室管膜瘤的臨床治療及分子病理學進展

陳峻叡，丁建波，秦智勇

（1復旦大學附屬華山醫院神經外科，上海200040；2上海伽馬刀醫院，上海200235）

室管膜瘤的臨床治療及分子病理學進展

陳峻叡1，丁建波2，秦智勇1

（1復旦大學附屬華山醫院神經外科，上海200040；2上海伽馬刀醫院，上海200235）

室管膜瘤是一種少見的中樞神經系統上皮性腫瘤，起源于腦室系統及脊髓中央管的室管膜細胞，其發生率大約占顱內原發腫瘤的2.1%.隨著2015年美國NCCN腫瘤臨床治療指南的更新，室管膜瘤的臨床規范化治療已有基本共識.然而，由于室管膜瘤本身發生部位的多樣性及腫瘤的異質性，患者的預后存在較大的個體差異.近幾年臨床分子生物學的進展對室管膜瘤的組織學及基因分型等皆有新的認識，在2016年中樞神經系統腫瘤中，首次將基因亞型編列入室管膜瘤病理分型中.本文介紹了室管膜瘤臨床特征和治療方案及近年國際上室管膜瘤的分子生物學進展.

室管膜瘤；分子病理；預后

0 引言

室管膜瘤可發病于成人及兒童，并有隨腦脊液播散的特性，至今手術聯合放療依然為室管膜瘤的主要治療方式.現今對于室管膜瘤的臨床治療規范有更明確的共識，更加細化不同類型的室管膜瘤治療方案.同時，腫瘤表觀遺傳學及基因分型研究也有較大的突破.本文綜述了室管膜瘤近年的治療方案及分子病理研究進展.

1 流行病學

據文獻報道，室管膜瘤發病率占原發顱內腫瘤的2.1%，可發生于幕上幕下或脊髓，脊髓室管膜瘤多發生于成人；兒童室管膜瘤約90%發生于顱內，其中2／3起源于幕下［1］.根據國外統計資料顯示，兒童室管膜瘤10年生存率約為64%，成人則為70%［2］，而新生兒的預后則明顯差于前二者，其5年生存率約42%～55%［3］.

2 組織病理學

室管膜瘤多發生于腦室內或脊髓中央管附近靠近室管膜處，偶見于腦實質.顱內室管膜瘤約3／4發生于幕下；脊髓室管膜瘤最易累及頸髓（67%），其次是胸髓（26%）、馬尾或終絲（6.5%）［4］.腫瘤肉眼外觀呈紫紅色、片狀結節狀、菜花樣，呈膨脹性生長，浸潤性生長多不明顯，與腦、脊髓組織分界較清楚，部分可見鈣化和囊變.顯微鏡下典型的室管膜瘤，腫瘤細胞通常較小，核圓形或卵圓形，胞漿中等量.腫瘤細胞可呈特征性的菊形團或假菊形團排列，用PTH染色時常可在胞漿游離緣發現較深的顆粒——生毛體.電鏡下瘤細胞鑲嵌排列，由兩個以上的相鄰細胞形成微菊形團.微菊形團內腔表面有大量微絨毛和纖毛，纖毛外周為胞膜，內為胞漿，中含微管.

相較于舊版指南，2016年世界衛生組織對中樞神經系統腫瘤分型新增了室管膜瘤基因分型［5］，除了粘液乳頭狀室管膜瘤（WHOⅠ級）、室管膜下瘤（WHOⅠ級）、室管膜瘤（WHOⅡ級）和間變型室管膜瘤（WHOⅢ級）外，增加了RELA基因融合陽性室管膜瘤（WHOⅡ級或Ⅲ級）.RELA基因融合陽性室管膜瘤為近年研究發現的一類特殊亞型，好發于兒童幕上大腦［6］，預后較其他幕上室管膜瘤差.

室管膜瘤分化較好，在生物學上常表現為良性傾向，腫瘤進展較慢，是臨床上最為常見的病理學類型，它又分為幾個亞型：細胞型、乳頭型、透明細胞型和伸展細胞型，以細胞型室管膜瘤最為常見；近年來也報道了幾種罕見類型的室管膜瘤［7］，如伴有空泡細胞的室管膜瘤、伴有脂肪細胞分化的室管膜瘤等.

2014年Neuro oncology雜志的一篇大樣本的回顧性分析中［8］，特別指出了病理診斷的局限性，發現約有7%的室管膜瘤在病理科醫師復查后更改了原來的腫瘤分級，提示可能受到病理科醫師的主觀影響等因素，單純病理學診斷存在局限性.

3 治療方案

2015年NCCN腫瘤治療指南中，根據室管膜瘤的不同發生部位及不同級別提出了個體化的治療方案.對影像學提示的原發性室管膜瘤，建議患者條件允許下最大程度切除腫瘤依然為首選治療方案，而對于可能無法耐受手術的患者，同樣建議活檢（立體定向穿刺或開顱活檢）或部分切除腫瘤以取得病理診斷.對不同發病部位有不同的輔助后續治療.

3.1 顱內室管膜瘤病理診斷為WHOⅡ級的室管膜瘤，如全手術切除，術后復查頭顱、脊髓磁共振（建議頭顱磁共振為術后24～72 h復查，脊髓則為2～3周后）及腦脊液脫落細胞（如條件允許，建議術后2周行腰穿查脫落細胞）皆陰性的患者中，建議可暫不予以輔助治療，或予以局部放療；對于次全切除的患者，術后影像學及腦脊液皆陰性的患者，則建議作局部的放療；而無論原發灶的切除程度，術后復查提示顱內外轉移的患者，皆建議全腦全脊髓放療.

病理診斷提示為間變性室管膜瘤（WHOⅢ級），對于全切除并且術后復查陰性的患者，應于術后行局部放療；而術后復查示殘留或遠處轉移者則建議全腦全脊髓放療.

3.2 脊髓室管膜瘤最大程度切除腫瘤依然為首選治療方案，對于病理診斷為Ⅰ級或Ⅱ級的脊髓室管膜瘤患者，術后依然建議復查頭顱及脊髓增強磁共振及腦脊液（復查時間如上述），復查頭顱增強磁共振的目的是明確顱內是否有原發病灶.如病灶全切除、術后復查陰性的脊髓室管膜患者建議定期隨訪，如病理為“粘液乳頭狀室管膜瘤（WHOⅠ級）”則建議局部放療；若術中為次全切除者，術后建議局部放射治療.術后影像學或脫落細胞提示陽性者，則建議全腦全脊髓放療.病理診斷為高級別的脊髓室管膜瘤，對于全切除術后復查陰性的患者建議局部放療；而有轉移證據者建議全腦全脊髓放療.

3.3 復發的室管膜瘤初次手術后，建議患者第一年每3～4個月復查核磁共振，第二年每4～6個月復查，而后每半年至1年復查.對復發的患者，若有條件再次手術者建議手術并輔以術后放療（如第一次術后未放療）；而無法手術者可考慮放療或化療.化學治療為經規范化手術及放療后再復發患者的治療選擇.

4 治療進展

由于常規化療藥物對室管膜瘤療效的局限性以及嚴重的毒性反應，近年來人們逐漸把目光投向分子靶向治療的探索中，目前已有學者從事阻斷與室管膜瘤發病相關的ErbB2通路、PDGFR?а通路、а?v?β?3整聯蛋白通路以及抑制環氧合酶?2、蛋白激酶C的表達等方面的研究［7］.其中ErbB2通路是目前臨床上最容易實現阻斷的通路，其機理為以一種雙向的酪氨酸激酶抑制劑——拉帕替尼（lapatinib）阻斷ErbB2酪氨酸激酶的表達，而后者高表達與室管膜瘤發病密切相關，拉帕替尼可有效滲入中樞神經系統、目前相關研究已投入臨床試驗.盡管現階段關于以拉帕替尼阻斷ErBb2通路的研究還未有明確結論，但該藥在成人及小兒室管膜瘤的試驗性應用仍在繼續.相信隨著分子生物學技術的進一步發展，分子靶向治療有望成為室管膜瘤綜合治療中一個重要的環節.另外，2012年Sung等［9］研究后指出，對3歲以下的間變性室管膜瘤患兒采用串聯高劑量化療和自體干細胞移植（tandem high?dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation，tandem HDCT／autoSCT）可使患兒生存期延長，且減少了化療的毒性作用，是可行且有效的治療方法；而Zacharoulis等［10］的研究指出對于典型室管膜瘤而言，該治療方法較常規化療無優勢.

5 室管膜瘤的臨床預后影響因素

目前手術聯合規范放療為室管膜瘤公認的治療方案，然而在臨床上，患者的預后仍存在較大差異.已有文獻表明發病年齡為預后影響的重要因素［3，11］，提示兒童的室管膜瘤患者預后較成人差，而手術切除程度也一直被認為是影響預后的重要指標［12－14］.腫瘤的發病部位同樣影響患者預后，文獻表明幕下室管膜瘤的預后明顯差于幕上及脊髓的患者［15－16］；而術后是否行規范放療同樣影響患者的總生存期及無進展生存期［8］.目前，化療應用于室管膜瘤患者仍存在爭議［1，14］，較早的文獻中提示了順鉑（cisplatin）可能有一定療效［17］.臨床試驗發現替莫唑胺（temozolo?mide）對一系列中樞神經系統腫瘤（包括室管膜瘤）模型具有較好的效果，但令人遺憾的是，Nicholson等［18］在2007年的臨床Ⅱ期試驗對14名復發室管膜瘤患者應用替莫唑胺，方案為每月前5日用藥，劑量為200 mg／m2／d（未接受先期再照射者）或者180 mg／m2／d（接受先期再照射者），該治療未對其中任何1例患者產生明顯療效.近期臨床試驗以5?氟尿嘧啶治療復發室管膜瘤患者，其療效仍有待驗證［19］.

6 室管膜瘤的分子生物學進展

目前，已發現室管膜瘤病理分級和患者預后不一定相關，而近年來室管膜瘤的分子生物學研究的預后評價有相當程度的進展.已有文獻提出表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）可能作為評判室管膜瘤預后的指標［20－22］.Senetta等［21］研究選擇了22例WHOⅡ及Ⅲ的室管膜瘤患者作為檢測對象，以免疫組化作為檢測手段，發現EGFR表達陽性的患者總體生存期較表達陰性的患者短，同時在高級別的室管膜瘤患者中，表達陽性率也較高，提示預后較差，因此認為，EGFR可能作為室管膜瘤評判預后的檢測項目，并發現EGFR和陷窩蛋白?1（Cave?olin?1，Cav?1）皆為過表達的室管膜瘤患者亞型的總生存期及無進展生存期明顯較差，然而另有研究得出了相反的結果，發現EGFR陽性的室管膜瘤患者預后較好［12］，提示了目前EGFR在室管膜瘤中的作用機制及對預后的影響仍有待驗證.核仁素（nucleolin）定位于細胞核，在肝癌、前列腺癌等腫瘤細胞中皆可被檢測到［23］，同樣有研究提示核仁素過表達室管膜瘤預后較差［12］；除了上述提及的標志物以外，近日加拿大的兒童腦腫瘤中心指出，Zeste基因增強子同源物2（enhancer of Zeste homolog?2，EZH2）的表達明確影響了兒童室管膜瘤的預后［24］.然而上述研究局限于樣本量及單個部位，并不能很好體現室管膜瘤整體的預后.2015年Cancer Cell雜志發表了國外一項大規模多中心的研究［6，25］，文章中提及作者以DNA甲基化方法，檢測了500例不同部位、各個年齡段的室管膜瘤，并定義了九種基因分型（幕上、幕下及脊髓各三種）的室管膜瘤，幕上室管膜瘤三個亞型分別為：室管膜下瘤、RELA融合基因室管膜瘤及YAP1融合基因室管膜瘤；幕下室管膜瘤三個亞型分別為：室管膜下瘤、幕下室管膜瘤A型（EPN＿A）及幕下室管膜瘤B型（EPN＿B）；脊髓三個亞型分別為：室管膜下瘤、黏液乳頭狀室管膜瘤及室管膜瘤或間變性室管膜瘤.發現其中二型（幕上RELA基因融室管膜瘤；幕下A型室管膜瘤，即CpG島甲基化型室管膜瘤）的5年生存率較其他七種亞型明顯較差（前者大約為80%，后者則接近100%），且多集中發生在兒童患者，可解釋兒童患者的預后較差的原因，同時研究認為相較于病理學分型，此研究結果能更完善及全面地體現患者預后，甚至指導今后的室管膜瘤治療方案，該研究結果揭示了室管膜在腫瘤異質性的一項重大進展.而在2014年Nature的研究［26－27］中也提示上述二種亞型可為預后較差的室管膜瘤提供藥物治療靶點.

7 基因分型指導下的后顱室管膜瘤治療策略

后顱室管膜瘤為室管膜瘤中預后相對較差的類型，其多發病于年輕及幼兒患者.上海華山醫院統計近10年單中心臨床數據，統計得出，后顱室管膜瘤五年總生存率及無進展生存率分別為70%及60%［28］，國外報道室管膜瘤7年無進展生存率約為65%［29］.

目前已有關于高級別膠質瘤［30］及髓母細胞瘤基因亞型治療策略的報道［31－32］，而針對室管膜瘤基因亞型的治療在近期也有進展，2016年Journal of Clini?cal Oncology雜志發表對于幕下室管膜瘤基因亞型的多中心大樣本回顧性分析［33］，不僅再次證實了幕下室管膜瘤A型（EPN＿A）的預后明顯差于B型（EPN＿B），并且發現EPN＿A在手術完全切除腫瘤后，接受放療組的預后明顯好于未接受放療組，而EPN＿B在接受手術成功全切除腫瘤后的腫瘤復發率明顯低于EPN＿A，并且EPN＿B患者在腫瘤復發后，放射外科治療效果較為滿意.上述研究為室管膜瘤的輔助治療方案前瞻研究提供了可靠的依據.

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Progress on clinical therapeutic strategies and molecular pathogenesis of ependymoma

CHEN Chun?Jui1，DING Jian?Bo2，QIN Zhi?Yong1
1Neurosurgery Department，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai 200040，China；2Shanghai Gamma Knife Hospital，Shanghai 200235，China

Ependymoma，accounting for 2.1%of the central nervous system tumors，deriving from ependymal cells lining of the cerebral ventricular system and central canal of the spinal cord，is a rare type of malignancy.The 2015 NCCN therapeutic guideline has established the standard with one accord.However，the prognoses of patients are different because of the diversity of ependymoma location and tumor heterogeneity.Latest molecular and genetic researches have created a new landscape of tumor histology and pathogenesis，and it's the first time that genetic subtype ependymoma has been collected into the WHO classification of central nervous system tumor.Here we reviewed the clinical characteristics and progress on molecular biology of ependymoma recently.

ependymoma；molecular pathogenesis；prognosis

R739.41

A

2095?6894（2017）07?33?04

2017－06－10；接受日期：2017－06－26

衛生部醫藥科技中心（W2012F2003）

陳峻叡.住院醫師.E?mail：13211220103＠fudan.edu.cn

秦智勇.博士，教授，主任醫師.E?mail：wisdomqin＠vip.163.com