兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑（AmB-D）輸注毒性發生機制和防治

黨子龍，許曉輝，石 磊，張建強，武新安

（1蘭州大學第一醫院藥劑科，2蘭州市食品藥品檢驗所，甘肅蘭州730000；3第四軍醫大學唐都醫院藥劑科，陜西西安710038）

兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑（AmB-D）輸注毒性發生機制和防治

黨子龍1，許曉輝2，石 磊3，張建強1，武新安1

（1蘭州大學第一醫院藥劑科，2蘭州市食品藥品檢驗所，甘肅蘭州730000；3第四軍醫大學唐都醫院藥劑科，陜西西安710038）

兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑（AmB-D）較兩性霉素B新型脂質體制劑價格便宜，循證醫學證據多，療效可靠，故其在臨床實際使用中較兩性霉素B新型脂質體制劑多，但AmB-D的輸注毒性是限制其在臨床廣泛使用的原因之一．本文通過查閱國內外文獻對AmB-D輸注毒性的表現、發生時間、發生機制、防治方法和時機進行總結，以便為臨床合理使用兩性霉素B提供參考．

兩性霉素B；輸注毒性；發生機制；防治

0 引言

由于兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑（amphotericin B deoxycholate，AmB-D）療效肯定、循證學證據多、價格便宜，故其臨床使用較多，但毒性較大．AmB-D常見的不良反應主要有輸注毒性和腎毒性．有文獻報道經改良后的兩性霉素B制劑：兩性霉素B脂質體制劑（liposomal amphotericin B， L-AmB）、脂質體復合物（amphotericin B lipid complex，ABLC）以及膠體分散體（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD）腎毒性有所降低，但輸注毒性并沒有減少［1］，甚至有研究發現ABCD的輸注毒性較AmB-D增加［2］．加之改良后的劑型價格昂貴限制了其在臨床的廣泛使用，據報道兩性霉素B新型制劑由于價格昂貴市場份額僅占3%左右［3］，而AmB-D在臨床上相較于兩性霉素B的其他制劑使用較多．筆者通過查閱國內外文獻就AmB-D的輸注毒性的表現、發生機制、發生時間、防治的方法和時機進行總結，以便為臨床安全使用AmB-D提供參考．

1 AmB-D輸注毒性的臨床表現

AmB-D輸注毒性也即輸注相關不良反應，指的是在使用AmB-D時或使用AmB-D后產生的寒顫、高熱、嚴重頭痛、食欲不振、惡心、嘔吐、血壓下降以及眩暈等不良反應［4-5］．早期的研究顯示輸注毒性發生率高達70%～80%［6］．2000年以后的5篇隨機對照研究（研究納入的使用AmB-D的患者最少的為20例，最多的為87例）顯示使用AmB-D后其輸注毒性的發生率仍然較高，發生率為 66．7% ～82．6%［7-11］．

2 AmB-D輸注毒性發生的時間

根據美國AmB-D說明書［12］：發熱通常于輸注兩性霉素B 15～20 min后出現．

Sau等［13］的研究顯示，類似膿毒癥的輸注毒性于開始輸注AmB-D 1～3 h內發生．也有文獻報道開始輸注AmB-D 2～6 h誘導炎癥因子的產生進而產生輸注毒性［2］．Clements等［14］的研究顯示，84%的患者使用AmB-D治療10 d左右產生發熱反應．后來Goodwin等［15］的研究結果顯示在使用AmB-D治療的前7天至少有71%的患者產生發熱、寒顫、惡心嘔吐、頭痛以及血栓性靜脈炎中的至少一種不良反應，而在這些不良反應中最常見的為發熱、寒顫、惡心以及嘔吐．寒顫、發熱的發生率在使用AmB-D后2～3 d以后不再增加而逐漸下降，提示機體對AmB-D耐受性的增加，而除寒顫、發熱外的其他不良反應在使用AmB-D 7 d內的發生率基本趨于穩定．

3 AmB-D產生輸注毒性的機制

根據目前的研究來看AmB-D產生輸注毒性的原因有兩個方面：AmB-D自身產生的毒性和AmB-D中雜質產生的毒性．但其輸注毒性的主要原因仍然是其本身可誘導機體產生炎癥因子．

3．1 AmB-D 本身產生的毒性 Cleary 等［16］的研究發現AmB-D能直接刺激老鼠或人單核細胞產生PGE2，IL-1β以及TNF-α，而AmB-D誘導這些因子的表達能夠刺激PGE2從內皮細胞進一步釋放，從而改變下丘腦的溫度調定點，產生高熱、寒顫以及低血壓等不良反應．

Sau 等［13］和 Ben-Ami等［17］對 AmB-D 輸注毒性產生的機制進一步研究發現：AmB-D能夠被單核細胞表面的TLR2受體和跨膜信號傳導蛋白CD14所識別，再通過細胞內的信號傳導通路銜接蛋白MyD88和核因子 κB 誘導炎癥因子 IL-1β，TNF-α，IL-6，IL-1ra，IL-8，MCP-1以及 MIP-1β 的產生，而這些炎癥因子是產生輸注毒性的主要致病因子．此外還有研究［2］顯示AmB-D也可以誘導炎癥因子NO，活性氧中間物（reactive oxygen intermediates）以及細胞間粘附分子1（intercellular adhesion molecule 1）的產生．

Louie等［18］的結果顯示當 AmB-D 的濃度從0．25 mg／L、0．5 mg／L、1 mg／L、2 mg／L、5 mg／L 逐漸增大時，其誘導單核巨噬細胞和腹膜巨噬細胞產生TNF-α的量逐漸增加，但當其濃度為10 mg／L時，TNF-α的量反而減少，這就提示AmB-D誘導炎癥因子的產生可能具有濃度依賴性，當AmB-D劑量過大時，反而具有免疫抑制作用．

Arning等［19］使用AmB-D治療6位急性白血病的患者真菌感染的研究中發現，血漿中的TNF-α，IL-6以及IL-1-RA水平與AmB-D輸注時的高熱及寒顫密切相關．

3．2 AmB-D制劑中的雜質產生的毒性 有關AmB-D雜質引起的輸注毒性的研究較少，根據目前研究結果可知AmB-D中常見的雜質為四烯類（nystatin，amphotericin A）、五烯類（euricidins， filipins）以及己烯類等．Cleary等［16］的研究發現不同廠家生產的AmB-D即使兩性霉素A含量相近，內毒素含量無差異，其誘導單核巨噬細胞產生的IL-1β的量明顯不同，據此Cleary等認為AmB-D中兩性霉素A和（或）內毒素的存在均不能很好地解釋AmB-D的輸注毒性，并推測AmB-D中的雜質五烯或其他未鑒定的烯類可能是其輸注毒性的來源．

4 目前防治輸注毒性的方法及時機

4．1 輸注毒性防治的方法

4．1．1 使用藥物進行對癥處理 我國AmB-D說明書推薦的處理方法為使用吲哚美辛和異丙嗪等，同時給予琥珀酸氫化可的松25～50 mg或地塞米松2～5 mg一同靜脈滴注．

美國AmB-D藥品說明書［12］推薦的方法：使用阿司匹林、解熱鎮痛藥（如對乙酰氨基酚）、抗組胺藥或者止吐藥能使兩性霉素B的耐受性增加．肌注25～50 mg的哌替啶可能會縮短寒顫與發熱的持續時間．在AmB-D使用前或使用過程中應用小劑量的糖皮質激素給藥能夠減少發熱的發生，此過程中糖皮質激素的劑量和療程應盡量小，因為糖皮質激素和AmB-D能相互作用更易使患者產生低鉀血癥，最終導致心功能障礙．

4．1．2 延長輸注時間 我國藥品說明書［20］推薦：靜脈滴注時滴注時間6 h以上，輸注時藥液濃度不超過1 mg／10 mL．美國藥品說明書［12］推薦：靜脈滴注時滴注時間2～6 h，應根據給藥劑量進行調整，輸注時藥液濃度不超過1 mg／10 mL．Oldfield 等［21］設計的一項隨機雙盲并納入128例患者的研究顯示，將AmB-D縮短到1 h持續輸注與4 h持續輸注的輸注毒性無顯著性差異，但是輸注毒性的發生時間提前到1 h．Cruz等［22］比較了快速輸注（4、3、2 以及 1 h）和延長輸注時間（4～6 h）相比，發熱、寒顫的不良反應的發生率相似，但是該實驗納入的是免疫本來就有缺陷病的白血病和骨髓增生異常綜合征的患者．再后來的研究［23］表明持續靜脈輸注AmB-D其輸注毒性較輸注2～6 h明顯降低．甚至有研究［24］顯示在持續靜脈輸注的情況下，將AmB-D的劑量增加到2 mg／kg／day大多數患者可耐受性，且并不會加重重要器官的損害．

4．2 輸注毒性防治的時機 Tynes等［25］的研究顯示，在開始輸注AmB-D的同時靜脈推注25 mg的氫化可的松，可以將寒顫與發熱的發生率從78%降到56%．但作者建議糖皮質激素的不良反應較多，只有當萬不得已時才使用．同樣Dutta等［26］的研究結果也顯示，使用對乙酰氨基酚、苯海拉明、哌替啶以及潑尼松進行給藥前對癥處理與不提前給予對癥處理相比較，能顯著降低AmB-D的輸注毒性發生率．而Goodwin等［15］的研究發現使用AmB-D時，經驗性提前給予對癥處理藥物和不提前對癥處理輸注毒性的發生率是相似的，該作者建議當癥狀出現時再給予對癥處理，然后在后續使用AmB-D前給予對癥處理．

4．3 AmB-D需要從小劑量使用的原因

4．3．1 AmB-D使用前需要進行耐受性試驗 美國AmB-D說明書［12］中明確指出，在使用AmB-D時需要先進行耐受性試驗（1 mg AmB-D溶解在20 mL的5%葡萄糖中，20～30 min滴完，在輸注開始2～4 h內監測患者的體溫、脈搏、呼吸以及血壓，每30 min監測一次）．若試驗后可耐受才可增加劑量．我國說明書［20］中的小劑量開始，其實相當于美國說明書［12］中的耐受性試驗．若忽略了這一步驟直接給予大劑量更易產生不良反應．

4．3．2 免疫低下會影響AmB-D輸注毒性的應答腫瘤患者、重癥患者以及使用免疫抑制劑等自身免疫力低下的人群，由AmB-D引起的炎癥反應可能會不明顯，但實際上AmB-D誘導炎癥因子產生的情況仍然存在，不可想當然增加AmB-D的初始用量，從而導致輸注毒性的產生．有文獻報道［15］AIDS患者使用AmB-D時發熱、寒顫的不良反應發生率較免疫力正常的患者低．Sullivan等［27］的研究顯示在使用AmBD的同時使用具有免疫抑制作用的己酮可可堿可以抑制AmB-D誘導的IL-β的產生．

4．4．3 治療措施或者病情變化可能也會影響機體對AmB-D輸注毒性的反應 醫療過程中的一些診療措施或者病情變化可能也會影響機體對AmB-D不良反應應答的判斷．例如，若患者在使用CRRT（連續性腎臟代替療法）治療時，炎癥介質能被部分清除，因此可能會使患者對炎癥反應不明顯，譬如CRRT對體溫變化的影響；當給予鎮靜、鎮痛治療，可能會影響對患者頭痛的觀察；重癥患者病情復雜，AmB-D引起的血壓下降，心臟毒性等可能與病情的變化相重疊；惡心、嘔吐常常可能被認為是由于氣管插管或吸痰等有創操作而引起．

4．4．4 AmB-D的輸注毒性易被忽視或導致誤診AmB-D引起的輸注毒性往往容易被忽略，被忽略的輸注毒性恰恰可能會影響醫生對疾病的診斷．如由AmB-D引起的寒顫、高熱反應往往與患者病情很難區分，醫生常常會先考慮疾病本身的因素，從而使本來就存在發熱的患者體溫進一步升高，或者發熱時間延長．還有AmB-D能引起炎癥反應，當直接給予超出說明書推薦劑量的AmB-D時，由于AmB-D誘導炎癥介質的產生具有濃度依賴性［18］，在未達到產生免疫抑制的劑量時，輸注毒性可能是炎癥反應的放大，從而使醫生誤診為感染或病情的加重．

4．4．5 起始AmB-D的劑量過大可能更易引起腎毒性 我國說明書［20］推薦的兩性霉素B的起始劑量為“以 1～5 mg或按體質量 0．02～0．1 mg／kg 給藥，根據耐受情況每日或隔日增加 5 mg，當增至0．6～0．7 mg／kg時即可暫停增加劑量”，當超出此起始劑量使用時，其對腎功能的影響沒有相關的報道，但有文獻報道AmB-D產生腎毒性的機制之一是AmB-D誘導炎癥介質的產生［28］，而AmB-D誘導炎癥介質的產生具有濃度依賴性［18］，因此可能會使AmB-D更易產生腎毒性．

5 結語

關于AmB-D輸注毒性的發生時間仍然有爭議，但對于其發生率不論是早期還是近年來的研究結果較為一致，均顯示AmB-D輸注毒性的發生率仍然很高，近年來的研究顯示其發生率高達66．7%～82．6%．AmB-D輸注毒性的發生機制主要跟其本身誘導炎癥因子的產生密切相關．因此，在臨床使用時建議遵循說明書的推薦首先給予耐受性試驗的小劑量（1 mg～5 mg），然后根據耐受性情況逐漸增加劑量至治療劑量．是否使用藥物進行提前對癥處理仍有爭議，但根據目前研究大多數均支持提前對癥處理，因此本研究建議在使用AmB-D前可給予解熱鎮痛藥、抗組胺藥等進行對癥處理，但需要注意的是使用激素進行對癥處理時需謹慎．另外延長輸注時間至6 h或以上也是降低AmB-D輸注毒性的重要手段之一．

［1］ Barrett JP， Vardulaki KA， Conlon C， et al．A systematic review of the antifungal effectiveness and tolerability of amphotericin B formulations［J］．Clin Ther，2003，25（5）：1295-1320．

［2］ Hamill RJ．Amphotericin B Formulations： A comparative review of efficacy and toxicity［J］．Drugs，2013，73（9）：919-934．

［3］任吉民，陳 良，魏金利．國外兩性霉素b新劑型在臨床的應用［J］．中國制藥信息，2006，22（8）：19-21．

［4］ Cleary JD， Weisdorf D， Fletcher CV．Effect of infusion rate on amphotericin B-associated febrile reactions［J］．Drug Intell Clin Pharm，1988，22（10）：769-772．

［5］ Cleary JD， Chapman SW， Nolan RL．Pharmacologic modulation of interleukin-1 expression by amphotericin B-stimulated human mononuclear cells［J］．Antimicrob Agents Chemother，1992，36（5）：977-981．

［6］ Miller RP， Bates JH．Amphotericin B toxicity［J］．Ann Intern Med，1969，71（6）：1089．

［7］ Subirà M， Martino R， Gómez L， et al．Low-dose amphotericin B lipid complex vs．conventional amphotericin B for empirical antifungal therapy of neutropenic fever in patients with hematologic malignancies--a randomized， controlled trial ［J］．Eur J Haematol，2004，72（5）：342-347．

［8］ Johnson PC， Wheat LJ， Cloud GA， et al．Safety and efficacy of liposomal amphotericin B compared with conventional amphotericin B for induction therapy of histoplasmosis in patients with aids［J］．Ann Intern Med，2002，137（2）：105-109．

［9］ Jadhav MP， Shinde VM， Chandrakala S， et al．A randomized comparative trial evaluating the safety and efficacy of liposomal amphotericin B （fungisome） versus conventional amphotericin B in the empirical treatment of febrile neutropenia in India［J］．Indian J Cancer，2012，49（1）：107-113．

［10］ Hamill RJ， Sobel JD， El-Sadr W， et al．Comparison of 2 doses of liposomal amphotericin B and conventional amphotericin B deoxycholate for treatment of aids-associated acute cryptococcal meningitis： a randomized， double-blind clinical trial of efficacy and safety ［J］．Clin Infect Dis，2010，51（2）：225-232．

［11］ Bowden R， Chandrasekar P， White MH， et al．A double-blind，randomized，controlled trial of amphotericin B colloidal dispersion versus amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis in immunocompromised patients［J］．Clin Infect Dis，2002，35（4）：359-366．

［12］ Product Information： Amphotericin B Intravenous injection， amphotericin B intravenous injection．X-Gen Pharmaceuticals， Inc．（Per Manufacturer），Big Flats， Ny，2010．

［13］ Sau K， Mambula SS， Latz E， et al．The antifungal drug amphotericin B promotes inflammatory cytokine release by a toll-like receptor-and Cd14-dependent mechanism［J］．J Biol Chem，2003，278（39）：37561-37568．

［14］ Clements JS Jr， Peacock JE Jr．Amphotericin B revisited： reassessment of toxicity［J］．Am J Med，1990，88（5N）：22N-27N．

［15］ Goodwin SD， Cleary JD， Walawander CA， et al．Pretreatment regimens for adverse events related to infusion of amphotericin B［J］．Clin Infect Dis，1995，20（20）：755-761．

［16］ Cleary JD，Rogers PD，Chapman SW．Variability in polyene content and cellular toxicity among deoxycholate amphotericin B formulations ［J］．Pharmacotherapy，2003，23（5）：572-578．

［17］ Ben-Ami R， Lewis RE， Kontoyiannis DP．Immunopharmacology of modern antifungals［J］．Clin Infect Dis，2008，47（2）：226-235．

［18］ Louie A，Baltch AL， Franke MA，et al．Comparative capacity of four antifungal agents to stimulate murine macrophages to produce tumour necrosis factor alpha： an effect that is attenuated by pentoxifylline，liposomal vesicles， and dexamethasone［J］．J Antimicrob Chemother，1994，34（6）：975-987．

［19］ Arning M， Kliche KO， Heer-Sonderhoff AH， et al．Infusion-related toxicity of three different amphotericin B formulations and its relation to cytokine plasma levels ［J］．Mycoses，1995，38（11-12）：459-465．

［20］注射用兩性霉素b中文說明書［Z］．2012年版．華北制藥有限公司．

［21］ Oldfield EC 3rd， Garst PD， Hostettler C， et al．Randomized， doubleblind trial of 1-versus 4-hour amphotericin B infusion durations［J］．Antimicrob Agents Chemother，1990，34（7）：1402-1406．

［22］ Cruz JM， Peacock JE， Loomer L， et al．Rapid intravenous infusion of amphotericin B： a pilot study［J］．Am J Med，1992，93（2）：123-130．

［23］ Eriksson U，Seifert B，Schaffner A．Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours：randomised controlled trial［J］．BMJ，2001，322（7286）：579-582．

［24］ Imhof A， Walter RB， Schaffner A．Continuous infusion of escalated doses of amphotericin B deoxycholate：an open-label observational study［J］．Clin Infect Dis，2003，36（8）：943-951．

［25］ Tykes BS， Utz JP， Bennett JE， et al．Reducing amphotericin B reactions．a double-blind study［J］．Am Rev Respir Dis，1963，87（2）：264-268．

［26］ Dutta A， Palazzi DL．Risk factors of amphotericin B toxicty in the nonneonatal pediatric population［J］．Pediatr Infect Dis J，2012，31（9）：910-914．

［27］ Sullivan GW， Carper HT， Mandell GL．Pentoxifylline modulates activation of human neutrophils by amphotericin B in vitro［J］．Antimicrob Agents Chemother，1992，36（2）：408-416．

［28］ Chai LY， Netea MG， Tai BC， et al．An elevated pro-inflammatory cytokine response is linked to development of amphotericin B-induced nephrotoxicity［J］．J Antimicrob Chemother，2013，68（7）：1655-1659．

The mechanism and prevention methods of infusion toxicity of amphotericin B deoxycholate（AmB-D）

DANG Zi-Long1， XU Xiao-Hui2， SHI Lei3， ZHANG Jian-Qiang1，WU Xin-An11Department of Pharmacy， Frist Hospital of Lanzhou University，2Lanzhou Institutes for Food and Drug Inspection，Lanzhou 730000， China；3Department of Pharmacy of Tangdu Hospital，The Fourth Military Medical University， Xi'an 710038， China

Amphotericin B deoxycholate（AmB-D） is cheaper and have more evidences of evidence based medicine and its effect is more credibe than that of the lipid-associated formulations，which is more widely used than lipid-associated formulations in the clinic．But the common infusion toxicity of AmB-D is one of the main reason that limit its widespread use in the clinic．In this paper， we consulted the domestic and foreign literatures， and the clinical manifestation， time of occurrence， mechanism， prevention and treatment methods and timing of infusion toxicity of AmB-D were summarized，so as to provide reference for clinical rational use of AmB-D．

amphotericin B；infusion toxicity；mechanism；prevention and treatment

R969．3

A

2095-6894（2017）11-69-04

2017-02-03；接受日期：2017-02-20

國家自然科學基金（81503327）

黨子龍．碩士，主管藥師．研究方向：臨床藥學與藥物轉運體．Tel：0391-8356440 E-mail：xxxxdang06＠ 163．com

武新安．博士，主任藥師．研究方向：藥物轉運體與臨床藥學．Tel：0391-8356440 E-mail：dzlong10＠ hotmail．com