自噬在腫瘤治療中的臨床轉化

鄧展濤，金潔雯，趙建寧，徐海棟 ［南京大學醫學院附屬金陵醫院（南京軍區南京總醫院）骨科，江蘇南京210002］

·專家述評·

自噬在腫瘤治療中的臨床轉化

鄧展濤，金潔雯，趙建寧，徐海棟 ［南京大學醫學院附屬金陵醫院（南京軍區南京總醫院）骨科，江蘇南京210002］

自噬是細胞內成分通過溶酶體降解并再利用的過程，是胞內物質分解代謝的重要過程．自噬與腫瘤有著十分密切的關系．在腫瘤早期，自噬反應可減輕缺氧、慢性炎癥等應激條件下細胞的損傷；在腫瘤中晚期，自噬則可幫助腫瘤細胞適應缺血缺氧微環境，協助腫瘤細胞失控性增殖．如何利用自噬在腫瘤中的作用并將自噬轉化應用至腫瘤的臨床治療中，是臨床密切關注的問題．目前腫瘤的化療藥物中，有一部分藥物可通過自噬發揮作用．同時，傳統化療藥物與自噬抑制劑的聯合應用在很多耐藥腫瘤的治療中也發揮著重要作用．結合近年來國內外的研究，本綜述重點討論應用自噬作用的不同腫瘤化療藥物以及自噬抑制劑在臨床治療中的轉化應用，為今后自噬的臨床轉化奠定基礎．

自噬；腫瘤；臨床轉化

0 引言

自1963年比利時科學家首次提出“自噬”概念，自噬在近半世紀的發展中逐漸受到重視．細胞自噬是指細胞內成分被捕獲并轉運至溶酶體進行降解和再利用的過程，是細胞器和大分子蛋白降解的主要途徑，細胞內重要物質的分解代謝過程［1］．自噬與細胞的生長、發育、衰老以及包括腫瘤在內的多種疾病密切相關［2］．在腫瘤發生、發展以及治療的過程中，自噬發揮著雙重作用．在腫瘤發生早期，自噬可吞噬錯誤折疊的蛋白以及老化的細胞器，從而維持細胞的穩態［3］．然而，當腫瘤發展到中晚期時，腫瘤中心的細胞面臨著極度饑餓以及缺氧的環境，此時自噬從破壞作用轉化為保護作用［3］．許多化療藥物可以誘導上述現象的產生．保護性的自噬可以誘發腫瘤細胞無限制的生長以及對化療藥物的耐受．因此，自噬在腫瘤中的作用，需用辯證的眼光看待．目前抗腫瘤的藥物可以刺激腫瘤細胞產生應激，從而激活自噬，但上述激活的自噬是否具有有益功能，尚需進一步研究．但值得肯定的是，基于自噬的藥物治療，由于其具有良好的殺傷腫瘤細胞的能力，目前已是抗腫瘤藥物中十分重要的成員之一［4］．與腫瘤形成及增殖相關的自噬通路信號分子將會是今后十分具有潛力的藥物治療靶點．由于每種腫瘤均有自己的特性，自噬在其中起的作用也不盡相同，因此，本綜述主要梳理各類腫瘤中自噬及相關藥物治療的臨床應用、存在問題以及需進一步發展的方向，為今后臨床應用以及科研提供較為清晰的思路．

1 自噬

1.1 自噬的分類細胞內自噬可分為三類：大自噬、小自噬以及分子伴侶介導的自噬［5］．其中，大自噬為自噬的最主要形式，主要過程為起源于內質網和高爾基體的雙層膜性結構將待降解物質包裹并轉運至溶酶體降解利用［6］．小自噬中無自噬泡形成，溶酶體膜直接攝取底物．分子伴侶介導的自噬中，分子伴侶與待降解底物形成復合物，并進一步與溶酶體膜受體結合并進入溶酶體降解．

1.2 自噬過程與調節自噬誘導以及初始膜結構形成由Ⅲ類PI3K復合體［包括PI3K，Vps34，Atg6（Beclin1）以及Vps15／p150］，Atg1（ULK1／2）、Atg13及Atg17（FIP200）組成的復合體參與［7］．首先，ULK1／2?Atg13?FIP200復合體形成“C型膜”包裹待降解物質，進而活化的Ⅲ類PI3K復合體募集自噬相關蛋白，構成自噬前體并包繞在待降解物周圍．進一步，兩個類泛素連接體系，Atg12?Atg5連接體系以及Atg8（LC3同源物）將自噬前體逐步延伸和閉合，形成完整的囊泡．Atg12能夠在E1樣蛋白Atg7和E2樣蛋白Atg10作用下與Atg5共價結合，并通過與Atg16相互作用招募至自噬體外膜上［5］．Atg8被Atg4剪切形成胞漿可溶型LC3?I后，進一步被Atg7活化后與磷脂酰乙醇胺（PE）連接，修飾成膜結合型LC3?Ⅱ［5］．Atg8?LC3?Ⅱ在自噬體膜結構的延伸和閉合中發揮著主要的調控作用．當自噬體成熟后，上述復合體經剪切作用從自噬體膜上解離．成熟自噬體進一步通過微管運輸與溶酶體融合形成自噬溶酶體，待降解底物在水解酶作用下被分解．

2 化療藥物與自噬

目前，許多化療藥物發揮作用或機體產生耐藥，均與自噬反應的發生有關．因此，以下根據不同機制的化療藥物進行分類，從腫瘤化療藥物作用方面討論自噬反應在臨床治療中的應用及影響．

2.1 酪氨酸激酶受體抑制劑伊馬替尼、達沙替尼以及索拉非尼是最為常用的酪氨酸激酶受體抑制劑，其可通過促進自噬反應促進細胞的死亡．伊馬替尼是治療慢性粒細胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）的常用藥物，可通過抑制腫瘤生成酪氨酸激酶BCR?ABL，抑制腫瘤的惡性轉移．在CML早期，伊馬替尼對腫瘤細胞良好的殺傷作用主要體現在通過過度激活Beclin 1以及Atg5的表達進而誘導促死亡的自噬實現的［8］．在無法手術的CD117陽性胃腸道基質腫瘤中發現，伊馬替尼可促進自噬相關蛋白Beclin 1?Vps34以及LC3?Ⅱ的表達，而抗自噬的因子Beclin 1?Bcl2復合體表達量下降［9］．達沙替尼是一個Src／Abl激酶抑制劑，可誘導卵巢腫瘤中促死亡的自噬以及慢性淋巴細胞白血病中促生存的自噬［10－11］，且相較于伊馬替尼，達沙替尼有著更高的有效率以及更低的不良反應率．索拉非尼索為一個多激酶抑制劑，可同時阻斷Raf通路、MEK磷酸化以及ERK等腫瘤信號通路，并可通過抑制血小板趨化生長因子受體家族（platelet?derived growth factor recep?tor，PDGFR）以及血管生長因子受體家族（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），調節腫瘤組織的血管生成以及脈管系統的建立．索拉非尼誘導的促死亡的自噬作用，在肝臟、甲狀腺以及腎臟腫瘤中有著良好的毒性作用．一項3期臨床試驗［12］顯示，接受索拉非尼治療的甲狀腺癌患者的平均生存期，較對照組而言，從5．8月延長到了10．8月．另外有研究［13］顯示，索拉非尼以及其衍生物SC?59可在肝癌細胞中通過調節SHP1?STAT3?Mcl1?Beclin 1通路調節其自噬作用．沉默Beclin 1或Atg5基因可以逆轉藥物誘導的細胞毒性．

2.2 雌激素受體拮抗劑他莫昔芬作為一個雌激素受體拮抗劑，在乳腺癌的治療中被廣泛使用．研究發現，他莫昔芬可通過抑制雌激素受體誘導促死亡的自噬作用．在MCF?7中，使用3?甲基腺嘌呤（3?MA）預先處理抑制自噬作用，可以減少他莫昔芬誘導的細胞死亡以及自噬泡的形成［14］．1977年他莫昔芬被FDA批準上市，其對乳腺癌的轉移以及復發起著良好的控制作用．但最近，藥物耐受的病例逐漸顯現．研究發現，若敲除LAMP3抑制自噬，耐藥的乳腺癌細胞可重新恢復對藥物的敏感性［15］．因此，自噬反應在乳腺癌的治療及耐藥中起著雙重作用．

2.3 靶向單克隆抗體治療帕尼單抗（EGFR單抗）以及利妥昔單抗（CD20單抗）分別在結直腸癌以及淋巴癌中被發現存在促死亡的自噬反應［16－17］．帕尼單抗在2007年獲FDA批準用于EGFR陽性的終末期結直腸癌患者，其通過增加Beclin 1水平誘導自噬性細胞死亡，但該過程不影響凋亡或者壞死［16］．利妥昔單抗在治療復發性低分化或B細胞濾泡性非霍奇金淋巴瘤中，可通過抑制I類PI3K?Akt?mTOR通路，促進III類hVps34?Beclin 1軸，從而上調自噬水平自噬反應［18］，增加LC3?II水平以及自噬小體數量，以消滅Burkitt淋巴細胞，且此作用獨立于caspase調節的細胞死亡［12］．

2．4 BH3類似物ABT?737是一種十分有效的BH3類似物類的抗腫瘤藥物［19］．藥物上市前研究［20］發現，ABT?737可通過Bcl2調節的抗凋亡作用以及替莫唑胺調節的促生存自噬作用，促進膠質細胞的死亡．同時，也有研究發現，ABT?737在前列腺癌細胞中可通過激發ROS誘導促生存的自噬反應，促進腫瘤細胞生存．聯合使用ABT?737以及自噬抑制劑羥氯喹（HCQ）可在體內及體外增加其細胞毒性．此外，口服BH3類似物，ABT?263，已在進行臨床1～2期實驗［21］．

2．5 HDAC抑制劑組蛋白乙?；绞悄[瘤細胞中表觀遺傳學改變的一個顯著的生物學標記．近期研究［22］顯示，HDAC抑制劑可誘導腫瘤細胞的死亡，且可通過自噬作用對乙?；揎椢稽c進行調控．目前，已獲得臨床安全等級認證的HDAC抑制劑有伏立諾他（SAHA）以及帕比司他（LBH589）．對伏立諾他耐藥的細胞系，U973以及SUDHL6，在敲除自噬通路中的關鍵蛋白Beclin 1或者LAMP2后，細胞恢復了對該藥物的敏感性．然而，直接抑制非耐藥細胞株總體自噬水平，伏立諾他殺傷細胞能力下降．因此，在細胞藥物耐藥過程中，自噬反應存在一個從促死亡到促生存的轉化過程［22］．在帕比司他應用于治療三陰乳腺癌的過程中，促生存自噬作用可以保護細胞進一步凋亡［23］．聯合使用帕比司他以及CQ可以促進致命性的多重泛素化蛋白的合成，從而抑制三陰乳腺癌細胞的增殖．進一步研究［24］會在白血病、淋巴瘤以及乳腺癌患者中進行臨床1～2期臨床試驗．

2.6 其他NVP?BEZ235為一類口服咪唑類藥物，可同時抑制PI3K以及Akt通路，可以抑制細胞遷移、遠處轉移以及細胞周期停滯，但不影響細胞凋亡，該藥物已在進行臨床1期試驗［25］．NVP?BEZ235在腎臟腫瘤細胞中可誘導促生存自噬反應，該現象可通過加入自噬抑制劑轉化成凋亡反應［26］．哌立福新為一常用的Akt抑制劑，其可抑制CML中PI3K?Akt?mTOR通路以及增加Atg5的表達，但上述自噬反應可為腫瘤細胞提供應激保護［19］．二甲雙胍、白蘆藜醇、尼洛替尼、維生素D3等為較為常見的AMPK激動劑，并在腫瘤細胞中可導致自噬誘導的細胞死亡．臨床前期實驗發現，二甲雙胍可誘導B細胞以及T細胞淋巴瘤促死亡自噬反應［27］．在肝癌細胞中，尼羅替尼可以通過PP2A通路激活AMPK，從而激活促死亡自噬反應［28］．在MCF?7乳腺癌細胞中，在接受放療的細胞中，維生素D3可以通過促進自噬來增強腫瘤細胞對射線的敏感性［29］．在腫瘤惡性膠質瘤中，雷帕霉素可通過增加自噬反應來控制腫瘤細胞的增殖［30］．西羅莫司主要通過誘導自噬以及下調cyclin D1表達控制及治療復發性套細胞淋巴瘤［31］．

3 抑制自噬的治療

大量研究證實，不同化療藥物在不同腫瘤的早期，可通過增強自噬作用，有效地殺傷腫瘤細胞．但在耐藥腫瘤細胞以及終末期腫瘤中，自噬反應的激活可增加腫瘤細胞對周圍環境壓力的適應性，從而發揮了保護腫瘤細胞的作用．因此，聯合使用自噬抑制劑，可以在一定情況下改善腫瘤細胞對化療的耐藥性．以下總結自噬抑制劑在臨床治療中的應用及作用．

3.1 自噬體或溶酶體抑制劑氯喹（CQ）作為一種抗瘧疾的藥物，在腫瘤治療，尤其是短期治療中，有著十分廣泛的應用．CQ與其他化療藥物聯合使用，可以通過減少腫瘤促生存自噬反應，從而增加藥物的敏感性［32］．與此同時CQ還可以影響腫瘤上皮結構，通過改善腫瘤的缺氧環境，使得內部血管正?；L，降低了腫瘤的侵襲潛力［32］．

羥氯喹（HCQ）是目前臨床上可以獲得的另一種較常用抑制自噬的抗腫瘤藥物，且其抑制自噬的能力較CQ強．HCQ可以增強慢性粒系干細胞對酪氨酸激酶抑制劑的敏感性［33］．在對吉非替尼耐受或敏感的乳腺癌細胞中，聯合使用HCQ較單藥治療效果更為顯著［34］．

Lys?05是一種水溶性的，藥效更強的氨基喹啉藥物．Lys?05可以在酸性及低氧環境中依舊發揮較好的生物學效應，能夠較好的到達腫瘤細胞，使溶酶體復合物脫酸，在HT29移植瘤小鼠中發揮著較好的抑制自噬功能的作用［35］．

除此之外，尚有一些藥物，可以抑制自噬，但尚未進行腫瘤臨床藥物試驗注冊．巴菲霉素A1為一自噬溶酶體形成的抑制劑，它可以阻斷在溶酶體以及核內體上空泡樣H（＋）?ATP酶，阻止溶酶體酸化．在結腸癌細胞中，其可通過增加ERK?JNK?P38通路，通過caspase調節凋亡性細胞死亡［36］．莫能菌素，與雷帕霉素或埃羅替尼聯合使用，可以通過抑制自噬反應，增加藥物對非小細胞肺癌細胞的治療敏感性［37］．胃酶抑素A，與E64d共同作用可以阻礙自噬溶酶體消化．在結腸癌細胞中，E64d以及胃酶抑素A可以減少促生存自噬反應，增加細胞的凋亡［38］．

3．2 Beclin 1抑制劑Spautin?1可以抑制泛素特異性蛋白酶USP10和USP13，從而抑制Beclin復合體亞單位Vps34［39］．它可以使得Beclin1去泛素化，從而使得自噬體形成減少．Spautin?1可在CML患者中增加伊馬替尼通過抑制PI3K／Akt通路導致的細胞凋亡，增加化療敏感性［24］．

3.3 硫蒽酮硫蒽酮可以通過誘導溶酶體膜通透性增加，從而在乳腺癌中抑制自噬反應．在伏立諾他治療反應差的乳腺癌細胞中，硫蒽酮可抑制自噬反應，通過組織蛋白酶D通路誘導凋亡增加．目前該藥正在進行一項非小細胞肺癌腦轉移的臨床2期實驗［40］．

3．4 VPS34抑制劑現有的VPS34的抑制劑主要有渥曼青霉素、3?MA、LY294002、KU55933以及Go6976［41］．在尿道上皮腫瘤的治療中，渥曼青霉素輔助順鉑化療的效果比順鉑單藥化療的效果好［42］．在食管癌和結腸癌中，3?MA結合順鉑或5?FU可以顯著下調促生存的自噬反應，并且啟動細胞凋亡［43－44］．

4 挑戰及前景

目前，對于臨床是否使用自噬相關藥物的一個最大的困境，即在腫瘤的不同階段，自噬可從促死亡向促生存轉換，且受腫瘤的類型，藥物治療策略，腫瘤局部的微環境以及代謝情況影響．目前已上市的各類影響自噬反應的化療藥物，均有各自的局限性．以索拉非尼為代表的酪氨酸激酶受體抑制劑，其最大缺點即作用時間短．使用索拉非尼治療骨髓異常增生綜合征以及急性粒細胞性白血病，腫瘤易復發［45］．其次，該類藥物對皮膚、胃腸道以及代謝的毒性作用也是不容忽視的．單克隆抗體中，對于K?Ras突變陽性的患者，像帕尼單抗以及西妥昔單抗之類的藥物就無法發揮作用．一項大型RCT研究顯示，二甲雙胍雖可調控自噬反應，但其抗腫瘤細胞生存的效應尚不明確，需進一步進行長時間的隨訪觀察．5?FU具有廣泛的實體腫瘤的治療效果，但由于其很快會被二氫嘧啶脫氫酶代謝掉，其有效作用時間十分短，其次，由于其對細胞沒有選擇性，可造成胃腸道以及骨髓的毒性作用［46］．

大多數自噬抑制劑主要目的是抑制自噬水平，解除腫瘤細胞對化療藥物的耐受．在使用該類藥物時，必須注意其雙重作用．在治療的初期，自噬反應可通過吞噬突變的蛋白起到殺傷腫瘤細胞的作用，因此在這個階段，促死亡自噬反應是有益的．但在惡性腫瘤的中晚期，自噬可以起到保護腫瘤細胞的作用，幫助腫瘤細胞增殖和分化，因此使用自噬誘導劑在該階段是有危害的．聯合使用抗腫瘤藥物以及自噬抑制劑是臨床上一個可行的措施．關于自噬靶向治療的臨床試驗2007年才剛剛啟動，因此大部分試驗的結果尚未揭曉．CQ可以增加順鉑這種化療藥物的敏感性，但同時可導致腎臟的損害［47］．除外腎臟損傷，CQ調節的自噬功能可以加重因化療導致的腦、肝、心以及造血細胞的損害．

雖然在臨床前期有許多調節自噬功能的藥物在進行開發，但很少有藥物可以真正轉化為臨床應用．需進一步研發一種非侵入性、準確而又經濟的檢測自噬水平的方法．目前上述技術還比較缺乏．自噬有許多標記物，如LC3，P62，Beclin 1，Atg5等，目前可以通過RNA原位雜交以及免疫組化的方式進行分析［48－49］，但上述方法均有創傷．如何使用外周血白細胞分析自噬相關生物標志物是今后臨床生物分析需解決的一個困難．

5 總結

自噬反應在目前的抗腫瘤治療中發揮著重要作用．在腫瘤的發生發展過程中，自噬反應發揮著雙重作用．在腫瘤發展早期，自噬可修復異常細胞，控制腫瘤進展；在腫瘤中晚期，自噬可增加腫瘤細胞對微環境的適應性，從而促進腫瘤的惡化及轉移．抗腫瘤藥物的使用需根據不同的腫瘤類型，腫瘤分期、微環境代謝等多方面情況綜合考慮．自噬反應抑制劑在耐藥腫瘤細胞中可發揮重要的作用．臨床準確的檢測自噬水平可有助于治療方案的選擇，但相關檢測技術仍需進一步探索．

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Clinical translation of autophagy in cancer treatment

DENG Zhan?Tao，JIN Jie?Wen，ZHAO Jian?Ning，XU Hai?Dong
Department of Orthopedics，Jinling Hospital Affiliated to Medicine School of Nanjing University，Nanjing General Hospital of Nanjing Command，PLA，Nanjing 210002，China

Autophagy is a process to degrade and recycle cellular components through lysosome and it is an important process of intracellular metabolism．There is a close relationship between autophagy and cancer．In early stage of cancer，autophagy can reduce cell injury induced by stress，such as ischemia and chronic inflammatory．However，in late stage of cancer，autophagy can help tumor cell to adapt to ischemic and hypoxic microenvi?ronment and promote uncontrolled growth of tumor cell．How to apply the role of autophagy in cancer and apply it to anti?cancer therapy is always a concern in clinical practice．There are several chemotherapies act through autophagy while the combination of autophagy inhibitor and traditional chemotherapy work well in the treatment of drug resistant cancer．This review will focus on the different reaction of autophagy induced by various chemotherapies and the application of autophagy inhibitors in clinical practice，which will make a foundation for further clinical translation of autophagy．

autophagy；cancer；clinical translation

R730．5

A

2095?6894（2017）03?12?05

2016－12－25；接受日期：2017－01－12

國家自然科學基金青年基金（81501925）；江蘇省省科技廳資助項目（BL2012002）；南京市科研課題（201402007）；國家自然科學基金（81572111）；江蘇省自然科學基金（BK20161385）

鄧展濤．博士，住院醫師．研究方向：骨代謝、自噬、骨腫瘤．E?mail：18751851015＠163．com

徐海棟．博士，副主任醫師．E?mail：xuhaidong1980＠163．com