清腦降壓顆粒治療高血壓(肝陽上亢證)的臨床研究方案

黃 敏，華 琦

清腦降壓顆粒治療高血壓(肝陽上亢證)的臨床研究方案

黃 敏1，華 琦2

高血壓是病因復雜的慢性全身性疾病，是心腦血管病的第一危險因素，已成為公共衛生的重大問題。中醫藥治療高血壓具有良好的效果，不僅可降低血壓，還可緩解癥狀，改善病人生活質量，保護重要臟器功能，且安全性良好。本試驗旨在初步探索在三臂設計情況下，研究清腦降壓顆粒對高血壓(肝陽上亢證)的有效性和安全性。本研究采用多中心、隨機雙盲、陽性藥與安慰劑雙平行對照的試驗方法，擬納入288例病人，分為試驗組、陽性藥對照組和安慰劑對照組，各96例。試驗組給予清腦降壓顆粒，每次2 g，每日3次；對照組給予氯沙坦鉀片，每次50 mg，每日1次；安慰劑組則給予模擬劑。療程8周，觀察治療前后收縮壓、舒張壓、EQ-5D和中醫證候評分變化。清腦降壓顆粒組方來源于經典名方天麻鉤藤飲，既往臨床應用初步反饋其對高血壓療效較好，可降低收縮壓和舒張壓，改善肝陽上亢證證候積分，緩解臨床主要癥狀?；诖?，遵循循證醫學理念，設計本項臨床試驗，以評價清腦降壓顆粒治療高血壓的初步有效性與安全性，為探索其治療優勢提供數據支持。

高血壓；肝陽上亢證；清腦降壓顆粒；隨機對照臨床試驗；臨床研究方案

高血壓(hypertention)是一種病因未完全闡明的慢性全身性疾病，是由復雜和關聯病因引起的一種進展性心血管綜合征，也是心腦血管病的第一危險因素。相較血壓升高對人健康的危害，其對相關靶器官的損害及由此引起的并發癥(包括心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、慢性腎臟病等)嚴重，具有較高的致殘率和致死率，給社會帶來沉重的疾病負擔。隨著醫學的發展和進步，國內外研究和實踐表明，預防和控制高血壓可有效降低血壓，明顯減少冠心病和腦血管疾病的發病與死亡風險[1]。

中醫藥對高血壓藥理實驗、機理探索和臨床研究越來越多，尤其是臨床研究的隨機對照試驗，既有單獨應用中藥與兩藥進行比較，也有與聯合用藥對照，相關研究結果表明中醫藥治療具有較好的降壓效果，可明顯改善臨床癥狀，安全性良好。清腦降壓顆粒組方來源于天麻鉤藤飲，具有獨特的生產工藝專利，制劑質量控制主要對黃芩和當歸進行相應研究和主要成分含量限定[2-3]，已被收錄進《中華人民共和國藥典(2015年版)》。本品在臨床應用多年，療效反饋較好，但其確切作用優勢、降壓幅度和精準目標人群定位無法明確闡述，且前期研究基礎薄弱，臨床研究數據不充分。本研究評價清腦降壓顆粒治療高血壓的有效性和安全性，遵循循證醫學理念，采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥與安慰劑雙對照試驗設計開展臨床研究，以期為明確其初步治療優勢定位和科學合理的臨床應用提供證據支持。

1 研究方法

1.1 研究對象

1.1.1 高血壓診斷標準 參照《中國高血壓防治指南2010》擬定[1]。

1.1.2 肝陽上亢證辨證標準 參照《中醫內科常見病診療指南—西醫疾病部分》[4]、《中醫循證臨床實踐指南—中醫內科》[5]、《高血壓中醫診療指南》[6]擬定肝陽上亢證的辨證標準，主癥：頭暈、頭痛、心煩易怒、腰膝酸軟；次癥：失眠、健忘、耳鳴、口燥咽干、手足心熱。舌脈象為舌紅，少苔，脈弦而細數(舌脈象只記錄，不記分)。主癥至少具備2項，次癥至少具備2項，結合舌象、脈象即可進行證候診斷。

1.1.3 納入標準 符合原發性高血壓1級診斷初發者；符合肝陽上亢證辨證標準者；年齡18歲～60歲；服用平肝潛陽類中藥停藥1周以上；受試者知情同意，志愿受試，獲得知情同意過程符合藥物臨床試驗質量管理(Good Clinical Practice，GCP)規定。

1.1.4 排除標準 繼發性高血壓、不穩定型心絞痛、腦血管意外、心肌梗死或心力衰竭者；脈壓>50 mmHg者；糖尿病血糖控制不佳，或合并肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病者，血谷丙轉氨酶(ALT)>正常值上限2倍，血肌酐(Cr)>正常值上限；妊娠或近期準備妊娠婦女、哺乳期婦女，精神病病人；法律規定的殘疾病人(盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙、肢體殘疾)；對試驗用藥成分過敏或過敏體質者(對2種以上食物或藥物過敏者)；入組前3個月內參加其他臨床研究者；研究者認為不適宜參加本項臨床試驗者。

1.2 治療方案

1.2.1 用法和用量 試驗組：清腦降壓顆粒，口服，每次2 g(每袋2 g)，每日3次；氯沙坦鉀片模擬劑，口服，每次1片(每片50 mg)，每日1次。陽性對照組：氯沙坦鉀片，每次1片，每日1次；清腦降壓顆粒模擬劑，每次2 g，每日3次。安慰劑對照組：清腦降壓顆粒模擬劑，每次2 g，每日3次；氯沙坦鉀片模擬劑，每次1片，每日1次。

1.2.2 療程 各組用藥療程均為8周。

1.2.3 合并用藥 研究期間禁止使用與試驗藥功能主治相似的中、西藥物。若病人試驗期間血壓值升高至2級，建議根據血壓升高次數給予相應措施，每周升高次數≤5次，繼續服用試驗藥物并密切監測；每周升高次數>5次且持續2周時間，按退出處理。若病人在試驗期間血壓值升高至3級，也按退出處理。退出者由研究者根據其具體病情和血壓情況調整治療方案。

1.3 有效性評價

1.3.1 主要療效指標 第8周舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)與基線比較的變化情況。

1.3.2 次要療效指標 血壓達標率及0周、2周、4周、6周、8周DBP、SBP變化；中途退出率：血壓控制不佳而中途退出比例；中醫證候評分：參照上述肝陽上亢證辨證標準，對主癥和次癥進行量化評分，主癥根據輕、中、重程度以2分、4分、6分計分，次癥根據輕、中、重程度以1分、2分、3分進行計分；歐洲五維健康量表(European quality of life-five dimension scale，EQ-5D)[7]：選取EQ-5D作為評價工具，比較治療前后病人生活質量變化，該生活質量量表可分為EQ-VAS得分和EQ-5D指數得分，EQ-VAS是一個20 cm長的刻度尺，頂端100分代表健康狀態，底端0分代表最差的健康狀態；EQ-5D指數得分是根據五維度三水平的選擇并通過效用值換算表計算得來，五維度由行動能力、自己照顧自己能力、日?；顒幽芰Α⑻弁椿虿皇娣?、焦慮或抑郁5個條目組成，每個維度包含3個水平：沒有困難、有些困難、極度困難。于就診時、用藥8周后各觀察、記錄1次。

1.4 安全性評價 觀察記錄治療前后對生命體征(體溫、呼吸、脈搏、血壓)，并進行血常規、尿常規、肝功能[ALT、谷草氨酶(AST)、總膽紅素(T-BIL)、堿性磷酸酶(AKP)、谷氨酰轉肽酶(r-GT)]、腎功能[尿素氮(BUN)、Cr]和心電圖檢查。同時在治療期間觀察和記錄不良事件，并進行不良反應判定。

1.5 統計學處理 采用SAS V9.13統計軟件進行分析，計量資料以例數、均數、標準差、最小值、中位數、最大值、上四分位數(Q1)、下四分位數(Q3)、95%置信區間(95%CI)描述數據。兩組組間或組內治療前后數據的統計分析，采用t檢驗或配對t檢驗。若考慮中心或其他混雜因素的影響，用協方差分析。

計量資料以頻數表、百分率或構成比描述，兩組組間或組內治療前后統計分析，采用χ2檢驗、Fisher精確概率法、Wilcoxon秩和檢驗或Wilcoxon符號秩和檢驗；兩分類指標及等級指標的比較，若考慮到中心或其他因素的影響，采用CMH-χ2檢驗。若考慮混雜因素影響，采用Logistic回歸分析，全部假設檢驗均采用雙側檢驗，取α=0.05。

2 研究設計

2.1 隨機 采用分層、區組的隨機化方法，隨機數由SAS9.13軟件產生。

2.2 盲法 盲法設計：本研究采用二級設盲，一級盲底以A、B、C組表示，二級盲底再分別指定三組所對應的試驗藥、陽性對照藥、安慰劑；盲底管理與保存：隨機編盲由統計單位負責，盲底密封，一式兩份，按照相關規定保存，全部藥物編碼過程由編盲者撰寫形成文件保存，應急信封由各臨床試驗單位研究負責人保管；緊急破盲：試驗過程若出現嚴重不良事件，主要研究者可根據受試者情況決定是否破盲。緊急破盲要求詳細記錄破盲時間、地點、原因。

2.3 對照 考慮疾病臨床特點、初診治療策略和目前治療現狀，采用陽性藥和安慰劑雙對照設計方法。根據相關指南治療建議[1]，選擇氯沙坦鉀片作為陽性對照藥，安慰劑選擇既可評價清腦降壓顆粒臨床治療的絕對有效性，同時也符合倫理學要求。

2.4 多中心 本試驗擬選擇多家中西醫院作為研究單位協作完成。

2.5 樣本量 本研究設計為三臂試驗，因清腦降壓顆粒缺乏良好的歷史性數據，故借鑒探索性試驗設計原則，初步擬定每組80例，按照1∶1∶1設計，考慮20%脫落率，試驗組、陽性藥對照組、安慰劑對照組分別納入96例病人，總例數為288例。

3 討 論

目前我國心血管病患病率處于明顯上升階段，心血管病病人約有2.9億，以高血壓占絕大多數，其患病人數約為2.7億。高血壓流行有明顯區域特點：南北區域性差異，從南到北，高血壓患病率呈現逐漸遞增趨勢。高血壓人群1級高血壓約占60%左右，血壓正常高值人群所占比例不斷增多，已從1991年29%增加到2002年34%。與高患病率相對應的是低知曉率、低治療率、低控制率、低治療控制率，有流行病學調查數據顯示其分別為42.6%、34.1%、9.3%、27.4%，每年因血壓升高而導致過早死亡多達200萬，每年直接醫療費用366億[8]。高血壓治療的基本目標是降壓達標，預防、延遲心腦血管和腎臟等并發癥發生。常用的降壓化藥主要有鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、利尿劑5大類，及上述藥物組成的固定復方制劑。

高血壓屬于中醫“眩暈”、“頭痛”、“肝風”、“首風”等病證范疇，古代醫籍多闡述其發病由肝火亢盛、肝陽上擾、肝腎陰虛、風痰瘀阻等引起。中醫藥治療在辨證基礎上當首分虛實，參考高血壓中醫證候及證候要素、證候因子等相關研究和分析數據[9-12]。本病中醫證候分型主要有肝陽上亢證、肝腎陰虛證、風痰上擾證、瘀血內阻證、陰陽兩虛證等。作為治療肝陽上亢證的代表方天麻鉤藤飲，其處方源于《雜病證治新義》，功可平肝潛陽、補益肝腎、活血安神。天麻鉤藤飲治療高血壓臨床研究文獻眾多，有循證醫學系統評價和Meta分析結果證明，單用本品與鈣通道阻滯劑比較[13]，降壓效果相當；本品與ACEI聯用和單用ACEI進行比較[14-15]，聯合治療方案降壓效果好于單用ACEI，臨床有效率是單用ACEI的1.15倍～1.18倍，收縮壓、舒張壓較單用ACEI多下降4.78 mmHg～5.37 mmHg、4.32 mmHg～4.85 mmHg，且安全性較好。

清腦降壓顆粒組方來源于經典名方天麻鉤藤飲，從藥味分析，用藥精練，配伍合理，君臣佐使之合與原方一脈相承。本品臨床治療初步反饋降壓效果較好，且可顯著改善癥狀，但因其前期循證醫學研究較少，故無法確切了解藥物的降壓幅度和作用特點。高血壓中醫藥干預的研究方向應該重點關注對目標治療人群(血壓不同分級水平)的精準定義和對血壓達標、癥狀改善、生活質量提高的綜合效應[16]。1級高血壓可在辨證論治指導下探索單獨運用中藥的臨床治療效果。在臨床上有相當比例的高血壓病人伴有明顯全身不適癥狀，從而影響工作和生活質量，是中藥辨證治療的優勢領域，可重點評價中藥治療后對情感狀態、生活滿意度、軀體癥狀等多維度指標及生活質量綜合量表的改善情況。

為進一步探索和研究清腦降壓顆粒的臨床降壓效果，結合藥物的組方特點和中藥辨證論治干預高血壓的潛在優勢，本項目擬納入初發原發性高血壓1級病人，中醫辨證屬肝陽上亢者，以舒張壓、收縮壓變化為主要療效評價指標，同時關注血壓歷時性變化及其達標率。血壓升高對病人生活質量帶來影響及中醫證候評分的變化，兼顧病人報告結局(PRO)評估，參考相關文獻，選用EQ-5D作為生活質量評價量表，并設定肝陽上亢證的主癥、次癥及其賦權分值。通過本研究比較清腦降壓顆粒與陽性對照藥的相對有效性和與安慰劑比較的絕對有效性，既符合中成藥開展上市后再評價以促進藥物臨床合理應用的原則，為制定和優化高血壓的中醫和中西醫結合治療方案提供數據支持。

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(本文編輯薛妮)

1.湖南省心腦血管藥物工程技術研究中心(長沙 410205)，E-mail：hminykjie@163.com；2.首都醫科大學宣武醫院

引用信息：黃敏，華琦.清腦降壓顆粒治療高血壓(肝陽上亢證)的臨床研究方案[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(8)：985-987.

R544.1 R289.5

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.08.027

1672-1349(2017)08-0985-03

2016-04-25)