NLRP3炎癥小體在慢性疾病中的研究進展

劉 琦，周 星，周 聯，陳 揚 （廣州中醫藥大學中藥學院，廣東廣州51006）

·綜述·

NLRP3炎癥小體在慢性疾病中的研究進展

劉 琦，周 星，周 聯，陳 揚 （廣州中醫藥大學中藥學院，廣東廣州51006）

NLRP3炎癥小體因受多種內源性和外源性的危險信號刺激而聚集及活化，其在各種疾病的發生發展過程中發揮著非常重要的作用．研究認為，慢性疾病的發生發展均有炎性介質的參與，如NLRP3炎癥小體活化后產生的IL?1β及IL?18等炎性介質，尤其是在慢性疾病的早期病理變化過程尤為突出．同時隨著研究的深入，研究者認為NLRP3炎癥小體的聚集及活化過程發生在早期的病理性變化機制過程中，因此有效調控NLRP3炎癥小體的活化通路有利并有助于預防、治療慢性相關性疾病的早期病理性損傷．

慢性疾病；炎癥小體；NLRP3；病理期

0 引言

炎癥是有血管系統的活體組織對損傷因子所發生的復雜防御反應．炎癥反應是機體先天免疫系統為清除有害刺激并促進組織修復的一種保護措施．然而，不可控的慢性炎癥會對機體造成再次損傷［1］．機體炎癥的啟動主要通過模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）識別相關分子模式進而啟動防御機制，同時釋放炎性介質．哺乳動物的PRRs主要有兩類：一類是膜結合受體，如Toll樣受體（toll like receptors，TLRs），其主要功能是病原相關危險因子介導的分子通路（pathogen?associated molec?ular patterns，PAMPs），危險因子主要包括不同微生物所具有的某些高度保守結構，包括肽聚糖（pepti?doglycan，PGN）、細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、病毒雙鏈DNA、真菌和鞭毛蛋白等［2］．另一類主要是細胞內NOD樣受體（nucleotide?binding oligo?merzation domain?like receptors，NLRs），其分子激活機制更加廣泛，除了多種外源性危險刺激以外，還可以通過內源性因素刺激，包括損傷細胞釋放的ATP、晶體顆粒、細菌及病原體等［3－8］的刺激．隨著研究的不斷深入，研究者發現NOD樣受體在慢性相關疾病的發生發展過程中起到非常重要的作用，其中NLRP3作為NOD家族中最重要的一員，在各領域研究中尤為突出．

1 NLRP3炎癥小體的概述

NLRP3炎癥小體是細胞內NLRs家族中最典型的家族成員，是NOD樣受體蛋白3（nucleotide?bind?ing domain，leucine?rich?repeat?containing family，pyrin domain?containing 3，NLRP3）、凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis?associated speck?like protein，ASC）以及半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶?1（cysteinyl aspartate?specific protease，Caspase?1）共同組成的高分子量蛋白復合物．NLRP3炎癥小體不僅是細胞溶質蛋白復合物的一部分，同時也是一種很重要的宿主介質，負責PAMPs的識別和誘導細胞焦亡．NLRP3的活化是由于其蛋白結構依次打開，暴露熱蛋白結構域（pyrin domain，PYD），結合ASC的PYD結構域，通過PYD?PYD之間的相互作用，再由ASC與Caspase共有募集結構域—胱天蛋白酶招募結構域（caspase recruit?ment domain，CARD），其招募無活性的Caspase?1酶原形式（pro?caspase?1），最后導致炎癥小體生成．

目前普遍認為NLRP3有3種激活途徑：①溶酶體酶激活途徑．當巨噬細胞內吞膽固醇晶體或者顆粒狀的硅等后，可導致溶酶體損傷或破裂，溶酶體內的蛋白酶釋放到胞漿后活化NLRP3炎癥小體［9］；②活性氧（reactive oxygen species，ROS）激活途徑．ROS誘導硫氧還蛋白（thioredoxin，TRX）解離出硫氧還蛋白作用蛋白（thioredoxin?interacting protein，TX?NIP），TXNIP活化NLRP3炎癥小體［10－11］；③K＋外流激活途徑．ATP活化嘌呤P2X7受體，活化的P2X7刺激細胞內K＋釋放，使銜接P2X7受體的pannexin?1膜孔開放，細胞外的NLRP3激動劑進入細胞活化NLRP3炎性體［12］．當NLRP3被上述三種激活途徑作用時，NLRP3低聚化后通過PYD募集ASC，進而激活Caspase?1前體，活化的Caspase?1剪切和加工白介素?1β（interleukin?1β，IL?1β）和白介素?18（inter?leukin?18，IL?18）前體，促進其成熟、活化及分泌，進而引起機體炎癥反應［13］．機體炎癥反應過強則會造成細胞的損傷，導致慢性炎癥、組織損傷和細胞死亡，從而引起多種疾病的發生．

NLRP3炎癥小體的異常激活與各種疾病的發病機理相關，其中包括自身炎癥、慢性炎癥和代謝疾病等．比如，痛風患者體內的尿酸晶體和焦磷酸鈣脫水物晶體（CPPD）會引起NLRP3炎癥小體的激活；關節炎患者體內的糖胺聚糖透明質酸和阿爾默海茨綜合征患者體內的β?淀粉樣蛋白也與NLRP3炎癥小體的異常激活相關［14］；飲食攝入的脂肪酸和細胞脂質代謝也與NLRP3炎癥小體的調節相關［15］．

2 NLRP3炎癥小體與慢性相關性疾病

2．1 NLRP3炎癥小體與炎癥性腸病炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是由免疫反應失調所致的以持續腸道炎癥為特征的一類疾病．NLR在粘膜免疫中發揮著重要作用，其中，近年研究發現NLRP3炎性小體參與IBD小鼠的發病過程［16－17］．據研究報道，IBD患者中腸道上皮屏障破壞嚴重，維護腸道黏膜的完整性至關重要．近來，Zaki等［18］研究發現NLRP3?／?小鼠對口服DSS所誘導的結腸炎的易感性明顯增加，并伴隨有體重減輕和死亡率增加等現象．除此之外，研究發現Caspase?1?／?小鼠在DSS的刺激下，較野生型小鼠有更嚴重的組織損傷，提示Caspase?1具有限制黏膜損傷、促進隱窩內的干細胞分化為腸上皮細胞、控制腸道共生菌進入結腸損傷部位的功能［19］．同時研究也指出，NLRP3炎癥小體通路效應分子IL?18也具有促進腸道上皮細胞再生功能．不僅如此，IL?18還可以調節抗菌肽的分泌進而影響腸道菌群和招募中性粒細胞聚集到炎癥部位．但Bauer等研究證明，NLRP3?／?小鼠和野生型小鼠同時口服DSS之后，NLRP3?／?小鼠表現出更好的狀態．這些相反的結論，可能由于小鼠體內不同的腸道菌群所導致的［20］．無論如何，均可以說明NLRP3在炎癥性腸病中扮演著重要的角色．

NLRP3炎癥小體在炎癥性腸病中具體的活化機制尚未完全闡明，但有學者認為可能與細胞內鉀離子外流、氧自由基生成、溶酶體破壞、組織蛋白酶B釋放、P2X7受體活化和Pannexin?1半通道等有關［21－22］．其中，細菌激活NLRP3炎癥小體是由于細菌分泌成孔毒素引起細胞內K＋外流，細胞外的ATP能結合細胞表面的P2X7受體，引起新型縫隙連接蛋白Pannexin?1形成孔道，導致K＋外流［12，23］．同時研究［8］發現，巨噬細胞在吞噬外來異物時引起溶酶體破裂引起組織蛋白酶Cathepsin?B和溶酶體蛋白的釋放，激活NLRP3炎癥小體．

由此可見，NLRP3炎癥小體參與炎癥性腸病的發病機制比較復雜，與Caspase?1、IL?1β和IL?18等均相關．

2．2 NLRP3炎癥小體與心血管疾病動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）目前被認為是一種慢性炎癥性疾病的病理性變化過程，主要發生在動脈血管．由于大多數AS相關病變中并不存在微生物感染，所以AS相關炎癥實屬內源性危險因子刺激引起的相關炎癥［24］．研究［25］證明，內源性炎癥發生主要源于炎癥小體活化，最終誘導細胞分泌IL?1β，IL?18，HMGB1等促炎因子．早已證明，AS早期，低密度脂蛋白會促膽固醇結晶沉積于血管壁，巨噬細胞將其吞噬后，會導致巨噬細胞溶酶體破壞以及線粒體ROS的釋放，進而引起NLRP3激活釋放TNF?α、IL?1β、IL?18等炎癥因子，最終導致AS疾病的發生及發展［26］．通過前期實驗研究證明，單純運用TNF?α、IL?1β、IL?18等炎癥因子的抑制劑來抑制炎癥的發生效果并不是很顯著［27］，但更有趣的是如果抑制炎癥因子的上游機制，即抑制NLRP3的活化，可以明顯抑制巨噬細胞引起的AS疾病的發生過程，其作用機制主要涉及通過活化蛋白激酶（AMP?activated protein kinase，AMPK）通路抑制NLRP3炎癥小體，從而降低巨噬細胞的炎癥反應以及線粒體的氧化磷酸化過程［28］．Karunakaran等［29］研究發現，NLRP3炎癥小體與細胞壞死有很大的關系，而巨噬細胞的非正常死亡與AS又有著不可分割的關系．AS惡化的標志是斑塊破裂，而斑塊破裂的關鍵即在于它的壞死核心，遏制壞死核心的破損就要保持板塊的穩定，也就是遏止巨噬細胞的壞死，抑制NLRP3的活化．

高血壓（hypertension）是一種常見慢性疾病，通常不會單獨發生，而是伴有其它心腦血管疾病一起產生．已知的高血壓發病機制有：腎素?血管緊張素?醛固酮系統失衡；交感過度興奮；鈣離子超載以及水鈉儲留［30］等，除此之外，有研究也證明，高血壓的發生與氧化應激及炎癥反應也有著密不可分的關系．有研究顯示，Ang?Ⅱ誘導的高血壓動物模型與對照組動物進行比較，發現前者血壓明顯高于后者，且血壓指數隨時間依賴性變化而變化，巨噬細胞所產生釋放的IL?1β、IL?6、TNF?α等炎癥因子表達增加，浸潤增加，炎癥小體NLRP3表達增多，以及心臟中的間質膠原沉積增加，肌成纖維細胞標志α?SMA表達增加，然而當對實驗組動物給予NLRP3抑制劑后，發現上述現象明顯有所緩解［31］．也就是說高血壓的產生可能是由于巨噬細胞內炎癥小體NLRP3的激活表達引起炎癥因子的釋放增多，從而促進心臟組織中巨噬細胞浸潤，最終導致心臟組織損傷和纖維化加重．Qi等［32］用高鹽飲食體外誘導鹽敏感型高血壓動物模型，在飼養6周后將實驗組與對照組所產生的超氧化物產物、NLRP3炎癥小體和促炎細胞因子（proinflammatory cytokines，PIC）進行比較，結果前者含量明顯高于后者，再給予實驗組動物模型NLRP3上游調控因子NF?κB抑制劑，以相同的飼養條件飼養6周后，再檢測其所產生的超氧化物產物、NLRP3炎癥小體、PIC以及血管血壓時，發現上述物質含量有所下降，血管血壓也有所改善．上述實驗提示，鹽敏感型高血壓與NLRP3的激活有一定關聯．Tang等［33］將NLRP3抑制劑作用于高血壓大鼠，得出的結論是NLRP3抑制劑能顯著降低由于NLRP3活化產生的氧化應激反應與各種炎癥因子的釋放．因此不難看出，在高血壓相關病例的發生發展過程中，NLRP3炎性小體均充當著十分重要的角色．

缺血性心臟病是另外一個重要的因血管病變引發的疾病，其發病機制主要為血管病變后導致血管輸血量減少、輸氧能力變弱，從而影響心臟泵血功能，最終導致缺血性心臟病的發生，其中缺血再灌注（ische?mia／reperfusion，I／R）是引起心肌損傷的重要原因，同時研究指出，I／R損傷是血液循環重建誘發的內源性炎癥反應過程，它能在一定程度上造成缺血組織梗死面積的進一步擴大．Sandanger等［34］首先通過研究體外誘導小鼠心臟I／R損傷模型，發現I／R損傷后小鼠的NLRP3、IL?1β、IL?18的mRNA表達量明顯增強，在進行細胞凋亡的實驗中發現NLRP3?／?小鼠的細胞凋亡程度顯著低于野生型小鼠，這表明NLRP3炎性小體的激活參與了心臟I／R損傷過程中心肌細胞的凋亡過程，同時在進行體外細胞實驗中發現，受到外源刺激的心肌纖維原細胞能顯著釋放IL?1β和IL?18等炎癥因子，而在I／R損傷模型中發現NLRP3?／?小鼠的心肌纖維原細胞功能明顯比野生型小鼠正常，這說明NLRP3炎癥小體對心肌纖維原細胞釋放炎癥因子具有誘導作用．Gerardus等［35］用30只雌性長白豬體外誘導MI（myocardial infaction）動物模型，經腔內注射NLRP3抑制劑MCC950和無效對照劑進行實驗，作用7 d后用三維超聲心電圖查看長白豬的組織梗死面積并進行比較，結果顯示，使用NLRP3抑制劑實驗組的梗死面積明顯小于對照組，進一步證明了NLRP3炎性小體在心肌梗死中的作用．同時，也有研究［36］指出，MCC950能選擇性的抑制NLRP3的形成以及由其誘導的細胞焦亡，同時也能抑制NLRP3對IL?1β和IL?18等炎癥因子的激活釋放．這為我們在臨床上治療缺血性心臟病提供了一個科學性的方案．已有研究人員提出，可以將NLRP3與IL?1β的含量作為預防心血管疾病，尤其是心肌梗塞疾病的檢驗指標［37］．

2．3 NLRP3炎癥小體與呼吸疾病硅肺（silicosis）是因長期吸入含大量游離二氧化硅（SiO2）粉塵微粒而引起的以硅結節形成和肺廣泛纖維化為病變特征的塵肺．其中中性粒細胞，單核細胞和其他炎性細胞均參與這個過程，導致肺間質性纖維化．SiO2粉塵微粒主要通過以下兩種機制激活NLRP3炎癥小體：①巨噬細胞識別并吞噬SiO2顆粒后，溶酶體損傷或破裂，溶酶體內的蛋白酶釋放到胞漿后活化NLRP3炎癥小體，導致IL?1β的大量釋放；②SiO2可誘導ROS的產生，激活NLRP3炎癥小體．Cassel等［38］研究表明NLRP3?／?和ASC?／?的小鼠吸入二氧化硅后，與野生型相比，肺組織病理變化減輕．此項研究還表明小鼠硅肺病造模出現慢性纖維化病變取決于在小鼠體內存在的ASC和NLRP3蛋白．當肺泡巨噬細胞暴露于二氧化硅或石棉后，其產生的炎癥因子IL?1β在慢性炎癥早期中發揮著重要的作用．所以，通過靶向NLRP3炎癥小體的效應分子IL?1β的手段可能對硅肺有治療作用．

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患者肺功能減退，以全身或局部炎癥為特征．研究［39］顯示，COPD患者體內中性粒細胞NLRP3的表達量明顯增加．通過觀察臨床病人的痰液和血漿發現，在疾病處于穩定期的COPD患者的肺組織樣品中，NLRP3炎癥小體和IL?1β mRNA上調，但大部分Caspase?1和ASC是無活性形式；在疾病發作期間，Caspase?1、ASC、IL?1β和IL?18在痰中的含量顯著增加．NLRP3炎癥小體在病情穩定的COPD患者的肺中被引發，但不被激活．炎癥小體激活發生在ECOPD期間．這項研究［40］的結果表明炎癥小體參與傳染性ECOPD的炎癥性爆發．

哮喘是一種慢性炎癥性疾病，受遺傳和環境因素影響，其特征是氣道炎癥，支氣管收縮和氣道高反應性．在哮喘和慢性阻塞性肺病的發病過程中，通氣不足和灌注不足導致肺部酸中毒，引起DAMP釋放，IL?1β分泌和嗜酸性粒細胞的炎癥反應［41］．人類遺傳學研究［42］揭示由阿司匹林引起的哮喘與NLRP3基因多態性有關．Bogefors等［43］研究顯示，哮喘患者的鼻粘膜上皮細胞NLRP3炎癥小體的表達量顯著升高．

2．4 NLRP3炎癥小體與關節疾病類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫病，以滑膜炎，自身抗體產生、軟骨和骨組織破壞、并伴有全身性的炎癥為特征．NLRP3炎癥小體在關節滑膜中廣泛表達，并且主要存在于髓樣細胞，內皮細胞和B細胞內［44］．RA患者NLRP3炎癥小體的表達量升高，其效應分子IL?1β的分泌量也增加．RA患者中性粒細胞內的Caspase?1的過度激活，導致其產生大量的IL?18，從而引起RA疾病的發展惡化［45］．靶向抑制NLRP3炎癥小體或下游半胱氨酸蛋白酶可能在治療RA中發揮作用［46］．

痛風（gout）是一種特殊的關節炎，由大量嘌呤代謝的終產物尿酸在局部組織積累而引起．尿酸主要通過以下兩種機制激活NLRP3炎癥小體：①大量的尿酸晶體可致ROS大量產生，其可使TXNIP從TRX上解離下來，從而使得NLRP3炎癥小體組裝形成；②當局部組織中的單鈉尿鹽（monosodium urate，MSU）過多，誘導巨噬細胞對其吞噬，激活NLRP3炎癥小體，IL?1β釋放，刺激非造血細胞產生IL?6和趨化因子（CXCL1和CXCL8）招募嗜中性粒細胞聚集，引起炎癥及組織損傷．Martinon等［47］研究也發現NLRP3?／?小鼠與正常小鼠相比，中性粒細胞引起的炎癥細胞浸潤明顯改善．基于這些基礎研究，臨床上使用IL?1β靶向藥物對治療慢性關節炎有明顯的效果［48］．

2．5 NLRP3炎癥小體與代謝性疾病糖尿病是由于體內胰島素相對或絕對不足，或靶細胞對胰島素敏感性降低，或胰島素本身存在結構上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝紊亂的一種慢性疾病．Ⅱ型糖尿病又稱成年型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病，主要特點是成年發病，起病緩慢，發展較慢．其發病機制目前認為有以下兩種：①高血糖可以促使β細胞釋放大量的ROS，其可使TXNIP從TRX上解離下來，促使NLRP3的活化；②高糖往往和胰島淀粉多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP）沉積量聯系在一起，通過在小鼠體內轉入人IAPP基因，可導致巨噬細胞分泌更多的IL?1β［49］．高血糖可導致IL?1β分泌增加，胰島素分泌紊亂和誘導胰島細胞凋亡，有大量研究［50］表明，采用IL?1β靶向治療的方法能使血糖降低、改善β細胞的功能和減輕炎癥癥狀．有研究［51］表明，格列本脲不僅是促進胰島素分泌的藥物，還顯示出抑制NLRP3炎癥小體效應分子IL?1β的作用．

2．6 NLRP3炎癥小體與泌尿疾病泌尿系統是人體進行能量代換過程的最后一步，在此過程中需要將許多對人體無用或有害的代謝產物排出體外，以維持人體內環境的穩態，保證細胞的正常生長，以及組織和器官的正常運轉．由于腎臟的功能主要是清除人體內產生的代謝廢物及毒物，所以腎臟是整個泌尿系統里最易受到損傷的器官．根據已有的研究，我們了解到腎病的發生與炎癥因子有著密不可分的關系［52－53］．在研究IgA腎病的資料中發現，NLRP3炎癥小體和IL?18的表達與腎小管萎縮、腎間質炎癥細胞浸潤及腎間質纖維化程度呈正相關［54］．Vilaysane等［55］用雌性NLRP3?／?小鼠與雌性野生型小鼠進行單側輸卵管結扎（UUO）模擬腎病模型，然后對比兩者之間Caspase?1、IL?18、IL?1β等的含量，確定了NLRP3炎癥小體在腎病里扮演的角色，成為促進腎病的進一步惡化的推動者．而Shigeoka等［56］采用腎缺血再灌注動物腎病模型進一步佐證了NLRP3炎癥小體對腎病的影響．狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN），是一種由免疫復合物引起的腎炎與腎臟纖維化疾病，多為紅斑狼瘡綜合癥的并發癥．在研究LN的過程中，許多研究人員發現了NLRP3炎性小體在LN中的重要性．Ka等［57］在研究LN時發現，當NLRP3與ROS的表達量增加以及單核細胞浸潤程度加深時，LN造成的腎臟損傷會得到進一步惡化，他們使用檸檬醛作為抑制LN惡化的治療藥，證實了其在治療LN的過程中是通過抑制IL?1β的分泌和巨噬細胞內NLRP3炎癥小體的活化達到治療疾病的目的．Yuan等［58］在研究LN時，用LN疾病動物模型分組治療進行指標檢測，發現動物服用了抗炎藥物后，腎臟損傷得到了一定程度上的緩解，并證明了給予抗炎藥物組腎臟內皮細胞內的NLRP3、ASC、Caspase?1以及IL?1β等炎癥因子的含量偏低于其他組別，這說明抑制NLRP3炎癥小體的活化對治療LN具有藥理性意義．Zhao等［59］通過活化NLRP3／IL?1β途徑促進了LN的發生與發展，進一步證明了LN與NLRP3等炎癥小體的關聯，說明了NLRP3炎癥小體在腎炎的發生與發展過程中起到了非常重要的作用，不過雖然已能證明NLRP3炎癥小體對腎病有著非常大的影響，但是具體的機制如何，還有待于探索．

2．7 NLRP3炎癥小體與自身炎癥性疾病自身炎癥性疾病是一種遺傳性復發性非侵襲性炎癥性疾病．其中，家族性地中海熱（familial mediterranean fever，FMF）是由地中海熱（mediterranean fever，MEFV）基因突變引起［60］，其作用機制是通過競爭ASC，使得pyrin蛋白表達減少，進而導致NLRP3炎癥小體的活化因子Caspase?1前體蛋白的活化增強［61］．因此不難看出，家族式的遺傳病變也屬于一種非常重要的內源性慢性損傷疾病，其病理學病變的發生發展過程與NLRP3炎癥小體的激活密切相關．

同時，另外研究也指出幾種自發性炎癥綜合癥如化膿性關節炎，壞疽性皮癬和痤瘡（pyogenic arthritis，pyoderma gangrenosum and acne，PAPA）綜合癥與NLRP3炎癥小體的活化和IL?1β的過度分泌有關．Shoham等［62］研究顯示這些疾病是由脯氨酸?絲氨酸?蘇氨酸磷酸酶相互作用蛋白1（proline?serine?threo?nine phosphatase interacting protein 1，PSTPIP1）的基因突變引起．他們不僅證明了這些突變體和IL?1β的過度分泌有關，而且從PAPA綜合癥患者體內分離出單核細胞，經LPS刺激1 h后，與正常人相比，IL?1β的含量明顯增加．此外，PAPA綜合癥的發病機制與pyrin蛋白密切相關，主要由于PAPA相關的PST?PIP1突變體被認為具有抑制pyrin的作用，而pyrin具有抑制NLRP3的作用．當患有PAPA時，pyrin減少，則NLRP3炎癥小體活化增加，導致IL?1β的產生也增加．因此不難看出，此種疾病也屬于一種非常重要的內源性慢性損傷疾病，其病理學病變的發生發展過程與NLRP3炎癥小體的激活密切相關．

腫瘤壞死因子受體相關的周期性綜合征（TRAPS），由于編碼腫瘤壞死因子受體超家族成員1A（TNFRSF1A）基因的突變引起．值得注意的是，TRAPS似乎也與NLRP3炎癥小體的活性相關．álvarez等［63］用20 ng／mL的TNF?α處理人神經瘤母細胞系，與未處理的細胞相比，細胞內Caspase?1活化增加了兩倍．因為TRAPS與TNF?α引起Caspase?1的活化有關，所以NLRP3炎癥小體可能在TRAPS的發病機制中發揮著至關重要的作用．這些自身炎癥性疾病在臨床上用IL?1β拮抗劑治療已顯示出成效，表明NLRP3炎癥小體在其發病機制中發揮著關鍵作用．

3 展望

通過抗炎藥物治療炎癥方面的疾病，可能會導致宿主防御能力下降，或者由于代償性反應而進一步放大炎癥過程，此時如果特異性的針對炎癥信號通路，如NLRP3活化，可能會提供一種更為精確的降低炎癥損害的方法．然而，從近十年關于炎癥小體的研究成果來看，其主要集中在臨床期機制的研究．通過改變炎癥小體的功能，發揮其治療復雜慢性疾病的作用會逐漸引起科研工作者們的關注．并且，我們希望發現和開發小分子藥物發揮靶向治療炎癥性疾病．

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Research progress of the NLRP3 inflamma?some in the pathogenesis of related chronic disease

LIU Qi，ZHOU Xing，ZHOU Lian，CHEN Yang
School of Chinese Meteria Medica，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 51006，China

NLRP3 inflammasome could be activated by different kinds of endogenous and exogenous danger factor stimulation and could induce aggregation and activation．NLRP3 inflammasome plays an important role at the process of chronic disease．At the early stage of pathological process，the study suggests that chronic disease development are close relationship with inflammatory factor，such as IL?1β，IL?18 or others inflammatory factor．At the same time，the researchers show that the aggregation and activa?tion of NLRP3 inflammasome also is happen．Thus，the activation pathway of NLRP3 inflammasome is need to be effectively regula?ted，which is beneficial for preventing and treating pathological injury of related chronic disease at the early stage．

chronic disease；inflammasome；NLRP3；patholog?ical stage

R392

A

2095?6894（2017）03?66?07

2016－12－30；接受日期：2017－01－20

國家自然科學基金資助項目（81603587，30271651）；廣東省中醫藥管理局（20161076）

劉 琦．研究方向：中藥免疫藥理．E?mail：2515921344＠qq．com

陳 揚．博士．正研究員．研究方向：心腦血管藥理．E?mail：ychen8＠gzucm．edu．cn