中醫藥干預神經病理性疼痛的作用機制研究進展

郭秋巖，張彥瓊，林 娜 （中國中醫科學院中藥研究所，北京100700）

·專家述評·

中醫藥干預神經病理性疼痛的作用機制研究進展

郭秋巖，張彥瓊，林 娜 （中國中醫科學院中藥研究所，北京100700）

神經病理性疼痛是一種發病機制復雜的難治性疾病，目前主要的治療手段是藥物干預．由于西藥存在鎮痛作用有限、副作用明顯、價格昂貴等局限性，越來越多的神經病理性疼痛患者試圖尋求中醫藥手段緩解癥狀，改善病情和提高生命、生活質量．中醫注重在整體觀和辨證論治思想的指導下用藥，對患者進行整體調理．中藥具有多成分、多靶點、多途徑發揮作用的特點，在治療神經病理性疼痛方面具有獨特的優勢．本綜述通過分別在中國知網和Pubmed數據庫檢索近年來中醫藥治療神經病理性疼痛的文獻報道，總結中醫藥治療神經病理性疼痛的理論基礎，匯總中藥單體（包括植物藥、動物藥和礦物藥）、中藥復方和中醫非藥物手段治療神經病理性疼痛的作用機制，為神經病理性疼痛的臨床安全、合理用藥及新藥研發提供參考依據．

神經病理性疼痛；中藥單體；中藥復方；作用機制

0 前言

根據2008年國際疼痛學會神經病理性疼痛專業組制訂的定義，神經病理性疼痛（neuropathic pain，NP）即“損害或疾病累及軀體感覺系統后直接導致的疼痛”．NP包括帶狀皰疹后遺神經痛、三叉神經痛、神經根型頸椎病、糖尿病神經病變、艾滋病毒感染、麻風病、截肢術、周圍神經損傷疼痛和中風后遺癥等帶來的疼痛［1］．由于缺乏統一的流行病學特征標準，目前NP發病率多以某種具體的疾病為研究對象，如癌性痛、帶狀皰疹后遺神經痛、術后神經源性疼痛等的發病率．利用現代篩選工具，統計發現伴有NP特征的慢性痛發病率為7%～10%［2］．由于發病機制復雜，且與其他疼痛患者相比，NP患者睡眠質量差、焦慮和抑郁的可能性更大，嚴重影響患者的生活質量，也給患者家庭和社會造成沉重的經濟負擔［3］．

藥物干預是NP的主要治療手段，其中一線用藥主要是抗抑郁藥和抗癲癇藥，如阿米替林和度洛西汀、普瑞巴林、加巴噴?。€用藥包括利多卡因、辣椒素和曲馬多，三線用藥包括A型肉毒素，阿片受體激動劑如羥氫可待因酮、嗎啡等［4］．由于鎮痛作用有限、副作用明顯、價格昂貴，越來越多NP患者試圖尋求中醫藥手段改善和治療疾?。嗅t注重在整體觀和辨證論治思想的指導下用藥，對患者進行整體調理．中藥具有多成分、多靶點、多途徑發揮作用的特點，在治療NP方面具有獨特的優勢［5］．近年來，一些植物提取的鎮痛藥被證明在治療NP方面具有安全性和有效性［6-7］．本綜述通過分析近年來中醫藥治療NP的文獻報道，總結中醫藥干預NP的作用機制，為指導臨床安全、合理用藥及新藥研發提供參考依據．

1 中醫藥治療NP的理論基礎

NP屬于中醫痛證范疇［8］，中醫經典《黃帝內經》將五臟作為痛證的劃分標準，并用奇恒之腑中腦的功能異常闡釋疼痛的發病機制，該書還記載了治療痛證的中醫非藥物療法即針灸療法．漢代張仲景所著《傷寒論》中將疼痛劃分為外感和內傷，其另一部著作《金匱要略》中記錄各種內傷疼痛，這兩部典籍中收錄大量治療疼痛的方藥，實現了理法方藥的統一．金元醫家李東垣提出對疼痛的主要認識及其治療理論，即“通則不痛，痛則不通”，并將通利看作疼痛的主要治則．著名醫家朱丹溪提出氣、血、痰、郁皆可致痛．明代溫補派更是突破性地提出“虛痛”的概念，并強調“溫補”為主要治則．清代葉天士則提出治痛要分清先后、辨證論治．之后另一清代醫家王清任則以活血化瘀治療諸痛證，并靈活使用五個逐瘀湯辨證治療各種痛證．

2 中藥單體治療NP的作用機制

中藥包括植物藥、動物藥和礦物藥．越來越多的證據表明，中藥單體具有良好的鎮痛效果．下面按照植物藥、動物藥和礦物藥三個方面詳細闡述．

2．1 植物藥治療NP作用機制 中藥植物藥種類繁多，研究表明其中多種中藥治療NP療效確切，下面按照其鎮痛有效成分的化學結構類型進行闡述．

2．1．1 黃酮類 槲皮素是一種多羥基黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗抑郁、鎮痛等作用，研究［9］發現槲皮素可以顯著提高慢性坐骨神經結構損傷（chronic constriction injury， CCI）模型大鼠的機械痛閾和熱痛閾，降低CCI大鼠炎性因子及疼痛相關分子的表達，抑制Wnt／β-catenin通路的激活，這可能是其發揮鎮痛作用的分子機制．龍血竭為百合科植物劍葉龍血樹含脂木材的醇提物，其中具有鎮痛作用的有效成分是龍血竭總黃酮，研究［10-11］表明其鎮痛作用療效確切，作用機制可能包括阻滯神經傳導，干預痛覺信息傳遞；在痛覺傳輸通路上同時對電壓門控性鈉通道和辣椒素受體進行調制；抑制背根神經節細胞鈉通道電流等．葛根素是從葛根中提取的異黃酮化合物，其注射液治療糖尿病周圍神經病變療效顯著，可以明顯改善患者癥狀和體征，而且對血糖無不良影響．現代研究［12-14］表明，葛根素在治療NP方面具有半衰期長、起效慢、所需鎮痛劑量小、閾下鎮痛劑量無明顯毒副作用的特點，其鎮痛機制可能是阻斷鈉離子通道，調節炎癥因子，保護神經細胞．

2．1．2 生物堿類 紫杉醇是紫杉的提取物，屬于四環二萜化合物，主要適用于實體瘤的治療，但其化療產生的外周神經毒性作用明顯，限制了其臨床應用．研究［15-16］表明，川芎嗪能有效防治紫杉醇所致的NP，療效與普瑞巴林相似并有協同作用，機制可能是降低坐骨神經中神經生長因子的表達從而減輕神經損傷．槐果堿是中藥苦豆子中提取的一種生物堿，具有抗炎、鎮痛、抗心律失常、抗肝癌及中樞抑制等作用．不同濃度的槐果堿干預NP小鼠，發現其具有改善NP的作用，作用機制可能與調節γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid， GABA）通路有關［17］．氧化苦參堿是另一種源于中藥苦豆子的生物堿，文獻報道氧化苦參堿對于神經痛、炎性痛及化學刺激、物理性熱刺激、腫瘤轉移等引起的疼痛具有明顯的鎮痛作用．研究者發現氧化苦參堿的鎮痛作用機制可能與其對鈣離子／鈣調節蛋白激酶Ⅱ（Ca2+／calmodulin-dependent protein kinaseⅡ， CaMKⅡ）受體的調節作用有關［18］．高烏甲素是一種非成癮性鎮痛藥，具有較強的鎮痛作用，研究［19］表明高烏甲素的鎮痛作用與降低NP大鼠背根神經元中嘌呤受體P2X3受體的表達和敏感度有關．青藤堿是傳統中藥青風藤的提取物，對部分坐骨神經損傷模型大鼠具有鎮痛作用，其鎮痛效應可能與抑制紋狀體細胞外液興奮性氨基酸-谷氨酸水平、單胺類神經遞質及其代謝產物有關［20-21］．

2．1．3 苷類 現代藥理研究表明天麻素可有效用于NP的治療，可以有效抑制長春新堿誘導的大鼠痛覺過敏，延長其抗腫瘤療效，其作用機制可能與抑制脊髓背角和背根神經節中絲裂原活化蛋白激酶磷酸化通路即 p-ERK1／2（extracellular signal-regulated kinase，ERK）激活，抑制脊髓小膠質細胞活化有關［22-23］．背根神經節中瞬時受體電位通道（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）的激活會導致大量Ca2+內流，從而直接影響痛覺敏感度，因此TRPV1的激活會加劇NP疾病進程，白芍中的單萜類糖苷芍藥苷可有效抑制細胞內Ca2+超載，發揮與TRPV1拮抗劑相似的鎮痛作用［24］．黃芩苷是從黃芩中提取并鑒定出的最主要的活性成分之一，研究［25］表明黃芩苷對NP大鼠的機械性痛覺超敏具有顯著的抑制作用，并能減輕奧沙利鉑導致熱痛覺過敏，其機制可能是抑制脊髓中神經型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase， NOS）的合成．

2．1．4 有機酸及酚類 腹腔注射姜黃素可緩解CCI大鼠疼痛行為，其作用機制可能與下調大鼠脊髓背角和背根節中趨化因子受體（CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1）表達水平，抑制皮質激素受體（glucocorticoid reccptor， GR）、谷氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor-NR，NMDAR-NR），下調 Toll樣受體 4途徑促炎癥因子表達有關［26-28］．NP發展早期核轉錄因子 NF-κB（nuclear factor-κB）信號通路在脊髓中被活化，參與傷害性信息的傳遞和疼痛的產生，研究［29］發現白藜蘆醇可能通過激活脊神經結扎模型即SNL（spinal nerve ligation）所致NP大鼠脊髓中沉默信息調節因子1直接去乙?；疦F-κB的p65亞單位從而抑制NF-κB信號通路的活化，進而發揮鎮痛作用．此外，白藜蘆醇可以改善NP大鼠行為學變化，減輕疼痛，其機制可能與抑制海馬星型膠質細胞活化，降低NF-κB 表達有關［30］．

2．1．5 其他 安絡小皮傘是一種傳統藥用真菌，研究［31］表明其醇提物對坐骨神經結扎所致大鼠NP具有明顯的鎮痛作用，其機制可能是通過抑制NP大鼠脊髓中腫瘤壞死因子TNF-α（tumor necrosis factor-α）、白介素IL-1β（interleukin-1β）等炎性因子的表達以及降低絲裂原蛋白活化激酶MAPK（mitogen-activated protein kinase）家族蛋白的磷酸化表達．雷公藤甲素具有抗炎、免疫、鎮痛等作用，研究［32-33］表明雷公藤甲素可減輕NP大鼠的疼痛敏感度，可能通過抑制其脊髓星形膠質細胞中絡氨酸蛋白激酶-轉錄激活因子即JAK-STAT3（tyrosine-protein kinase-signal transducer and activator of transcription 3）的激活，阻止MAPK家族蛋白的磷酸化水平，降低炎癥因子表達量．番茄紅素屬于脂類中的類胡蘿卜素，是植物中存在的天然色素，自然界存在的最強抗氧化劑之一，不僅具有防治衰老，抑制免疫力下降的作用，而且研究［34］表明番茄紅素也可以改善NP，其機制可能是矯正NP大鼠脊髓中 TRPV1、NF-κB、nNOS、ERK 的異常高表達．

2．2 動物藥治療NP作用機制 華蟾素是以中藥動物藥蟾皮為主要原料制成的抗癌藥物，可提高癌痛模型小鼠熱痛和機械痛閾值，其止痛機制可能與提高腫瘤局部病變組織β-內啡肽的含量有關．此外，鎮痛作用可以被阿片受體拮抗劑阻斷，推測其可能是通過阿片受體來發揮鎮痛作用［35］．眼鏡蛇毒活性成分是從眼鏡蛇粗毒中經過柱層析分離純化得到的單一成分，具有顯著的鎮痛作用，其機制復雜，與膽堿能受體、阿片肽受體有關，KATP通道阻滯藥可完全阻斷其外周鎮痛作用，增加脊髓中谷氨酸-天冬氨酸轉運體GLAST（amino acid transporter）mRNA、谷氨酸轉運體亞型1（glutamate synthase-1， GLT-1）mRNA 和相應蛋白的表達水平可能是其脊髓鎮痛機制［36-38］．

牛黃是?？苿游锱５母稍锬懡Y石，具有化痰開竅、涼肝熄風、清熱解毒的功效．研究［39］表明，以牛黃為主要成分的牛黃千金散具有抗炎鎮痛、免疫抑制作用，其鎮痛作用可能與其對中樞的抑制作用有關．天然牛黃是中國傳統名貴中藥材，為滿足臨床需要，近年來相繼研制出了人工牛黃、體外培育牛黃等品種．實驗［40］表明，酶促牛黃與天然牛黃具有相似的中樞神經藥理作用，包括鎮靜催眠、抗驚厥、抗炎、鎮痛和缺氧保護作用．牛黃中膽紅素類、膽汁酸類是其主要活性成分，研究［41］表明不同膽紅素含量的人工培育牛黃與天然牛黃的鎮痛作用并無顯著性差異．研究［42-43］發現，體外培育牛黃具有鎮痛作用，其可能的機制包括抑制三叉神經節細胞電壓依賴性鈣通道電流，劑量依賴性地阻滯鈉電流．

2．3 礦物藥治療NP作用機制 石膏為單斜晶系硫酸鹽礦物，其注射液為生石膏提煉的無菌溶液，通過低濃度的鈣離子、鎂離子調節神經肌肉的傳導功能進而對坐骨神經痛、麻風神經痛、肋間神經痛等痛癥發揮鎮痛作用．研究［44］表明，石膏注射液的中樞鎮痛作用具有選擇性，其中樞鎮痛機制可能是通過升高鈣離子濃度，促進內阿片肽等內源性鎮痛物質的釋放．此外，以石膏為主要成分的石膏止痛軟膏外敷可有效治療中晚期肝癌疼痛，其鎮痛作用可能與增加鈣離子濃度，抑制神經應激能力有關．石膏止痛軟膏聯合電針可有效治療帶狀皰疹后神經痛，其機理可能是通過提高患者外周血液中細胞型脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，Fas）相關死亡域樣IL-1β轉換酶抑制蛋白的表達，促進T細胞的增殖等，但仍需進一步的研究驗證［45-46］．

3 中藥復方治療NP的作用機制

中藥復方是在中醫整體觀和辨證論治原則指導下，依據中藥藥性、方劑配伍等理論而組成的具有特定主治功效的中藥處方，是中醫治療疾病的主要方法和手段．中藥復方被廣泛用于NP的臨床治療，效果顯著，機制也日漸清楚．

元胡止痛方由延胡索和白芷組成，是臨床常用鎮痛經方，該方組方精煉、療效確切，引起很多學者的關注．現代研究發現元胡止痛方的鎮痛活性物質基礎主要為延胡索乙素、白芷總香豆素及揮發油類，mRNA芯片和基因芯片高通量發現元胡止痛方治療NP的分子機制可能與以下5對miRNA及其對應靶標有關，即miR-301a與細胞外鈣敏感受體（extracellular calcium-sensing receptor， CASR）、miR-301a與神經元五聚體蛋白 1（neuronal pentraxin-1，NPTX1）、miR-96-3p與NPTX1、miR-411-3p與A激酶錨點蛋白5（A-kinase anchor protein 5， AKAP5）、miR-543-5p 與AKAP5，這些miRNA及其靶標均參與神經系統的生理病理進程，有些已明確報道與疼痛特別是NP相關［8］．

芍藥甘草湯（芍甘湯）源于醫圣張仲景的《傷寒論》，由芍藥、甘草組成，鎮痛療效確切．研究［47-48］表明芍甘湯對各種疼痛模型均有顯著的鎮痛作用，對中樞和外周神經末梢均有鎮痛作用，其機制與一氧化氮、前列腺素（prostaglandin E2，PGE2）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）均有關．

黃芪桂枝五物湯始見于仲景所著《金匱要略》，是治療血痹病的經典方，根據“同病異治”、“異病同治”的思想，臨床上靈活用于帶狀皰疹后遺神經痛、糖尿病周圍神經病變、神經炎等疾?。芯浚?8］表明黃芪桂枝五物湯能夠有效治療NP大鼠，恢復神經傳導速率療效確切．現代藥理研究［49-50］表明，該復方對奧沙利鉑誘導NP大鼠的鎮痛作用可能是通過下調鈉離子通道蛋白 Nav1．7（Sodium channel v1．7，Nav1．7）及其基因表達有關．

身痛逐瘀湯是清代醫家王清任的五逐瘀湯之一，臨床廣泛用于癌性痛和糖尿病周圍神經病變等NP范疇的疾?。芯浚?1-53］表明該方可抑制NP大鼠的痛敏反應，改善患側運動功能，可能通過下調脊髓磷酸化p38蛋白表達降低脊髓神經炎癥反應，此外，實驗研究發現該方可以有效抑制脂多糖誘導的神經小膠質細胞中NO的分泌和細胞內活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的水平，并且增強細胞吞噬能力，發揮神經保護作用．

烏頭湯始見于醫圣張仲景所著《金匱要略》，由制川烏、麻黃、黃芪、白芍、炙甘草組成，是治療痹癥的經典方劑之一．本課題組首次發現，烏頭湯對SNL所致NP大鼠具有明顯的鎮痛作用，包括改善NP大鼠的瞬時和持續機械痛和熱痛超敏現象，顯著降低NP大鼠脊髓背角中 IL-1β、TNF-α、趨化因子（C-C motif chemokine 2，CCL2）、生長調節α 蛋白（growth-regulated alpha protein，CXCL1）炎癥因子的表達水平；進一步的微陣列基因表達譜和生物分子網絡分析發現，烏頭湯可能通過抑制神經膠質細胞的活化和神經炎癥發揮鎮痛作用［54］．

4 中醫非藥物療法治療NP

中醫注重整體觀和辨證論治思想，根據疼痛的不同病機，醫圣張仲景在《金匱要略》中提出九種治痛方法，如解表治痛、祛濕治痛、溫通治痛、緩急治痛等，對于NP，中醫也有非藥物治療形式．近年來，越來越多的NP患者尋求中醫針灸減輕疼痛，針灸包括電針、豪針、頭針等．目前電針用于NP治療取得了良好的效果，隨著現代技術的飛速發展，其作用機制也日漸清晰．目前電針干預NP的鎮痛機制［55］主要有在脊髓水平抑制膠質細胞活化，抑制突觸可塑性形成，調控脊髓NOS的功能，抑制興奮性遞質的釋放，調節抗炎因子和促炎細胞因子，調節痛覺相關受體表達．醒腦開竅針刺法治療丘腦痛在臨床上取得了良好的療效，研究［56］表明該法能夠明顯緩解丘腦痛患者的臨床癥狀，療效穩定，且與西藥鎮痛藥普瑞巴林相比，遠期療效明顯占優勢，檢測發現該法可以顯著提高患者血漿內β內啡肽含量，降低P物質含量．

中醫醫家在臨床上根據癌性疼痛患者的不同情況采用適宜的技術方法來改善患者的疼痛和生存質量，蟾烏凝膠膏穴位貼敷配合五音療法能顯著緩解癌性疼痛，但受制于傳統研究手段、方法其機制尚不清楚，影響了該方法的臨床應用和推廣［57］．

5 結語

中醫藥資源非常豐富，中藥提取物、復方及非藥物療法均可有效治療NP，且目前未見明顯的不良反應報道，表明中醫藥干預NP具有獨特的優勢和良好的前景．根據近年來中醫藥治療NP的文獻報道情況，中醫藥干預NP的機制雖然有一定進展，但大部分機制研究停留在行為學檢測和單一指標的簡單檢測，缺乏深入細致、針對NP發病機制的系統化研究．隨著現代科學技術的發展及多學科知識的融合與交叉，相信中醫藥干預NP的機制研究可以兼顧中醫藥多成分、多靶標、多途徑、整體調節的作用特點和NP疾病復雜性的臨床實際，為臨床安全、合理用藥提供參考依據，為NP的治療提供借鑒，使更多的患者切實受益于中醫藥．

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Research progress on the pharmacological mechanisms of traditional Chinese medicine in the treatment of neuropathic pain

GUO QIU-Yan， ZHANG Yan-Qiong， LIN Na
Institute of Chinese Materia Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China

Neuropathic pain （NP） is one of the most difficult types of chronic pain to manage with its complex pathogenesis．Due to the unsatisfied analgesic effects，obvious side effects and high price，an increasing number of NP patients are trying to seek traditional Chinese medicine（TCM） to relieve symptoms，ameliorate the condition of health and improve the quality of life．Under the guidance of holistic view and dialectical theory，TCM is characterized by multiple components，multiple targets and holistic regulation， and has been widely utilized in clinics for centuries．In this review，we collected published papers on the pharmacological mechanisms of TCM in the treatment of NP from CNKI and PubMed．By literature analysis， we concluded mechanisms of monomer of TCM which include plants，animals and mineral drugs，Chinese formulae and non-drug methods of TCM in the treatment of NP，so as to provide reference for rational administration and drug development．

neuropathic pain； monomer of traditional Chinese medicine； Chinese formulae； pharmacological mechanism

R96

A

2095-6894（2017）11-01-06

2017-05-05；接受日期：2017-05-18

北京市科技新星項目（Z1511000003150126）；國家自然科學

基金（81630107，81573878，81374068，81673834）

郭秋巖．研究方向：中藥藥理．

E-mail：reborn528866＠ 126．com

張彥瓊．博士，副研究員．研究方向：中醫藥系統生物學．

E-mail：yqzhang＠ icmm．ac．cn

林 娜（共同通訊作者）．博士，研究員．研究方向：中藥藥理學．E-mail：linna888＠ 163．com