亞型）在各種族發作性睡病患者中均呈現較高的陽性率，達88%～100%，其中，我國典型發作性睡病患者HLA DQB1*0602陽性率高達95%，遠高于正常人群的23%［8］，提示由主要組織相容性復合物Ⅱ型（MHCⅡ）DQA1?DQB1異二聚體介導的CD4+T細胞抗原遞呈參與1型發作性睡病的核心發病機制［9］。其他參與發作性睡病發病的編碼MHCⅡ蛋白的HLA基因有HLA DQB1*0301、HLA DPB1*0501、HLA DPB1*0401、HLA DPB1*0402。此外，參與自然殺傷T細胞（NKT）或CD8+T細胞抗原遞呈的MHCⅠ蛋白亦參與發作性睡病的發病，編碼這些蛋白的基因主要包括 HLA A*1101、HLA B*3501、HLA B*5101、HLA C*0401［9］。發作性睡病的非HLA易感基因包括P2RY11、ZNF365、IL10RB?IFNAR1和T細胞受體（TCR）。值得注意的是，我國發作性睡病與TCRA和TCRB基因有關，提示T淋巴細胞介導的細胞免疫應答參與發作性睡病的發病［10］。

其次，發作性睡病的發病具有季節性，以4-7月為發病高峰、12-1月為發病低谷，符合病毒感染誘發免疫性腦病的規律［11］。2009年，甲型H1N1流感暴發后，歐洲國家發作性睡病發病率增加，與應用甲型H1N1流感病毒疫苗Pandemrix有關［12］。我國2009-2010年甲型H1N1流感暴發期間，發作性睡病發病率也明顯增加［11］；流感暴發期過后，發作性睡病發病率降至基線水平，而疫苗使用率僅6%，提示此期間發作性睡病的發病與甲型H1N1流感病毒相關［11，13］。盡管甲型H1N1流感病毒或其疫苗相關發作性睡病的臨床表現與其他睡病無明顯差異，但甲型H1N1流感流行期間，僅攜帶HLA DQB1*0602雜合子即可發生發作性睡病，而未感染甲型H1N1流感病毒的發作性睡病患者多為HLA DQB1*0602純合子，且遺傳相關性隨時間和環境因素而改變［10］。晚近研究顯示，甲型H1N1流感病毒感染可以導致動物發作性睡?。?4］，證實甲型H1N1流感病毒本身可能包含誘發免疫反應的抗原，疫苗致病性與其中的流感病毒抗原有關，可能的致病機制為甲型H1N1流感病毒H抗原與下丘腦Hcrt/Orexin受體存在交叉抗原，從而誘發自身免疫反應［15］。

由此可見，甲型H1N1流感病毒經HLA DQB1*0602遞呈到T淋巴細胞表面，通過激活T淋巴細胞受體的免疫機制損傷下丘腦Hcrt/Orexin能神經元是發作性睡病的重要發病機制，然而，周圍免疫反應如何突破血?腦屏障而特異性攻擊下丘腦Hcrt/Orexin能神經元尚待進一步研究。

二、發作性睡病的診斷

2014年，美國睡眠醫學會（AASM）發布的睡眠障礙國際分類第3版（ICSD?3）［16］將發作性睡病分為1型和2型發作性睡病，即伴（1型發作性睡?。┖筒话椋?型發作性睡?。┫虑鹉XHcrt/Orexin水平降低。其中，1型發作性睡病的診斷須同時滿足下述2項標準：（1）每天均出現難以抑制的嗜睡，持續≥3個月。（2）具備以下2種條件中1種：①猝倒發作和多次睡眠潛伏期試驗（MSLT）平均睡眠潛伏期（SL）≤8分鐘，出現2次或以上睡眠始發的快速眼動睡眠（SOREMP）；睡眠起始15分鐘內出現的快速眼動睡眠期（REM）可以替代MSLT試驗中的一次睡眠始發的快速眼動睡眠。②放射免疫法（RIA）測定腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平≤110 pg/ml或低于以同一標準檢驗的正常對照者平均值的1/3。對于無猝倒發作的患者，如果同時滿足上述（1）和（2）中的②標準，亦診斷為1型發作性睡病。2型發作性睡病的診斷須同時滿足下述5項標準：（1）每天均出現難以抑制的嗜睡，持續≥3個月。（2）MSLT試驗平均睡眠潛伏期≤8分鐘，出現2次或以上睡眠始發的快速眼動睡眠；睡眠起始15分鐘內出現的快速眼動睡眠期可以替代MSLT試驗中的1次睡眠始發的快速眼動睡眠。（3）無猝倒發作。（4）未測定腦脊液Hcrt?1/Orexin?1，或測定的腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平 ＞ 110 pg/ml，或超過以同一標準檢驗的正常對照者平均值的1/3。（5）嗜睡和（或）MSLT試驗結果不能以其他原因更好地解釋，如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、睡眠時相延遲、應用藥物或毒品。一旦腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平≤110 pg/mL或低于正常對照者平均值的1/3，2型發作性睡病的診斷即更改為1型發作性睡病。值得注意的是，發作性睡病可以繼發于其他疾病，故應考慮病因診斷，引起發作性睡病的病因多見于中樞神經系統疾病，如自身免疫性腦炎、下丘腦腫瘤、缺血性或出血性卒中、顱腦創傷（TBI）等。

發作性睡病的明確診斷還應結合臨床表現、實驗室檢查和客觀量表評價，主要包括日間MSLT試驗、夜間多導睡眠圖（PSG）監測、血清人類白細胞抗原分型和腦脊液Hcrt/Orexin測定［17］。MSLT試驗是評價白天過度嗜睡（EDS）的客觀方法，發作性睡病患者MSLT試驗平均睡眠潛伏期縮短，可見2次或以上睡眠始發的快速眼動睡眠，其診斷靈敏度和特異度均約70%，常于前夜多導睡眠圖監測后進行，目的是確保進行MSLT試驗前有充足的睡眠。此外，約有50%的發作性睡病患者多導睡眠圖監測顯示夜間睡眠15分鐘內出現睡眠始發的快速眼動睡眠，診斷特異度達99%［18］。多導睡眠圖監測還有助于發現共病的其他睡眠障礙或進行鑒別診斷。進行MSLT試驗前至少佩戴1周體動記錄儀（actigraphy）并記錄睡眠日志，有助于確定是否存在睡眠不足、倒班工作或其他晝夜節律紊亂，從而更好地判讀MSLT試驗結果。

HLA DQB1*0602基因呈陽性支持發作性睡病，但是由于特異性不高，已不再作為診斷標準。腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平≤110 pg/ml或低于正常對照者平均值的1/3可以作為發作性睡病的明確診斷和分型依據。我國發作性睡病患者腦脊液Hcrt?1/Orexin?1的診斷界值基本一致［19］，對伴猝倒的典型發作性睡病的診斷靈敏度和特異度均達95%以上，而僅25%不伴猝倒的患者腦脊液Hcrt?1/Orexin?1水平≤110 pg/ml，對經濟條件不允許、幼兒等不能配合檢查、應用抗精神病藥且試驗前難以停藥、部分診斷困難患者有重要價值。近年研究顯示，同時伴猝倒和HLA DQB1*0602基因陽性的典型發作性睡病患者中99%可能存在腦脊液Hcrt/Orexin缺乏，無需腰椎穿刺等創傷性手段獲取腦脊液即可準確預測并分型，進而統一疾病表型［17，20］。

三、發作性睡病的治療

發作性睡病的治療目標是改善癥狀，目前尚無針對發病機制的藥物問世［21］，而靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）等免疫抑制治療基本無效。由于下丘腦分泌的Hcrt/Orexin難以透過血?腦屏障，只有經腦室內注射或經鼻吸入才能發揮療效，但后者持續時間較短，難以在臨床推廣應用。

1.針對白天過度嗜睡的藥物 主要是神經系統興奮藥，包括傳統的中樞興奮藥如鹽酸哌甲酯、安非他命，新型中樞興奮藥如莫達非尼、γ?羥丁酸鈉，此外，單胺氧化酶抑制劑（MAOI）司來吉蘭對白天過度嗜睡和猝倒也有效［22?23］。傳統的中樞興奮藥起效迅速，但不良反應明顯；新型中樞興奮藥安全性良好，無成癮性，且極少出現不良反應。臨床首選的一線藥物為莫達非尼、γ?羥丁酸鈉；對于耐藥或無效者，可選擇鹽酸哌甲酯、司來吉蘭；極少數藥物治療無效者，可選擇安非他命。目前尚未見推薦上述藥物聯合應用的循證醫學證據。組胺H3受體阻斷劑對嗜睡的改善效果良好。

2.針對猝倒發作的藥物 上述藥物中γ?羥丁酸鈉、司來吉蘭同時具有抗猝倒作用［22?23］。此外，三環類抗抑郁藥如丙咪嗪、氯丙咪嗪、普羅替林也是常用的抗猝倒藥且對睡眠癱瘓和睡眠幻覺有效。低于抗抑郁劑量即可發揮療效，但不良反應較多。新型選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）如氟西汀、帕羅西汀以及5?羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）如文拉法辛對猝倒發作也有效，抗猝倒劑量高于抗抑郁劑量，不良反應較少，但療效弱于三環類抗抑郁藥。

3.兒童及圍產期治療 兒童首選非藥物治療，如認知行為療法（CBT）；對于猝倒嚴重的患兒，應首選γ?羥丁酸鈉。妊娠期和哺乳期女性患者不建議上述藥物治療。

綜上所述，遺傳免疫學參與發作性睡病的核心發病機制，腦脊液Hcrt/Orexin能神經元凋亡是其主要病理生理學特點，針對Hcrt/Orexin受體的治療是未來睡眠醫學領域的主要研究方向之一。

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Research progress of narcolepsy

XIAO Fu?long1,ZHANG Jun2,HAN Fang11Sleep Medicine Center,Department of Respiratory Medicine,2Department of Neurology,Peking University People's Hospital,Beijing 100044,China
Corresponding author:HAN Fang(Email:hanfang1@hotmail.com)

The discovery of hypothalamus Hypocretin(Hcrt)/Orexin system and its relationship with narcolepsy is one of the major advances in sleep medicine.Hcrt/Orexin is a significant neurotransmitter in the circadian cycle of arousal.Basic research about Hcrt/Orexin system has been applied in clinical practice and the measurement of Hcrt/Orexin in the cerebrospinal fluid(CSF)is the golden criteria and classification basis for diagnosis of narcolepsy. Breakthrough advance has been made in genetic immunology of hypothalamus Hcrt/Orexin neuronal apoptosis of narcolepsy patients.Medications aimed at Hcrt/Orexin receptors are considered to be a novel target in the treatment of sleep disorders.

Narcolepsy;Review

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.09.004

國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）項目（項目編號：2015CB856405）；國家自然科學基金重點國際（地區）合作研究項目（項目編號：81420108002）

100044北京大學人民醫院呼吸內科睡眠中心（肖伏龍、韓芳），神經內科（張俊）

韓芳（Emial：hanfang1@hotmail.com）

This study was supported by the National Basic Research Development Program of China(973 Program,No.2015CB856405)and Key International(Regional)Cooperation Program of National Natural Science Foundation of China(No.81420108002).

2017?08?07）