CD151與腫瘤侵襲轉移的關系研究進展

俞雷來 曹利平

●綜 述

CD151與腫瘤侵襲轉移的關系研究進展

俞雷來 曹利平

CD151蛋白是第一個被發現的四跨膜蛋白。α3、α6整合素可與CD151緊密結合形成CD151-α3β1/α6β1兩種復合體，該兩種復合體能夠促進內皮細胞遷移和微血管增生，促進腫瘤細胞侵襲轉移。CD151可直接與基質金屬蛋白酶（MMPs）相互作用，調節其在細胞表面的定位、轉運，溶酶體降解和蛋白水解活性。CD151蛋白作為細胞表面分子，有望成為腫瘤治療的靶標。

CD151 整合素 腫瘤侵襲 腫瘤轉移 四跨膜蛋白侵襲轉移是惡性腫瘤的主要特征，已成為腫瘤患者死亡的首要因素。開展腫瘤侵襲轉移機制研究可以探尋腫瘤細胞轉移過程所處微環境中復雜的信號通路，以此尋找治療靶標，為臨床診治提供有效方法。腫瘤侵襲轉移需要激活復雜的分子信號網絡，是多因素調控的動態過程，雖相關機制尚未完全明確，但學者們已發現一些調節基因如CD151基因（又稱SFA-1，PETA3）[1]參與調節許多正常生理過程（細胞黏附、運動、活化和增殖）[2]和病理過程（腫瘤進展、轉移）[3]。本文旨在對CD151及其在腫瘤侵襲轉移過程中所起作用作一綜述。

1 C D 1 5 1概述

1.1 CD151基因及蛋白結構特征 CD151蛋白是第一個被發現與癌癥發展相關的四跨膜蛋白（tetraspanins，TM4SF）[4]。CD151基因首先從巨核母細胞白血病細胞系（巨核細胞株MO7e）克隆，定位于人類染色體11p15.5，分子量28kDa，其mRNA包含約1.6kb。TM4SF CD151含4個疏水跨膜結構域，形成1大1小2個胞外環（EC1小環和EC2大環）和1個胞內環（2個短末端組成），氨基末端和羧基末端均位于細胞質區[5]。胞外大環可與多種整合素及其它分子伴侶相結合形成復合體，N-末端可與其他TM4SF成員如CD9、CD63、CD81等相互連接形成TM4SF網絡，C-末端可募集細胞內的信號分子[5]。

1.2 CD151蛋白組織分布與功能 CD151蛋白屬于進化保守的TM4SF，幾乎表達于所有細胞類型的組織中，如高表達于上皮細胞、內皮細胞、血小板、骨骼肌細胞、心肌細胞和平滑肌細胞等[6]。CD151蛋白與其他的TM4SF、整合素、細胞因子和信號蛋白相結合形成富含四糖蛋白的微結構域，參與和調節細胞的重要生物過程，包括細胞生長、黏附、遷移、侵襲以及信號傳遞等多種功能[2，6]。

1.3 CD151蛋白與整合素 CD151蛋白是與整合素結合并相互作用最為密切的TM4SF。CD151蛋白通過與層粘連蛋白結合的整合素家族密切作用，調節整合素介導的信號傳遞，在機體的眾多生理及病理過程中起重要作用[7]。研究證實只有α3、α6整合素與CD151蛋白緊密結合，因此僅有CD151-α6β1/α3β12種復合體形式[2，7]直接作用于腫瘤細胞中對細胞運動起關鍵作用的下游效應分子。乳腺癌細胞中Src、FAK、Erk1/2、p38、Rac1和Ick，人肺癌細胞系A549中的Src、FAK、P130Cas和樁蛋白，人黑色素瘤細胞系中的Src、FAK、p38和JNK激酶等效應分子與腫瘤細胞的遷移密切相關[7-8]。

2 C D 1 5 1與腫瘤侵襲轉移

2.1 CD151在腫瘤侵襲轉移中發揮的作用 TM4SF調節涉及細胞遷移的所有重要蛋白質的功能，包括細胞-細胞黏附、細胞-ECC黏附、細胞骨架突起/收縮和蛋白水解ECM重構。CD151蛋白是與腫瘤侵襲轉移相關最為密切的TM4SF[9]。CD151能夠促進內皮細胞遷移和微血管增生，有利于腫瘤發展過程中，腫瘤細胞的浸潤和轉移。Zhou等[10]在具有高轉移和侵襲性的神經膠質細胞瘤中發現CD151與整合素α3在mRNA和蛋白水平上，與對照相比明顯升高。同時這些CD151-α3β1復合物與EGF/EGFR協同作用加強腫瘤細胞運動和侵襲能力。另外CD151與患者的復發和生存密切相關，可以成為腫瘤預后的判斷指標之一。有報道顯示CD151相關指標的高低與神經膠質瘤患者的生存期呈明顯的負相關（P＜0.006）[10]。當CD151表達水平較高時，經過前列腺切除術治療的患者更可能復發和加速腫瘤轉移進展[11]。多變量分析的結果建議將CD151鑒定作為腫瘤患者生存的獨立預測因子。Takeda等[12]研究發現注射癌細胞到CD151基因敲除小鼠體內，與對照組小鼠相比，肺轉移和腫瘤細胞遷移肺內皮細胞的現象大大減少，表明CD151在促進腫瘤細胞入侵的腫瘤微環境中發揮作用。

2.2 CD151與腫瘤侵襲轉移相關的作用機制

2.2.1 CD151-整合素復合體 CD151蛋白與自身發生相互作用，形成胞外大環的微結構域，其上特異性位點QRD194-196與整合素α3β1或α6β1特異性結合形成功能性復合體。CD151蛋白通過胞C-端募集細胞內的信號分子，產生細胞內的酶聯反應。通過FAK通路調節張力纖維絲產生磷脂酰肌醇4磷酸和磷脂酰肌醇4,5二磷酸，調節細胞骨架成分中肌動蛋白的聚合，使細胞骨架重組，進而局部黏著斑形成，影響細胞黏附、擴散、遷移等[13]。有學者應用A549人肺腺癌細胞系進行研究，發現利用CD151單抗去除CD151-α3β1復合物中的CD151后，顯著降低整合素α3β1與層粘連蛋白10/11的交互作用；而當α3β1與純化的CD151重新結合時，粘連蛋白10/11結合活性恢復，促進了腫瘤細胞遷移能力[14]。還有報道稱CD151在乳腺癌細胞體外和體內的侵襲轉移效應與α3β1整合素糖基化的調節以及生長因子誘導的FAK、Rac1、lck和p38的活化相關[13，15]。CD151參與調節整合素α3β1兩個獨立的功能，其一是增強整合素α3β1介導的細胞黏附功能，其二是促進整合素α3β1激活的酪氨酸磷酸化[14]。

2.2.2 CD151與基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的相關性 MMPs在腫瘤侵襲過程中降解細胞外基質中的大部分蛋白成分，主要集中在侵襲性偽足的接觸斑附近，進而破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障。另外MMPs在新生血管生成過程中發揮促進作用。因此，MMPs在腫瘤細胞侵襲轉移中起關鍵性作用。CD151可直接與MMPs相互作用，調節其在細胞表面的定位、轉運，溶酶體降解和蛋白水解活性。在處于3D細胞外環境的侵襲性癌細胞中，發現CD151-整合素α3β1復合體通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路調節MMP-2和MMP-9的產生[17]；并且CD151-整合素α3β1復合體可以通過至少兩種PI3K依賴性信號機制來控制腫瘤細胞的侵襲轉移：通過肌動蛋白細胞骨架的重排和通過調節MMP-2的產生[16]。Ranjan等[17]在人肝癌細胞中破壞CD151/整合素β1復合物，發現肝癌細胞的遷移、侵襲與MMP-9蛋白的分泌都明顯受到抑制。

2.2.3 CD151與新生血管生成 內皮-腫瘤細胞之間相互關系促進新生血管生成，維持腫瘤生長，是腫瘤轉移的先決條件和主要特征之一。目前認為CD151既調節內皮細胞又影響腫瘤細胞的黏附作用。研究表明激活細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）信號通路可能參與CD151的血管生成效應。ERK的激活依賴于CD151-整合素蛋白復合物的形成，因此CD151的調節可以作為調節血管生成的新型治療策略[18]。CD151-整合素復合物也是整合素信號轉導的跨膜連接器，將細胞外的血管形成信號傳導入細胞內，引發內皮細胞增殖、遷移和分化等一系列生理活動，促進血管生成。有研究在大鼠心肌梗死模型中將人類CD151基因導入大鼠心肌細胞，發現CD151的過表達可以增加缺血心肌中的微血管數量，并顯著改善心肌梗死后的血流動力學參數[19]。這些研究均提示CD151基因在新生血管生成及腫瘤細胞轉移的過程中起著重要作用。

2.2.4 CD151作用的信號通路 CD151可以激活PI3K通路，包括蛋白激酶B和內皮一氧化氮合酶的激活，促進新血管形成[19]。研究顯示CD151在體外和體內對乳腺癌細胞的促遷移、侵襲效應是通過調節整合素α3β1的糖基化及誘導生長因子激活FAK、Rac1、lck和p38來實現的[13，20]。有學者發現，CD151-整合素α3/α6復合體和肝細胞生長因子受體c-Met形成結構和功能上的關聯，并調節c-Met/HGF驅動的癌基因活性[21]；c-Met和整合素β4形成信號傳遞復合體，CD151是其形成的始動因素，在肝細胞生長因子參與下該復合體會促進腫瘤細胞侵襲性生長。

2.2.5 CD151與生長因子介導的腫瘤及其微環境相互作用 致癌基因突變、生長因子信號傳導、黏附因子受體、肌動蛋白細胞骨架結構，細胞-細胞接觸處的E-鈣粘蛋白表達和基底膜組成的變化是腫瘤侵襲轉移的重要決定因素[22]。在與通過細胞外基質和信號通路的細胞相互作用中，整合素起重要作用，促進腫瘤細胞黏附或轉移[13]。與層粘連蛋白結合的整合素主要是α3β1、α6β1、α6β4和α7β1，而CD151主要與α3β1、α6β1形成復合物發揮相關生理學效應[7]。

3 C D 1 5 1與腫瘤治療

目前，眾多研究表明CD151的表達水平會隨著腫瘤進展而上升。與原發期腫瘤相比，轉移期腫瘤的CD151水平最高。這在非小細胞肺癌、結腸癌、肝細胞癌和前列腺癌中都得到了證實[22]。具有CD151-整合素β1復合物高表達特征的肝癌患者在整個患者群中表現出最差預后[17]。CD151的特性決定其有可能成為一個很有前景的抗腫瘤靶點，利用免疫治療、RNA干涉等技術結合新的藥物遞送系統，可以靶向殺傷易侵襲轉移的腫瘤細胞。

4 展望

CD151是臨床上可作為反映腫瘤疾病進展的生物標志物，且其對腫瘤侵襲過程起調節作用。多項研究結果表明，在體內或體外研究中，通過調控CD151-整合素復合物可以抑制或促進腫瘤侵襲轉移。CD151也影響著與其配體蛋白的定位和結構，而這些蛋白又對許多腫瘤的代謝、生長和轉移起決定作用。CD151蛋白作為細胞表面分子，有望成為腫瘤治療的靶標。

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（本文編輯：李媚）

10.12056/j.issn.1006- 2785.2017.39.8.2016- 1818

312400 嵊州市中醫院外科（俞雷來）；浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院普外科（曹利平）

曹利平，E- m ail：cao@ zju.edu.cn