膠質母細胞瘤瘤周腦區異質性研究進展

王 軍，楊 晨，龍 浩，楊開軍，王 海，俞 磊，李志勇，漆松濤

（南方醫科大學南方醫院神經外科，廣東廣州510515）

膠質母細胞瘤瘤周腦區異質性研究進展

王 軍，楊 晨，龍 浩，楊開軍，王 海，俞 磊，李志勇，漆松濤

（南方醫科大學南方醫院神經外科，廣東廣州510515）

膠質母細胞瘤是顱內最常見的原發惡性腫瘤，最大安全范圍的手術切除聯合術后放化療是目前標準治療方案.但是，膠質母細胞瘤容易復發，90%以上的膠質母細胞瘤在瘤周腦區復發，即腫瘤周邊的腦水腫區域.腫瘤本身及遺傳特性的異質性導致膠質母細胞瘤的個體差異較大.研究發現，瘤周腦區同樣具有異質性，且瘤周腦區的異質性可能與腫瘤的復發有密切的聯系.本文重點介紹膠質母細胞瘤瘤周腦區異質性的研究進展，尤其是其在影像組學、細胞構成和分子生物學的特征性表現，探討瘤周腦區的異質性對優化手術切除以及靶向治療的可能性.

膠質母細胞瘤；精準醫療；瘤周腦區；影像組學

0 前言

膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是中樞神經系統最常見的原發惡性腫瘤，患者中位生存期為14～16個月，只有10%GBM患者確診后的生存期可以超過36個月［1］.GBM的治療主要是通過最大安全范圍的手術切除聯合術后放化療來延長患者生存時間.然而，術后GBM的復發率高，90%以上的GBM在腦腫瘤的周邊腦組織，即瘤周腦區（peritumor?al brain zone，PBZ）中復發.在影像學上，PBZ通常被定義為是在釓對比劑的MR增強掃描的T1加權像下沒有對比增強的腫瘤周邊腦區［2］.研究發現，最大安全范圍切除腫瘤包括PBZ，可以改善患者的預后.但是，PBZ很多時候是具有重要生理功能的部位，受損后會對患者的生活質量造成極大影響.腫瘤復發部位在PBZ中的分布特點及其在GBM預后中的作用尚未明確，本文將探討PBZ異質性在GBM中的研究進展，重點介紹PBZ影像組學，細胞構成和分子生物學的特征性表現，探討PBZ的異質性對優化手術切除以及靶向治療的可能性.

1 腫瘤異質性與膠質母細胞瘤

研究表明，GBM異質性在臨床上具有重大意義.一方面，Burger等［3］所做的開創性研究表明GBM在不同個體之間存在較大異質性.另一方面，有研究證實同一個體中GBM瘤體內部存在細胞和分子水平上的差異，即瘤體內部同樣存在異質性.腫瘤內部存在的異質性可能會導致來源于相同腫瘤內部的兩個不同樣本的病理分型的不同，可能會影響腫瘤的侵襲性及腫瘤對化療藥物如替莫唑胺的反應［4］.

GBM的PBZ同樣存在異質性，PBZ的異質性不僅存在于不同患者之間，同一患者的PBZ也不是完全均勻的，即腫瘤在PBZ中的浸潤也是隨機分布的［5］.PBZ的異質性可能導致不同患者間預后的巨大差異.同時，PBZ腫瘤浸潤范圍的確定也直接決定了患者的治療方案.此外，PBZ與腫瘤組織和正常腦組織之間都存在差異，這些差異可以提供GBM患者術后輔助治療的靶點.因此，PBZ異質性的確定在臨床診斷與治療中就顯得十分必要.

2 瘤周腦區異質性

2.1 影像組學特征狹義PBZ主要是指在反應腫瘤周邊的血管源性水腫，提示腫瘤浸潤范圍的 T2或FLAIR加權相中的高信號區域；廣義而言，PBZ的范圍不僅局限于影像學上腫瘤周邊T2或FLAIR的高信號區域，圍繞著腫瘤周邊具有特異分子、細胞改變的幾公分的區域都可能是腫瘤高發風險的部位，PBZ實際范圍可能遠遠超過T2或FLAIR高信號區域［6］.PBZ在增強MRI中無強化，并不一定表明該區沒有腫瘤細胞，因為在PBZ中腫瘤細胞數量很少，對血腦屏障、腦組織影響有限，導致無法再增強 MRI上顯示.目前，已經有多種MRI序列可以被用于尋找PBZ中的腫瘤浸潤.例如，用來測量水分子擴散幅度的表觀彌散系數（apparent diffusion doefficient，ADC）的增加已被證明與腫瘤細胞的浸潤有密切聯系［7－8］.此外，在動態對比增強（dynamic contrast enhancement，DCE）的MRI分析中與膠質瘤微血管通透性相關的容積傳質系數Ktrans被認為是最敏感與特異的腦腫瘤浸潤和組織學分級的預測指標［9］.最近也有兩項研究表明，DCE MRI的參數在包括PBZ在內的一些膠質瘤的特定區域內與缺氧的標志和患者總生存期有關［10－11］.彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的作用也在最近的研究中得到證實，該研究說明了PBZ中的部分各向異質性和腫瘤浸潤性之間存在反比關系［12］.

由于目前手術治療的效果直接決定了患者的生存期和其生活質量，所以評估PBZ中的腫瘤浸潤范圍來優化手術方案非常重要.目前，通常是使用臨床組織病理學的涂片方法來確定PBZ中腫瘤浸潤情況，但是這種方法敏感性差，標本不能代表整個需要切除的范圍，因此，急需新的可以確定PBZ中腫瘤浸潤的技術.上文提到的術前MRI序列判斷腫瘤浸潤還是會存在一些局限.但是通過術中MRI來判斷最優的手術切除區域，GBM切除率可以達到96%，而這個數據在經典的切除術中只有27%～35%［13－14］.然而，研究認為術中MRI對患者的生存期影響不大，因此MRI在手術中是否必需仍存在爭議［14］.除了通過MRI來確定PBZ中的腫瘤浸潤，最近有文獻報道了在5?氨基酮戊酸（5?ALA）的熒光引導下手術也可以有效切除腦功能區中的膠質瘤，從而有效提高患者的無進展生存期［15－16］.

2.2 細胞構成

2.2.1 腫瘤細胞 PBZ的大體特征與正常腦組織基本一致，但是GBM細胞浸潤已經明確超出影像學上劃分的腫瘤界限，進入了大體特征相對正常的PBZ中，這種現象表明GBM應被認為是一種全腦性的疾病，而不僅是具有限定范圍的腫瘤.GBM可以通過使用和神經細胞相同的細胞外途徑，即沿著固有結構如血管和白質束進行腦內的侵襲［17］.在顯微鏡下，通過特殊染色或者使用抗p?53和抗ki67抗體進行免疫組化的方法可以識別PBZ中的腫瘤細胞.

一項有28例PBZ活檢樣本的研究發現，腫瘤細胞在三分之一的樣本中都有浸潤.進一步的研究通過流式細胞儀對其中的25個樣本中的細胞進行了DNA分析，結果顯示8個（32%）樣本的PBZ出現非整倍體細胞，這些非整倍體細胞的數量占整個樣本細胞數量的比例在3%～44%.有趣的是，有4名患者的PBZ中包含一些在他們相應腫瘤區域中才存在的非整倍體細胞.這些結果表明不是所有的腫瘤細胞都能從腫瘤核心中遷移到外周.因此，PBZ中浸潤的GBM細胞的特點與原代培養的細胞相似，而與那些從相應腫瘤組織中分離出來的GBM細胞不同［5］.

2.2.2 炎癥細胞 大量研究已經證實了GBM的腫瘤核心中存在炎癥細胞，其中比較重要的是腫瘤相關巨噬細胞（tumor?associated macrophages，TAMs）和小膠質細胞［18］.在IV級膠質瘤中可以觀察到比II級或者III級膠質瘤中存在更多的TAMs，并且TAMs的數量與腫瘤內血管的密度密切相關［19］.雖然瘤內的TAMs數量與不同的膠質瘤患者的存活時間無關，但是通過判斷TAMs屬于哪一亞型（M1，M2）還是可以作為患者預后的參考［20－21］.當TAMs分化為M2型巨噬細胞時，他們具有促進腫瘤進展的作用.因此，TAMs也成為了對膠質瘤患者進行輔助治療的一個有前景的靶點［22］.

現在許多研究都把關注點放在了存在于GBM中的炎癥細胞，只有極少的研究把關注點放在存在于PBZ中的炎癥細胞.Parney等［23］的研究證明了PBZ中炎癥細胞的存在.并且，他們還發現巨噬細胞樣細胞是PBZ中最常見的炎癥浸潤細胞，其次是小膠質細胞和淋巴細胞.雖然炎癥細胞被證明存在于PBZ中，但PBZ中炎癥細胞的數量要少于腫瘤瘤體內部存在的炎癥細胞，并且，目前也還不清楚PBZ中的巨噬細胞樣細胞與瘤體內的TAMs是否具有相同的特征.

2.2.3 反應性星形膠質細胞 星形膠質細胞在中樞神經系統中發揮了多種重要的功能，包括突觸的傳遞和信息的處理［24］.雖然已經有研究報道了反應性星形膠質細胞存在于GB細胞周圍，并且反應性星形膠質細胞會產生TGF?a，CXCL12，S1P，和GDNF等神經營養因子來增強GB細胞的侵襲能力，但他們在促進膠質瘤進展過程中所扮演的角色仍未完全清楚［25－26］.在其他類型的腫瘤中，反應性星形膠質細胞已被證明可以促進腫瘤的生長與存活，并且可以分泌多種細胞因子來促進腫瘤轉移至腦部［27－29］.

2.2.4 其他間質細胞 從組織學上相對正常的PBZ中可以分離出另一類的間質細胞，即膠質母細胞瘤相關的間質細胞（GB?associated stromal cells，GASCs），不像典型的膠質瘤細胞總是存在基因的改變，GASCs是正常的雙倍體，并與腫瘤間質中存在的癌相關成纖維細胞（cancer?associated fibroblasts，CAFs）有共同的表型與功能特征.GASCs會表達與CAFs相關的分子標志，如平滑肌肌動蛋白（smooth?muscle actin，a?SMA），血小板源性生長因子β受體（platelet?derived growth factor receptor?beta，PDGFRβ），S100A4／FSP1，還有CD146.在體內外對膠質母細胞瘤的研究中，這些分子被證明具有促血管生成特性以及促腫瘤的效果［30－31］.最近的研究還發現，GBM患者中存在兩類腫瘤微環境，其分別是包含GASCs具有促癌特性的微環境和另一種包含GASCs但沒有促癌特性的微環境［31］.類似的情況在Román?Pérez等［32］針對人類乳腺癌的研究中也被觀察到，該研究證實了有兩類不同的腫瘤微環境會影響腫瘤的侵襲性及患者的預后.因此，切除術后患者組織中GASCs表現出的亞型種類可能具有預測GBM復發的可能性與復發時間的功能.雖然目前GASCs的起源還不是特別清楚，但是，有研究證明了這些細胞具有和間充質干細胞類似的特性，所以GASCs可能是來源于間充質干細胞［30］.

2.3 分子生物學

2.3.1 組織學研究 經典的免疫組織化學的研究提示，PBZ的分子生物學特征不是一成不變的，實際上PBZ中會發生大量的有關血管形成和其他生物分子特征的改變.例如，無論PBZ中是否存在腫瘤細胞，其內仍可檢測到有表達新血管形成的標志物［例如CD105、巢蛋白、磷酸化細胞外信號調節激酶、c?Jun NH2末端激酶（JNKs）］，CD105、JNK和巢蛋白在PBZ中的表達也與不良預后有關［33－35］.Jensen等［10］通過分析PBZ中低氧的分子標志發現低VEGF表達預示著更長的無進展生存期.PBZ中腺苷A1受體和STAT1表達水平也比GBM和正常腦組織樣本中更高［36－37］.這些修飾可能可以阻止GBM的進展而具有神經保護功能.實際上，STAT1是一種通過 JAK?STAT通路起作用的腫瘤抑制基因，而腺苷A1受體同樣具有腫瘤抑制作用［37－38］.實驗證明缺乏腺苷A1受體的小鼠體內膠質瘤的生長速度比對照組小鼠快很多［38］.此外，PBZ中銅和鋅濃度較高，但是這些特性在GBM中的作用尚待進一步研究［36］.

2.3.2 組學研究 “組學”分析包括基因組學、轉錄組學和蛋白組學，其正隨著分子生物學的進步而不斷地發展和成熟.通過這些組學分析，目前已經出現了幾種針對GBM亞型的分類系統.這些分類系統可以鑒別具有不同臨床特征，不同疾病預后和對輔助療法具有不同反應的GBM亞型.目前較為公認的Ver?haak分類系統，是基于840個基因而將GBM劃分為4個亞型，包括為神經型、原神經型、間充質型和經典型［39］.此外，Sturm等［40］也提出了一個基于IDH1和H3F3A突變的GBM分類系統.但是，這些分子水平的分析基本都是針對GBM的瘤體，而針對PBZ的組學分析目前還比較少.Lemée等［5］的研究是目前為數不多的針對PBZ的組學研究之一，該研究分析了10個PBZ樣本，對這10個PBZ樣本的基因組分析發現，在組織病理學分析中被認為沒有腫瘤浸潤的6個PBZ樣本中沒有基因組改變，而其相應的腫瘤區域的基因組分析呈現GB典型的基因組變異，即出現了10號染色體的缺失或者部分缺失，CDKN2A／B基因的部分刪除突變，以及7號染色體出現多體型和EGFR基因的局灶擴增.而在病理分析中出現腫瘤細胞浸潤的4個PBZ樣本則被發現存在基因組變異，這些PBZ樣本中的部分變異類似于GBM中發現的經典改變，如7號染色體出現了多體型，EGFR基因的擴增和10號染色體的缺失，但是CDKN2A／2B的刪除突變則出現的比較少.這些結果說明了7號及10號染色體的改變是GB腫瘤發生的下游事件，同時也證明了部分腫瘤細胞能夠從腫瘤瘤體的核心遷移到PBZ.此外，Mangiola等［41］的研究也在PBZ中鑒定出了具有EGFR擴增的細胞，其結論與上述結果一致.而Gill等［42］的研究則表明原神經亞型的 GBM 旁的PBZ會高表達少突膠質細胞祖細胞基因，而間質細胞亞型旁的PBZ則會高表達星形細胞和小膠質細胞基因.Piwecka等［43］在不久前的研究中比較了成人惡性膠質瘤組織、腫瘤周圍組織，和非腫瘤的正常腦組織三者之間的總microRNA（miRNA）的表達差異，他們發現GBM和正常腦組織之間有97個miRNAs存在顯著差異，而腫瘤邊界與正常腦組織之間則只有22個miRNAs存在顯著差異.值得注意的是，miR?625在腫瘤邊界腦組織中的表達被下調，但在GBM樣品中卻不下調，這個結果提示了PBZ中會存在一些GB組織中不存在的特異性改變.此外，還有一些研究表明miRNAs可以通過影響干細胞行為而在GB的生長中發揮一定作用，并且這些miRNA參與到細胞適應代謝應激的過程［44－45］.最近的研究也證明了PBZ中特異表達的這些基因可能會導致PBZ中的細胞產生對輔助療法的抵抗［46］.因此，驗證 PBZ特異性的miRNA改變顯得尤為重要，這些特異性的miRNAs將成為開發基于miRNA療法的基礎.目前對PBZ異質性的研究主要還是局限在基因組學和轉錄組學，由于不同患者的組織間本身存在較大的差異，這些差異使得鑒定PBZ特異性蛋白存在的過程變得十分復雜.

3 瘤周腦區異質性與膠質瘤母細胞瘤

有90%GBM復發都發生在PBZ，但是，復發的腫瘤也并不是隨機出現在PBZ中的.PBZ中部分區域可能有腫瘤的大量浸潤，而部分區域可能腫瘤浸潤的程度較小.因此，尋找PBZ中具有腫瘤高復發風險的區域將為臨床中的手術治療提供更為特異的切除范圍.目前，臨床上常通過擴大切除腫瘤周邊的腦區起到防止腫瘤復發的作用.Brown等［1］的meta分析也證實了腫瘤的切除范圍與預后的相關性.而最新的一項有110名患者參與的研究也得出了同樣的結論［47］.然而，這種非特異性的切除可能會導致嚴重的并發癥，并對患者術后的生活質量產生嚴重的影響，所以，如果可以找出腫瘤周邊腦區里具有腫瘤高復發風險的區域，并用損傷較小的腫瘤加高復發風險區的聯合切除取代現在臨床上具有較大損傷的非特異性切除，不僅有助于減少膠質瘤的復發，還可以減少手術并發癥，提高術后患者的生活質量.此外，不同患者之間PBZ的異質性也可以用來預測患者的預后，而PBZ與正常腦組織和腫瘤組織之間存在的差異分子也可能成為靶向治療的靶點之一.

4 結語與展望

我們還需要對PBZ進行大量的研究才能明確其與GBM復發的關系，PBZ可能含有可以促進GBM生長與侵襲的特異性的腫瘤細胞和間質細胞.考慮到患者之間存在的PBZ異質性，現有研究的樣本數量還是較少，我們需要深入研究PBZ特征，從而發現針對PBZ的靶向分子來對GBM患者進行治療.同時，我們需要新的技術去評估在PBZ中腫瘤浸潤的具體范圍，從而有利于手術方案的制定，在減少膠質瘤復發的同時減少手術的并發癥.

［1］Brown TJ，Brennan MC，Li M，et al.Association of the extent of resection with survival in glioblastoma：a systematic review and meta?analysis［J］.JAMA Oncol，2016，2（11）：1460－1469.

［2］Lemée JM，Clavreul A，Menei P.Intratumoral heterogeneity in glioblastoma：don't forget the peritumoral brain zone［J］.Neuro?on?cology，2015，17（10）：1322－1332.

［3］ Burger PC，Kleihues P.Cytologic composition of the untreated glioblastoma with implications for evaluation of needle biopsies［J］.Cancer，1989，63（10）：2014－2023.

［4］Meyer M，Reimand J，Lan X，et al.Single cell?derived clonal analysis of human glioblastoma links functional and genomic heterogeneity［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2015，112（3）：851－856.

［5］Lemée JM，Clavreul A，Aubry M，et al.Characterizing the peritu?moral brain zone in glioblastoma：a multidisciplinary analysis［J］.J Neurooncol，2015，122（1）：53－61.

［6］Prasanna P，Patel J，Partovi S，et al.Radiomic features from the peritumoral brain parenchyma on treatment?na?ve multi?parametric MR imaging predict long versus short?term survival in glioblastoma multiforme：Preliminary findings［J］.Eur Radiol，2016.

［7］Min ZG，Niu C，Rana N，et al.Differentiation of pure vasogenic edema and tumor?infiltrated edema in patients with peritumoral edema by analyzing the relationship of axial and radial diffusivities on 3.0T MRI［J］.Clin Neurol Neurosurg，2013，115（8）：1366－1370.

［8］Pauleit D，Langen KJ，Floeth F，et al.Can the apparent diffusion coefficient be used as a noninvasive parameter to distinguish tumor tissue from peritumoral tissue in cerebral gliomas［J］.J Magn Reson Imaging，2004，20（5）：758－764.

［9］Zhang N，Zhang L，Qiu B，et al.Correlation of volume transfer coef?ficient Ktrans with histopathologic grades of gliomas［J］.J Magn Reson Imaging，2012，36（2）：355－363.

［10］Jensen RL，Mumert ML，Gillespie DL，et al.Preoperative dynamic contrast?enhanced MRI correlates with molecular markers of hypoxia and vascularity in specific areas of intratumoral microenvironment and is predictive of patient outcome［J］.Neuro?oncology，2014，16（2）：280－291.

［11］Jalali S，Chung C，Foltz W，et al.MRI biomarkers identify the differential response of glioblastoma multiforme to anti?angiogenic therapy［J］.Neuro oncol，2014，16（6）：868－879.

［12］Sundgren PC，Fan X，Weybright P，et al.Differentiation of recur?rent brain tumor versus radiation injury using diffusion tensor imaging in patients with new contrast?enhancing lesions［J］.MagnReson Imaging，2006，24（9）：1131－1142.

［13］Brown TJ，Brennan MC，Li M，et al.Association of the extent of resection with survival in glioblastoma：a systematic review and meta?analysis［J］.JAMA Oncol，2016，2（11）：1460－1469.

［14］Senft C，Bink A，Franz K，et al.Intraoperative MRI guidance and extent of resection in glioma surgery：a randomised，controlled trial［J］.Lancet Oncol，2011，12（11）：997－1003.

［15］Picart T，Armoiry X，Berthiller J，et al.Is fluorescence?guidedsurgery with 5?ala in eloquent areas for malignant gliomas a reasonable and useful technique［J］.Neurochirurgie，2017，63（3）：189－196.

［16］Lovato RM，Vitorino Araujo JL，Esteves Veiga JC.Low?cost device for fluorescein?guided surgery in malignant brain tumor［J］.World Neurosurg，2017：S1878－8750（17）30677－0.

［17］Cuddapah VA，Robel S，Watkins S，et al.A neurocentric perspec?tive on glioma invasion［J］.Nat Rev Neurosci，2014，15（7）：455－465.

［18］Glass R，Synowitz M.CNS macrophages and peripheral myeloid cells in brain tumours［J］.Acta Neuropathol，2014，128（3）：347－362.

［19］Nishie A，Ono M，Shono T，et al.Macrophage infiltration and heme oxygenase?1 expression correlate with angiogenesis in human gliomas［J］.Clin Cancer Res，1999，5（5）：1107－1113.

［20］Engler JR，Robinson AE，Smirnov I，et al.Increased microglia／macrophage gene expression in a subset of adult and pediatric astro?cytomas［J］.PLoS One，2012，7（8）：e43339.

［21］Komohara Y，Ohnishi K，Kuratsu J，et al.Possible involvement of the M2 anti?inflammatory macrophage phenotype in growth of human gliomas［J］.J Pathol，2008，216（1）：15－24.

［22］Bowman RL，Joyce JA.Therapeutic targeting of tumor?associated macrophages and microglia in glioblastoma［J］.Immunotherapy，2014，6（6）：663－666.

［23］Parney IF，Waldron JS，Parsa AT.Flow cytometry and in vitro anal?ysis of human glioma?associated macrophages.Laboratory investiga?tion［J］.J Neurosurg，2009，110（3）：572－582.

［24］Sofroniew MV，Vinters HV.Astrocytes：biology and pathology［J］.Acta Neuropathol，2010，119（1）：7－35.

［25］Kim JK，Jin X，Sohn YW，et al.Tumoral RANKL activates astrocytes that promote glioma cell invasion through cytokine signaling［J］.Cancer Lett，2014，353（2）：194－200.

［26］Rath BH，Fair JM，Jamal M，et al.Astrocytes enhance the invasion potential of glioblastoma stem?like cells［J］.PLoS ONE，2013，8（1）：e54752.

［27］Fitzgerald DP，Palmieri D，Hua E，et al.Reactive glia are recruited by highly proliferative brain metastases of breast cancer and promote tumor cell colonization［J］.Clin Exp Metastasis，2008，25（7）：799－810.

［28］Lin Q，Balasubramanian K，Fan D，et al.Reactive astrocytes protect melanoma cells fromchemotherapy by sequestering intracellular calcium through gap junction communication channels［J］.Neoplasia，2010，12（9）：748－754.

［29］Seike T，Fujita K，Yamakawa Y，et al.Interaction between lung cancer cells and astrocytes via specific inflammatory cytokines in the microenvironment of brain metastasis［J］.Clin Exp Metastasis，2011，28（1）：13－25.

［30］Clavreul A，Etcheverry A，Chassevent A，et al.Isolation of a new cell population in the glioblastoma microenvironment［J］.J Neurooncol，2012，106（3）：493－504.

［31］Clavreul A，Guette C，Faguer R，et al.Glioblastoma?associated stro?mal cells（GASCs）from histologically normal surgical margins have a myofibroblast phenotype and angiogenic properties［J］.J Pathol，2014，233（1）：74－88.

［32］Román?Pérez E，Casbas?Hernández P，Pirone JR，et al.Gene expression in extratumoral microenvironment predicts clinical outcome in breast cancer patients［J］.Breast Cancer Res，2012，14（2）：R51.

［33］Lama G，Mangiola A，Anile C，et al.Activated ERK1／2 expression in glioblastoma multiforme and in peritumor tissue［J］.Int J Oncol，2007，30（6）：1333－1342.

［34］Mangiola A，Lama G，Giannitelli C，et al.Stem cell marker nestin and c?Jun NH2?terminal kinases in tumor and peritumor areas of glioblastoma multiforme：possible prognostic implications［J］.Clin Cancer Res，2007，13（23）：6970－6977.

［35］Sica G，Lama G，Anile C，et al.Assessment of angiogenesis by CD105 and nestin expression in peritumor tissue of glioblastoma［J］.Int J Oncol，2011，38（1）：41－49.

［36］Dehnhardt M，Zoriy MV，Khan Z，et al.Element distribution is altered in a zone surrounding human glioblastoma multiforme［J］.J Trace Elem Med Biol，2008，22（1）：17－23.

［37］Haybaeck J，Obrist P，Schindler CU，et al.STAT?1 expression in human glioblastoma and peritumoral tissue［J］.Anticancer Res，2007，27（6B）：3829－3835.

［38］Synowitz M，Glass R，F?rber K，et al.A1 adenosine receptors in microglia control glioblastoma?host interaction［J］.Cancer Res，2006，66（17）：8550－8557.

［39］Verhaak RG，Hoadley KA，Purdom E，et al.Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma charac?terized by abnormalities in PDGFRA，IDH1，EGFR，and NF1［J］.Cancer Cell，2010，17（1）：98－110.

［40］Sturm D，Witt H，Hovestadt V，et al.Hotspot mutations in H3F3A and IDH1 define distinctepigenetic and biological subgroups of glioblastoma［J］.Cancer Cell，2012，22（4）：425－437.

［41］Mangiola A，Saulnier N，De Bonis P，et al.Gene expression profile of glioblastoma peritumoral tissue：an ex vivo study［J］.PLoS One，2013，8（3）：e57145.

［42］Gill BJ，Pisapia DJ，Malone HR，et al.MRI?localized biopsies reveal subtype?specific differences in molecular and cellular composi?tion at the margins of glioblastoma［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2014，111（34）：12550－12555.

［43］Piwecka M，Rolle K，Belter A，et al.Comprehensive analysis of microRNA expression profile in malignant glioma tissues［J］.Mol Oncol，2015，9（7）：1324－1340.

［44］Godlewski J，Newton HB，Chiocca EA，et al.MicroRNAs and glioblastoma；the stem cell connection［J］.Cell Death Differ，2010，17（2）：221－228.

［45］Godlewski J，Nowicki MO，Bronisz A，et al.MicroRNA?451 regu?lates lkb1／ampk signaling and allows adaptation to metabolic stress in glioma cells［J］.Mol Cell，2010，37（5）：620－632.

［46］Arimappamagan A，Kruthika，Dawn R，et al.332 molecular charac?teristics of tumor infiltrating front in glioblastoma：insights into molec?ular heterogeneity and implicationson targeted therapy［J］.Neurosurgery，2016，63 Suppl 1：197.

［47］Illic R，Somma T，Savic D，et al.A survival analysis with identifica?tion of prognostic factors，in a series of 110 patients with newly diag?nosed glioblastoma，pre and post?introduction of the Stupp regimen：a single?center observational study［J］.World Neurosurg，2017：S1878－8750（17）30706－4.

Research progress on heterogeneity of peritu?moral brain zone in glioblastoma multiforme

WANG Jun，YANG Chen，LONG Hao，YANG Kai?Jun，WANG Hai，YU Lei，LI Zhi?Yong，QI Song?Tao
Department of Neurosurgery，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China

Glioblastoma multiforme（GBM）is the most common and most malignant primary brain tumour.Surgical resection to the maximum safety degree，combined with postoperative radiotherapy and chemotherapy，is the standard therapy for GBM.However，the postoperative recurrent rate is still high，and 90%recurrences occur in the peritumoral brain zone（PBZ），which is defined as a peripheral oedematous region around GBM.The heterogeneity of the tumour itself and the individual genetic characteristics will lead to large heterogeneity in GBM.Moreover，some studies find that heterogeneity is also presented in PBZ.Further more，hetero?geneity of PBZ may be closely related to the tumour recurrence.This paper will review the study progress on peritumoral brain zone heterogeneity in glioblastoma multiforme， in particular，describing the radiological，cellular，and molecular characteristics of PBZ，and further discuss the possibility of applying peritumoral brain zone heterogeneity in optimizing degree of surgical resection as well as developing targeted therapies against GBM.

glioblastoma multiforme； precision medicine；peritumoral brain zone；radiomics

R739.41

A

2095?6894（2017）07?11?05

2017－05－22；接受日期：2017－06－05

國家自然基金面上項目（81372692）；南方醫科大學留學回校扶持項目 （LX2016N006）；“科技開發培育計劃”項目（KJ20161102）

王 軍.博士.研究方向：小膠質細胞在神經炎癥中的作用與機制.E?mail：smuwangjun＠163.com

漆松濤.博士，教授.研究方向：神經外科基礎與臨床研究.E?mail：qisongtaosjwk＠163.com