阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙神經影像學研究進展

徐琴 柏峰

·綜述·

阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙神經影像學研究進展

徐琴 柏峰

近年研究表明血?腦屏障功能障礙在認知功能障礙和癡呆的病理生理學機制中扮演重要角色。血?腦屏障可以調節腦微環境穩態，調控營養物質（如葡萄糖和氨基酸）轉運，阻止血源性產物、病原體和神經毒性物質進入腦組織。神經影像學技術可以實現血?腦屏障完整性破壞的定位和定量分析，為闡明阿爾茨海默病發病機制提供新的切入點。

阿爾茨海默??； 血腦屏障； 磁共振成像； 綜述

阿爾茨海默?。ˋD）是以進行性認知功能障礙和行為異常為特征的神經變性病，發病機制尚不明確，早期診斷困難，缺乏有效治療方法［1］。輕度認知損害（MCI）定義為阿爾茨海默病譜中癡呆前期有癥狀階段。研究顯示，約38.2%輕度認知損害患者于5～10年內進展為阿爾茨海默病，超過1/3轉化為認知功能正常［2］。

近年的組織學和生物學研究間接證實阿爾茨海默病患者顱內微血管系統存在血?腦屏障（BBB）功能障礙，提示血?腦屏障功能障礙在阿爾茨海默病發病機制中扮演重要角色［3］。血?腦屏障阻擋血源性產物、病原體和神經毒性物質進入腦組織，從而維持神經元正常功能。因此，探討血?腦屏障病理改變對研究阿爾茨海默病發病機制、阿爾茨海默病臨床前階段和輕度認知損害的轉歸可能具有重要意義。神經影像學技術的發展實現在體檢測血?腦屏障功能障礙，有助于阿爾茨海默病的診斷與鑒別診斷［4］。本文擬綜述阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙的神經影像學研究進展。

一、神經血管單元和血?腦屏障

2001年，美國國立神經病學與卒中研究所（NINDS）提出“神經血管單元（NVU）”概念，旨在強調內皮細胞、星形膠質細胞、周細胞、基底膜、小膠質細胞、神經元和細胞外基質（ECM）之間的動態相互作用，神經血管單元將微血管系統與神經元緊密聯系，共同維持腦組織微環境穩態［5］。神經血管單元中內皮細胞、基底膜和星形膠質細胞腳板共同構成血?腦屏障。生理條件下，血?腦屏障既可以阻擋病原體和其他大分子物質經血液循環進入腦室和腦組織，也可以將腦組織內代謝產物排出，同時參與腦脊液調節、物質轉運和免疫應答等，是維持中樞神經系統微環境穩態的重要結構［6］。血?腦屏障功能障礙可以增加β?淀粉樣蛋白（Aβ）生成和沉積、減少Aβ清除，誘發病理改變［7］。導致血?腦屏障完整性破壞的因素有多種，如活性氧（ROS）和基質金屬蛋白酶（MMPs）表達水平升高，主要表現為血?腦屏障通透性增加，從而導致神經元功能異常、神經炎癥反應和神經退行性變［6］。

二、阿爾茨海默病血管性假說兩條基本路徑和血?腦屏障功能障礙

神經血管單元的血管功能障礙表現為血?腦屏障完整性破壞、腦脊液減少、腦組織低灌注和腦內外 Aβ轉運紊亂等［8］。Zlokovic［8］提出阿爾茨海默病血管性假說的兩條基本路徑，血管性危險因素（如高血壓、糖尿病、冠心病和腦卒中等）導致血?腦屏障功能障礙和腦脊液減少，從而引發一系列級聯反應：（1）神經毒性物質聚集和血?腦屏障清除Aβ能力下降導致早期神經元功能障礙［9］。（2）β?淀粉樣前體蛋白（APP）合成和表達增加引起Aβ沉積，同時其與毛細血管低灌注協同作用誘發tau蛋白過磷酸化，最終導致神經元功能障礙，進而誘發認知功能障礙和神經退行性變。

三、血?腦屏障功能障礙檢測方法

1.解剖學研究 最早用于證實阿爾茨海默病患者腦組織內存在微血管病理改變的方法是解剖學研究，迄今其仍是診斷的“金標準”。Sengillo等［10］和Halliday等［11］發現，阿爾茨海默病患者海馬和大腦皮質存在血源性蛋白產物（如免疫球蛋白、白蛋白、纖維蛋白原和凝血酶）聚集現象，以及血?腦屏障內皮細胞之間緊密連接改變，表明阿爾茨海默病患者存在血?腦屏障功能障礙。雖然解剖學研究能夠發現阿爾茨海默病發病根本原因，但其在研究血?腦屏障功能障礙方面存在兩個弊端：（1）血?腦屏障功能障礙可能是由于活體死亡后腦組織低灌注和平衡紊亂所致，無法明確其與阿爾茨海默病病理改變之間的時間順序。（2）阿爾茨海默病患者出現臨床癥狀后仍能生存數年，無法早期獲得腦組織標本，同時，老齡化亦影響血?腦屏障功能［12］。解剖學更適用于研究疾病終末狀態的病理改變，因此，阿爾茨海默病早期階段仍需其他研究方法和技術。

2.動物模型研究 阿爾茨海默病動物模型研究較多，如應用轉基因模型小鼠研究家族性阿爾茨海默病發病機制［13］。動物模型在研究腦微血管病變、血管性危險因素對腦實質損害及其導致認知功能障礙和癡呆機制方面具有巨大潛能［14］，而且動物模型聯合其他技術能夠闡明Aβ與血?腦屏障之間相互作用的多條通路［15］。盡管動物模型使血?腦屏障檢測和腦組織活檢術研究阿爾茨海默病變得可行，但其研究結論用于解釋人體病理學發病機制仍存在一定局限性，且阿爾茨海默病患者認知功能障礙是多因素的［16］。

3.白蛋白指數 白蛋白指數是評價血?腦屏障完整性的常用生物學標志物，即腦脊液白蛋白/血清白蛋白比值。血?腦屏障受損時經血液進入腦脊液的蛋白質增加，即白蛋白指數升高。與認知功能正常的老年人群相比，阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙發生率更高［17］。但是白蛋白指數不能準確定位血?腦屏障受損部位，且該項指標并非血?腦屏障完整性破壞的特異性標志物，脊髓或蛛網膜下隙血管病變發生白蛋白漏出時同樣可以出現白蛋白指數增加。

4.神經影像學技術 現有的解剖學、動物模型和白蛋白指數研究業已充分證實阿爾茨海默病患者存在血?腦屏障功能障礙及其病理學作用機制，但均為間接研究，神經影像學技術能夠在體無創性直接對血?腦屏障進行定量分析和空間分辨研究［18］。（1）MRI：目前廣泛應用于在體研究的MRI技術主要為動態對比增強 MRI（DCE?MRI）［19］。DCE?MRI可以在體無創性半定量或定量分析血?腦屏障通透性改變，結合T1WI數據獲得血流灌注圖像，是一種能夠反映腦組織微血管分布和小分子物質進出組織血管間隙的新型成像技術，其原理是血?腦屏障通透性增加使對比劑自血管內滲出至血管外細胞外間隙（EES），從而導致周圍組織縱向弛豫時間（T1值）縮短，因此，T1WI增強信號可以反映局部組織血管滲透性。最常用的對比劑是順磁性釓對比劑（GBCAs），相對分子質量 0.60×103，血?腦屏障受損時可以穿透其緊密連接［19］。與碘對比劑相比，順磁性釓對比劑更安全，腎臟系統毒性作用較罕見［20］。動態成像可以描述對比劑隨時間變化在組織中的擴散情況，獲得時間信號?強度曲線，并通過信號強度變化計算出對比劑濃度變化。目前廣泛應用于臨床的還有 Tofts等［21］提出的雙室動力學模型［22］，通過描述興趣區（ROI）確定相對信號增強區域［23］，興趣區信號增強越明顯、對比劑濃度越高，即存在血?腦屏障完整性破壞。通過計算順磁性釓對比劑自血管滲出到血管外細胞外間隙的容積轉移常數（Ktrans）、血管外細胞外間隙容積比（Ve）和速度常數（Kep）以反映血?腦屏障通透性和完整性。生理狀態下，由于腦組織受血?腦屏障保護，對比劑無法自血管滲出至血管外細胞外間隙，故Ktrans值、Ve值和Kep值近似于零，數值越高、血管滲透性越強。Ktrans值表示對比劑自血管滲出至血管外細胞外間隙的通過率，可以反映對比劑單方向通過血管壁的能力，即血管壁通透性，故Ktrans值與血管壁通透性有直接關系。目前關于Ktrans值的研究較多，Ktrans值可以反映正常老年人群、臨床前阿爾茨海默病和輕度認知損害患者血?腦屏障細微受損，而在中樞神經系統腫瘤、復發型多發性硬化發作期和腦卒中后局部缺血致血?腦屏障完整性破壞等情況下，Ktrans值高 1 ～ 2 個數量級［24］。2006 年，Wang等［25］進行DCE?MRI研究，發現輕度認知損害患者海馬信號增強區域較正常對照者更明顯，提示海馬存在血管病變但不能確定是否存在血?腦屏障通透性改變。2015年，Montagne等［3］采用高分辨力 DCE?MRI同步區域性和定量檢測并繪制海馬不同區域Ktrans值圖，結果顯示，整個海馬、CA1區和齒狀回Ktrans值均隨年齡的增長呈線性增加趨勢，而與年齡相匹配的認知功能正常人群相比，輕度認知損害患者Ktrans值增加60%；認知功能正常人群海馬存在年齡相關性和區域選擇性血?腦屏障完整性破壞，輕度認知損害患者血?腦屏障完整性破壞更嚴重，支持阿爾茨海默病早期即存在血?腦屏障受損且其加劇臨床前阿爾茨海默病和阿爾茨海默病早期病情進展的論點。值得注意的是，應考慮到上述各項研究圖像采集和分析方法之間的異質性；同時，軟件分析技術的發展及其對數據采集較強的依賴性，使不同研究結果之間缺乏可比性。無論從理論角度還是實驗研究角度［26］，選擇適宜的數據處理方法和藥代動力學模型至關重要［27］。而且，MRI信號強度與對比劑濃度不呈線性相關，故DCE?MRI數據后處理復雜，同時，噪聲和偽影仍是MRI的主要問題，對該項技術的可重復性具有一定程度的影響。（2）CT：CT業已用于研究缺血性卒中患者的血?腦屏障功能障礙［28］，特別是動態對比增強CT（DCE?CT），通常用于血?腦屏障受損引起的腦卒中后并發癥研究［29］。DCE?CT經過靜脈注射碘對比劑后快速采集系列圖像，通過分析對比劑在血管和組織內的時間密度變化以評價血流動力學和功能改變，但該項技術在動態掃描圖像質量和對腦組織各區域鑒別方面均不及DCE?MRI。此外，與其他動態增強成像技術相比較，DCE?CT注射對比劑后成像時間較短（持續約35秒），不易發現血?腦屏障損傷部位。Caserta等［30］采用雙室動力學模型評價灰質與白質之間興趣區信號強度變化，結果顯示，阿爾茨海默病患者與正常對照者無明顯差異。關于DCE?CT檢測阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙的研究較少，尚待進一步深入研究。（3）PET：PET是一種應用放射性對比劑的新型影像學技術，對比劑通過發射高能光子（能量511 keV）而被檢測到。臨床最常用的對比劑是18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG），可用于檢測腦組織葡萄糖代謝。葡萄糖轉運體1（GLUT1）是介導葡萄糖透過血?腦屏障的主要轉運蛋白，其表達水平與腦組織對葡萄糖的代謝和轉運密切相關。生理狀態下，腦組織對18F?FDG呈高攝取，而阿爾茨海默病患者部分腦區18F?FDG攝取降低，特征性表現為典型邊緣系統及相關區域葡萄糖代謝降低。然而18F?FDG PET無法辨別葡萄糖代謝降低是血?腦屏障功能障礙致葡萄糖轉運體1表達下調，還是腦組織本身葡萄糖代謝降低。亦有研究顯示，葡萄糖轉運體1表達下調可能是阿爾茨海默病的病理改變，而非發病原因［31］。根據阿爾茨海默病血管假說提出的基本路徑，血?腦屏障功能障礙致Aβ清除能力下降。腦組織經血?腦屏障清除Aβ存在多條通路，主要轉運受體為低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）、糖基化終產物受體（RAGE）和 P?糖蛋白（P?gp）［32］。van Assema等［33］采用11C?維拉帕米（可與血?腦屏障 P?糖蛋白結合位點相結合）作為對比劑，發現阿爾茨海默病患者灰質與P?糖蛋白的結合能力更強，提示該區域Aβ清除能力下降。PET為探討阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙與Aβ清除通路之間的關系提供了獨特的研究視角。

四、總結與展望

探尋延緩阿爾茨海默病進展的治療方法尤為重要，這種挑戰驅使神經影像學不斷發展。神經影像學技術對阿爾茨海默病病理生理學機制的闡明具有其他方法不可替代的地位。針對血?腦屏障通透性的神經影像學研究主要集中于DCE?MRI，新改進的動態對比增強技術能夠更敏感地檢測血?腦屏障通透性。目前對阿爾茨海默病患者血?腦屏障功能障礙的神經影像學研究尚處早期階段，在體血?腦屏障成像研究較少［34］。動態對比增強技術應納入臨床應用，通過評價血?腦屏障完整性破壞細微變化，鑒別早期阿爾茨海默病患者。隨著高質量圖像和快速計算技術的發展，對血?腦屏障在中樞神經系統疾病中病理學機制的認識不斷推進，血?腦屏障通透性檢測有望成為臨床常規檢驗方法。

［1］Qi ZG,Li KC,Wang J.To differentiate Alzheimer's disease earlier: introduction of Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative(ADNI).Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2014,14:277?280［.齊志剛,李坤成,王軍.為更早識別阿爾茨海默?。喊柎暮Ｄ∩窠浻跋駥W計劃簡介.中國現代神經疾病雜志,2014,14:277?280.］

［2］Mitchell AJ,Shiri?Feshki M.Rate of progression of mild cognitive impairment to dementia:meta?analysis of 41 robust inception cohort studies.Acta Psychiatr Scand,2009,119:252?265.

［3］Montagne A,Barnes SR,Sweeney MD,Halliday MR,Sagare AP,Zhao Z,Toga AW,Jacobs RE,Liu CY,Amezcua L,Harrington MG,Chui HC,Law M,Zlokovic BV.Blood?brain barrier breakdown in the aging human hippocampus.Neuron,2015,85:296?302.

［4］Okamura N,Harada R,Furumoto S,Arai H,Yanai K,Kudo Y.Tau PET imaging in Alzheimer's disease.Curr Neurol Neurosci Rep,2014,14:500.

［5］Zlokovic BV.Neurodegeneration and the neurovascular unit.Nat Med,2016,16:1370?1371.

［6］Obermeier B,Daneman R,RansohoffRM.Development,maintenance and disruption of the blood?brain barrier.Nat Med,2013,19:1584?1596.

［7］Honjo K, Black SE, Verhoeff NP. Alzheimer's disease,cerebrovascular disease,and the β ?amyloid cascade.Can J Neurol Sci,2012,39:712?728.

［8］Zlokovic BV.Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer's disease and other disorders.Nat Rev Neurosci,2011,12:723?738.

［9］Bu QY,Gao TK,Li F,Gao Y,Xue WG.Related research of beta?amyloid protein clearance by blood?brain barrier in Alzheimer's disease.Zhongguo Nao Xue Guan Bing Za Zhi,2014,12:663?668［.步青云,高堂珂,李芙,高楊,薛衛國.阿爾茨海默病腦內β?淀粉樣蛋白經血?腦屏障清除相關研究概況.中國腦血管病雜志,2014,12:663?668.］

［10］Sengillo JD,Winkler EA,Walker CT,Sullivan JS,Johnson M,Zlokovic BV.Deficiency in mural vascular cells coincides with blood?brain barrier disruption in Alzheimer's disease.Brain Pathol,2013,23:303?310.

［11］Halliday MR,Rege SV,Ma Q,Zhao Z,Miller CA,Winkler EA,Zlokovic BV.Accelerated pericyte degeneration and blood?brain barrier breakdown in apolipoprotein E4 carriers with Alzheimer's disease.J Cereb Blood Flow Metab,2016,36:216?227.

［12］Zenaro E,Piacentino G,Constantin G.The blood?brain barrier in Alzheimer's disease.Neurobiol Dis,2016.［Epub ahead of print］

［13］Wang YH,Ji Y.Recent advances in Alzheimer's disease all over the world.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2015,15:507?511［.王蔭華,紀勇.世界阿爾茨海默病發展現狀.中國現代神經疾病雜志,2015,15:507?511.］

［14］Madigan JB, Wilcock DM, Hainsworth AH. Vascular contributionsto cognitive impairmentand dementia:topical review of animal models.Stroke,2016,47:1953?1959.

［15］Burgmans S,van de Haar HJ,Verhey FR,Backes WH.Amyloid?β interacts with blood?brain barrier function in dementia:a systematic review.J Alzheimers Dis,2013,35:859?873.

［16］de la Torre JC.Is Alzheimer's disease a neurodegenerative or a vascular disorder?Data,dogma,and dialectics.Lancet Neurol,2004,3:184?190.

［17］Bowman GL,Kaye JA,Quinn JF.Dyslipidemia and blood?brain barrier integrity in Alzheimer's disease.Curr Gerontol Geriatr Res,2012:ID184042.

［18］Li KC,Qi ZG.Pay attention to the application of neuroimaging in the research of Alzheimer's disease.Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi,2014,14:152?155［.李坤成,齊志剛.重視神經影像學在阿爾茨海默病中的應用.中國現代神經疾病雜志,2014,14:152?155.］

［19］Nitta T,Hata M,Gotoh S,Seo Y,Sasaki H,Hashimoto N,Furuse M,Tsukita S.Size?selective loosening of the blood?brain barrier in claudin?5?deficient mice.J Cell Biol,2003,161:653?660.

［20］Thomsen HS,Morcos SK,Almén T,Bellin MF,Bertolotto M,Bongartz G,Clement O,Leander P,Heinz?Peer G,Reimer P,Stacul F,van der Molen A,Webb JA;ESUR Contrast Medium Safety Committee.Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium?based contrast media:updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines.Eur Radiol,2013,23:307?318.

［21］Tofts PS,Brix G,Buckley DL,Evelhoch JL,Henderson E,Knopp MV,Larsson HB,Lee TY,Mayr NA,Parker GJ,Port RE,Taylor J,Weisskoff RM.Estimating kinetic parameters from dynamic contrast?enhanced T(1)?weighted MRI of a diffusable tracer:standardized quantities and symbols.J Magn Reson Imaging,1999,10:223?232.

［22］Artzi M,Liberman G,Nadav G,Blumenthal DT,Bokstein F,Aizenstein O,Ben Bashat D.Optimization of DCE?MRI protocol for the assessment of patients with brain tumors.Magn Reson Imaging,2016,34:1242?1247.

［23］Hussain NS,Moisi MD,Keogh B,McCullough BJ,Rostad S,Newell D,Gwinn R,Foltz G,Mayberg M,Aguedan B,Good V,Fouke SJ.Dynamic susceptibility contrast and dynamic contrast?enhanced MRI characteristics to distinguish microcystic meningiomas from traditional GradeⅠmeningiomas and high?grade gliomas.J Neurosurg,2017,126:1220?1226.

［24］Larsson HB, Courivaud F, Rostrup E, Hansen AE.Measurement of brain perfusion,blood volume,and blood?brain barrier permeability,using dynamic contrast?enhanced T(1)?weighted MRI at 3 tesla.Magn Reson Med,2009,62:1270?1281.

［25］Wang H,Golob EJ,Su MY.Vascular volume and blood?brain barrier permeability measured by dynamic contrast enhanced MRI in hippocampusand cerebellum ofpatients with MCIand normalcontrols.J Magn Reson Imaging,2006,24:695?700.

［26］Barnes SR,Ng TS,Montagne A,Law M,Zlokovic BV,Jacobs RE.Optimal acquisition and modeling parameters for accurate assessment of low Ktrans blood?brain barrier permeability using dynamic contrast?enhanced MRI.Magn Reson Med,2016,75:1967?1977.

［27］Cramer SP,Larsson HB.Accurate determination of blood?brain barrierpermeability using dynamic contrast?enhanced T1?weighted MRI:a simulation and in vivo studyon healthy subjects and multiple sclerosis patients.J Cereb Blood Flow Metab,2014,34:1655?1665.

［28］Edgell RC,Vora NA.Neuroimaging markers of hemorrhagic risk with stroke reperfusion therapy.Neurology,2012,79(13 Suppl 1):100?104.

［29］Ozkul?WermesterO,Guegan?MassardierE,TriquenotA,Borden A,Perot G,Gérardin E.Increased blood?brain barrier permeability on perfusion computed tomography predicts hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke.Eur Neurol,2014,72:45?53.

［30］Caserta MT,Caccioppo D,Lapin GD,Ragin A,Groothuis DR.Blood?brain barrier integrity in Alzheimer's disease patients and elderly control subjects.J Neuropsychiatry Clin Neurosci,1998,10:78?84.

［31］Erickson MA,Banks WA.Blood?brain barrier dysfunction as a cause and consequence of Alzheimer's disease.J Cereb Blood Flow Metab,2013,33:1500?1513.

［32］Deane R,Bell RD,Sagare A,Zlokovic BV.Clearance of amyloid?beta peptide across the blood?brain barrier:implication for therapies in Alzheimer's disease.CNS Neurol Disord Drug Targets,2009,8:16?30.

［33］van Assema DM,Lubberink M,Bauer M,van der Flier WM,Schuit RC,Windhorst AD,Comans EF,Hoetjes NJ,Tolboom N,LangerO,MüllerM,ScheltensP,Lammertsma AA,van Berckel BN.Blood?brain barrier P?glycoprotein function in Alzheimer's disease.Brain,2012,135:181?189.

［34］van de Haar HJ,Burgmans S,Hofman PA,Verhey FR,Jansen JF,Backes WH.Blood?brain barrier impairment in dementia:current and future in vivo assessments.Neurosci Biobehav Rev,2015,49:71?81.

Research progress of neuroimaging of blood?brain barrier breakdown in Alzheimer's disease patients

XU Qin1,BAI Feng2
1Seven?Year Program,School of Medicine,Southeast University,Nanjing 210009,Jiangsu,China
2Department of Neurology,Zhongda Hospital Southeast University,Nanjing 210009,Jiangsu,China
Corresponding author:BAI Feng(Email:baifeng515@126.com)

Recent studies indicate that blood?brain barrier(BBB)breakdown may play an important role in the pathophysiology of cognitive dysfunction and dementia.BBB regulates the homeostasis of brain microenvironment,controls the transfer of required nutrients(e.g.,glucose and amino acids),and limits entry of blood?derived products,pathogens and neurotoxins into the brain tissue. Recent advances in neuroimaging techniques offer new possibilities to realize positioning and quantitative detection of BBB disruption.It provides a new insertion point for elucidating the pathogenesis of Alzheimer's disease(AD).

Alzheimer disease; Blood?brain barrier; Magnetic resonance imaging; Review

This study was supported by Major Research Project of National Natural Science Foundation of China(No.91332104).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.06.013

國家自然科學基金重大研究計劃項目（項目編號：91332104）

210009南京，東南大學醫學院七年制（徐琴）；210009南京，東南大學附屬中大醫院神經內科（柏峰）

柏峰（Email：baifeng515@126.com）

2017?03?30）