幾個臨床常用腫瘤標志物的轉化醫學發展概述

王 洋 （第二軍醫大學附屬長海醫院病理科，上海200433）

·專家述評·

幾個臨床常用腫瘤標志物的轉化醫學發展概述

王 洋 （第二軍醫大學附屬長海醫院病理科，上海200433）

隨著腫瘤發病率的增高，醫療消耗和負擔愈來愈重，早期診斷、早期治療越來越受到重視．腫瘤標志物在腫瘤篩查、輔助診斷、預后判斷和治療中起著關鍵作用．轉化醫學的概念被提出后，受到了世界各國的重視．腫瘤標志物的發現、研究和臨床應用體現和實踐著從基礎向臨床的轉化醫學理念．

腫瘤標志物；轉化醫學；靶向治療

0 引言

隨著醫學的不斷進步，如抗生素、疫苗、人工胰島素的廣泛應用，以往的許多“不治之癥”在21世紀的今天已不足為懼，但當人類面對癌癥的挑戰時卻舉步維艱．我國癌癥的發病率和死亡率均在迅速上升，據2008年第三次全國居民死亡原因抽樣調查，2005年我國居民癌癥死亡率為136／10萬，居居民死亡原因的第二位，占死亡總數的22．3%．而2010年國家衛生部公布的城鄉居民主要死亡原因調查顯示，惡性腫瘤已居死亡原因的首位．《2012年中國惡性腫瘤發病和死亡分析》的報告數據顯示：全國2012年新發惡性腫瘤病例約358．6萬例，死亡病例218．7萬例．早期發現、早期診斷、早期治療仍是目前防治癌癥的重要手段，同時需要充分利用基礎研究的成果，轉化為臨床治療的新技術、新藥物等．腫瘤標志物的研究是轉化醫學領域研究和應用的重點，對腫瘤篩查、輔助診斷、預后判斷、療效觀察和復發監測，甚至對部分腫瘤的診斷和治療起著關鍵作用．

1 轉化醫學的理念和意義

Bioscience雜志［1］在1966年首次出現“從實驗臺到病床”的理念；在1968年的The New England Journal of Medicine雜志上刊登的一篇編輯部社論［2］中，提到“從實驗臺到病床”的轉化模式；而轉化醫學（translational medicine）則是在2003年由美國的埃利亞斯·澤魯尼博士（Dr．EA．Zerhouni）在國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）路線圖計劃（NIH Roadmap）中提出來的．轉化醫學的概念一經提出，立即受到世界范圍內的廣泛關注，成為世界醫學研究和教育的一個新的起步點和著力點．轉化醫學是臨床實踐與醫學基礎研究之間雙向的、開放的、連續互動的過程，它打破了臨床醫學與基礎研究之間的屏障，并起到橋梁和紐帶作用，即首先把在臨床工作中發現的問題帶到實驗室進行針對性的研究，然后將研究所獲得的成果及時有效地轉化為臨床應用，為疾病的診治和預防提供實用的新理論、新技術、新方法以及新的器械、藥物和標志物等，實現從病房到實驗室（bedside to bench），再從實驗室到病房（bench to bedside）的不斷反饋、循環向前的過程．

轉化醫學并非一個全新的理念，其本質就是要將理論與實踐相結合．在人類與疾病作斗爭的歷史長河中，不難發現其身影．從兩千年前華佗從植物麻黃中提煉出麻沸散用于臨床治療，到19世紀初青霉素、鏈霉素的發現挽救了無數人的生命，其均堪稱轉化醫學的典范．然而隨著遺傳學、生物化學、分子生物學等基礎醫學的快速發展，基礎醫學研究與臨床醫學實踐之間的共同語言越來越少，溝通交流也越來越貧乏．以癌癥為例，雖然基礎醫學研究的文章和成果很多，但癌癥患者的遠期預后并未得到顯著改善，生存率的提高主要還是依靠“三早”，即早期發現、早期診斷和早期治療．美國國家腫瘤研究院在過去40年間共耗資2000億美元，用于腫瘤的基礎研究，發現其中80%的經費用于涉及小鼠、果蠅與蠕蟲在內的基礎性研究，總共發表了約156萬篇學術研究論文，但適用于實驗動物的藥物、技術卻鮮有適用于人的，而與腫瘤有關的死亡率并沒有得到明顯改善，且腫瘤的發病率仍在不斷攀升．2004年的一項統計［3］顯示，1979～1983年在6種權威學術刊物上共有101篇明確聲稱其發現具有廣闊臨床應用前景的研究報告，但20年后，被獲準應用于臨床的只有5項，僅1項真正在臨床實踐中顯示了重要價值，約有3／4的基礎研究甚至沒有進入臨床前實驗就被棄之一旁．在我國，類似的問題可能尤為嚴重，臨床醫生由于工作忙、基礎醫學進展快、受專業知識局限、不善于基礎研究等原因，對臨床發生的問題缺乏敏感性，往往容易憑經驗解決問題；而基礎醫學研究人員往往以發表論文作為主要的研究成果和成就．臨床醫生與基礎醫學研究人員之間的合作缺少有效的溝通與整合，形式多于實際．理念上的偏差制約了醫學的發展和人類健康事業的改善，使人們在癌癥研究上幾乎迷失了方向．因此，要以轉化醫學理念為指導，重視從臨床實踐中發現和提煉課題，合理有效地整合臨床與基礎研究的資源，加強合作與溝通，這樣才能真正實現科研成果的實際應用價值，使醫學發展模式重新回歸以人為本的初衷．

2 腫瘤標志物及其發展

尋找可靠的腫瘤發生發展的生物標志物，從而為腫瘤的早期診斷及預后判斷提供依據一直是臨床工作者努力的方向［4］．1978年，Herberman在美國腫瘤免疫診斷會上第1次提出了腫瘤標志物（tumor marker，TM）的概念．TM是指在惡性腫瘤發生和發展過程中，由腫瘤細胞的基因表達而合成、分泌，或是由機體對腫瘤細胞反應而產生和／或升高的，可預示腫瘤有無和進展的一類物質［5］，其存在于血液、體液、細胞或組織中，而且能夠鑒別特定腫瘤的高危人群、原發灶以及腫瘤細胞的種類，進而能夠預測腫瘤的治療及預后，是臨床重要的檢查項目．TM包括胚胎抗原、同工酶、激素、組織特異性抗原、糖蛋白、癌基因及其產物、血清鐵蛋白、腫瘤壞死因子、某些與腫瘤發生密切相關的SNP、miRNA等，它們或者僅存在于胚胎組織而不存在于發育成熟的組織，或者是在腫瘤組織中的含量遠遠超過在正常組織中的含量．

TM的發展歷史可分為4個階段．第1階段為1846～1928年，多發性骨髓瘤患者的尿液和體液中發現本周蛋白（Bence?Jones proteins，BJP），可作為該瘤的診斷標志物．第2階段為1929～1962年，發現了一些激素、酶、同功酶和蛋白質等在腫瘤中的異常，其中一些至今仍然在臨床中應用，如l 930年Zondek發現人絨毛膜促性腺激素（hCG）與絨毛膜癌等生殖系統惡性腫瘤之間存在一定聯系．第3階段為1963～1975年，發現了胚胎蛋白標志，如1963年Abelev證實并發現了原發性肝癌標志物甲胎蛋白（alpha?fetoprotein，AFP），l965年Gold和Freedman發現了直腸癌標志物癌胚抗原（carcinoma embryonic antigen，CEA），腫瘤標志物開始用于腫瘤的輔助診斷和治療監測．第4階段為1976年至今，隨著單克隆抗體技術的誕生，大量的腫瘤標志物開始涌現，如PSA、CA 19?9、CA 125、CA 153等．目前人類發現的有較強特異度和較高敏感度及一定臨床價值的TM已達100多種．但這些TM由于特異度、敏感度、可重復性或費用等原因，實際上可在臨床常規應用的極為有限．

3 幾個常用腫瘤標志物的轉化醫學發展及診斷意義

3.1 前列腺特異抗原20世紀60年代，Flocks首次在實驗中運用前列腺中的某種抗原．10年后，Ablin報道了這種抗原沉淀的存在．1971年，Hara發現精液中存在某種特異性蛋白．1973年，Li和Beling分離出這種蛋白，并證實它來自于前列腺．1979年，Wang等［6］首次從前列腺中純化出組織特異性抗原，并命名為前列腺特異性抗原（prostate?specific antigen，PSA）．1980年，Kuriyama等［7］首次從血清中測量出PSA的含量，并由Stamey將其運用于前列腺癌的臨床檢測．在此后的30年里，血清PSA檢測被廣泛運用于前列腺癌的早期診斷、監測治療及預測復發．盡管前列腺癌的新興TM日益增多，PSA仍是目前最理想的用于前列腺癌患者診斷和療效觀察的TM．雖然PSA在某些前列腺良性疾病，如良性前列腺增生、前列腺炎、尿路感染，以及某些臨床操作，如導尿、膀胱鏡檢查、前列腺按摩時也可出現升高，但PSA仍然在前列腺癌患者的篩查、治療、療效判斷及監測復發等過程中發揮的關鍵作用．

3．2 AFPAFP是1924年Abeler在生長肝癌的小鼠血清中發現的一種糖蛋白，因其電泳位置相當于α球蛋白，又存在于胎兒血清中，故名αFP．AFP是目前原發性肝細胞癌篩檢中最常用的一個指標．在AFP糖鏈上有較多的巖藻糖苷酶與植物凝集素，如刀豆素和小扁豆素（LCA）有較強的親和性．根據AFP與LCA的親和性不同，總AFP被分成3種不同的糖鏈結構：AFP?L1來自良性肝病，是AFP的主要組成部分；AFP?L2來自孕婦；而AFP?L3為肝癌細胞特有，其占總AFP的比例具有特異性，正常值為10%～15%，＞15%提示肝癌，可以作為診斷早期原發性HCC的指標．

3．3 CEACEA首先由Gold等［8］在1965年從胎兒及結腸癌組織中發現的．CEA是一種酸性糖蛋白，屬于免疫球蛋白IG超基因家族的成員，廣泛存在于內胚層起源的消化系統惡性腫瘤，濃度高于5 ng／mL時應高度懷疑結直腸惡性腫瘤．CEA是一個廣譜TM，對大腸癌、乳腺癌和肺癌的療效判斷、病情發展、監測和預后估計是一個較好的腫瘤標志物，Chen等［9］研究認為，CEA水平與腫瘤分期明顯相關，但其特異性不強，靈敏度不高．

3．4 糖類抗原（carbonate antigen，CA） 由于癌細胞的糖基化酶被激活，使腫瘤細胞表面的糖類抗原能夠分離出來，而在正常組織中則不存在．CA 19?9的抗原決定簇是唾液酸化的Ⅱ型乳酸巖藻糖，最先由Koprowski等［10］于1979年在免疫小鼠中獲得，因其能被雜交瘤細胞分泌的單克隆抗體1116NS19?9所識別，故命名為CA 19?9．其在正常人血清中含量甚低，但在胰腺癌和膽管癌中的陽性檢出率較高．CA 125是1981年由Bast等［11］發現的一種大分子量糖蛋白，由鼠抗人卵巢漿液性囊腺癌細胞株OVCA433制備的單克隆抗體OC125，并將它所識別的抗原表位命名為CA 125．CA 125是胚胎發育過程中體腔上皮細胞表達的一種糖蛋白抗原，其出生后消失，在卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌和胰腺癌中有較高的檢出率．CA 153是一種由腺體分泌的多形上皮粘蛋白，最先發現于乳腺癌細胞中，是乳腺上皮表面糖蛋白的變異體，檢測乳腺癌患者血清中CA 153的含量對乳腺癌的療效以及復發、轉移均有一定意義．

4 腫瘤標志物在腫瘤靶向治療中的轉化醫學發展

隨著分子生物學、蛋白組學、基因組學、免疫學等學科的飛速發展，分子靶向治療時代已經到來．基于分子靶點的抗腫瘤藥物的研發成為腫瘤治療的新趨勢，基于分子靶點的患者篩選和治療也已獲得成功，其顯著延長了患者的生存時間，改善了生活質量．TM除了在腫瘤早期發現和早期診斷中發揮了巨大作用外，作為分子靶點，在腫瘤靶向治療領域也有著舉足輕重的地位．

最為成功的例子當屬對胃腸道間質瘤（gastroin?testinal stromal tumor，GIST）的靶向治療．1998年Hirota等［12］發現了GIST的關鍵發病機制——c?kit基因突變而導致受體酪氨酸激酶持續活化，使腫瘤增殖．當時，這種對于放化療不敏感的惡性腫瘤，進展期患者中位生存期還只有10～20個月．2000年左右以c?kit為標靶的選擇性酪氨酸激酶受體抑制劑STI571，后命名為伊馬替尼（imatinib）開始進入臨床，通過競爭性抑制ATP的結合，從而抑制酪氨酸激酶及其受體磷酸化，中斷下游信號的傳導而抑制細胞增殖［13］．伊馬替尼的療效在美國和歐洲的臨床試驗得到證實，使晚期GIST患者的中位生存期延長近4倍，達到57個月［14］．在分子靶向藥物問世之前，手術完整切除GIST患者的5年生存率僅有35%～65%，且約有50%的患者在2年內復發［15］，而使用伊馬替尼治療后，有關研究對原發高危的GIST患者進行術后隨訪顯示5年總生存率為74．4%，復發轉移率為37．8%［16］．2003年，Heinrich等［17］在沒有c?kit突變的GIST中發現了血小板源性生長因子受體α基因（platelet derived growth factor receptor alpha，PDG?FRA）突變，占GIST的8%左右．甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesylate）是一種PDGFR抑制劑，它目前已被FDA批準用于慢性粒細胞白血病和轉移性胃腸道間質瘤的治療．蘋果酸舒尼替尼（sunitinib malate）是另一種PDGFR抑制劑，它已被FDA批準用于胃腸道間質瘤和腎癌等的治療．近來，瑞格非尼（Rego?rafenib）、索拉非尼（Sorafenib）已被列為治療晚期GIST的三線用藥，有報道稱在經歷伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后，病情加重伴轉移的GIST患者換用瑞格非尼仍能取得良好療效［18］．

學者們在20世紀90年代開始關注表皮生長因子受體?酪氨酸激酶（EGFR?TK）及其信號轉導通路異常在腫瘤發病機制中的重要作用．EGFR突變或過表達會導致細胞增殖失控，促進腫瘤的侵襲和轉移．非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）的病死率高．1995年，Salomon等［19］報道，40%～80%的NSCLC患者存在EGFR的過表達，且過表達EGFR與患者的不良預后密切相關．因此，阻斷EGFR?TK信號通路有望抑制NSCLC的生長和轉移．小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼對突變型NSCLC的有效率高達80%以上，而對無突變的野生型NSCLC則基本無效．吉非替尼是首個應用于臨床治療NSCLC分子靶向藥物，可通過與ATP競爭結合于細胞膜表皮生長因子受體的酪氨酸區域，阻止酪氨酸磷酸化，抑制細胞內酪氨酸激酶的活性，阻斷腫瘤生長和浸潤過程中的信號傳導，從而抑制腫瘤細胞的增殖［20］．IDEAL研究中，研究者已經發現亞裔、腺癌、不吸煙的患者對EGFR?TKIs有更好的近期有效率［21－22］．2005年2月我國批準吉非替尼進入臨床，使患者的癥狀緩解，病灶縮小，生活質量提高，生存期延長，成為“上帝”送給東方肺癌患者的禮物．

2015年第一代程序性細胞死亡蛋白1（PD?1）阻斷抗體pembrolizumab和nivolumab獲得了美國FDA的批準，可以用于非小細胞肺癌的二線治療［23］，為非小細胞肺癌患者帶來了新的福音．

5 結語

21世紀的醫學是以“4P”為特征的新醫學模式，即醫學的預測性（predictive）、預防性（preventive）、個體化（personalized）、參與性（participatory），是精準醫學時代，特別強調個體化治療在醫學發展中的意義，更加重視整體醫學觀的研究．轉化醫學作為醫學發展的前沿，涉及眾多領域，對醫學的發展起著重要的支撐和引領作用，必將顯示其強大的生命力，成為21世紀醫學發展的新動力，推動科研理念的轉變，強調以患者為中心來指導整個研究過程．隨著科學理論和技術的進步，如基于DNA甲基化對新一代測序在癌癥轉化醫學的研究［24］、循環腫瘤細胞和循環腫瘤DNA的應用［25］，一定會有更多的TM逐漸進入臨床，以適應腫瘤的早期診斷、靶向治療和個體化新時代的到來．

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R73

A

2095?6894（2017）03?26?04

2016－11－22；接受日期：2016－12－08

中國博士后科學基金面上項目（2013M532124）；上海市衛計委科研課題面上項目（2013356）

王 洋．博士，主治醫師，講師．研究方向：腫瘤病理學．Tel：021?31162260 E?mail：docwy＠sina．com