CXCR4-CXCL12生物學軸在乳腺癌細胞轉移中的研究進展

李 瀟綜述，蘇占海審校

(1.青海大學醫學院臨床醫學系；2.青海大學醫學院基礎醫學部基礎醫學研究中心)

CXCR4-CXCL12生物學軸在乳腺癌細胞轉移中的研究進展

李 瀟1綜述，蘇占海2審校

(1.青海大學醫學院臨床醫學系；2.青海大學醫學院基礎醫學部基礎醫學研究中心)

青海藏、回族女性因高蛋白高脂肪飲食、高原低氧、肥胖等高危因素使乳腺癌的發病率有上升趨勢[1，2]，且現階段對乳腺癌的治療尚缺乏特異性、有效的治療藥物，故探究乳腺癌轉移過程的機制有一定的研究意義。研究發現在腫瘤細胞的增殖、運動、轉移和組織粘附、免疫耐受等過程中，趨化因子(chemokines)是最先被確定參與的細胞因子。其中趨化因子配體12(CXCL12)及其受體(CXCR4)組成的生物軸在乳腺癌的發生發展中起重要作用，故通過對趨化因子于乳腺癌作用通路的抑制來減少乳腺癌遠處轉移的研究越來越多。本文對近些年來CXCR4/CXCL12在參與乳腺癌遠處轉移的機制及其淋巴結轉移、分期、預后、治療等研究進展做一闡述，并對其中未明的問題進行總結、展望。

1 CXCR4、CXCL12分子結構與乳腺癌轉移的關系

趨化因子起初因在炎癥細胞表面表達，介導炎癥細胞向炎癥部位趨向性浸潤，進而被研究證實有與之相似的腫瘤細胞向靶器官趨向性遷移的過程，除此之外還參與動脈粥樣硬化、HIV感染等[3，4]。趨化因子根據臨近其N末端前兩個cys(半胱氨酸)之間二硫鍵位置的關系可分為四種：C類(僅有一對二硫鍵)、CC類(二硫鍵間無氨基酸)、CXC類(插入一個氨基酸)和CX3C類(插入三個氨基酸殘基)，通過與腫瘤細胞表面屬于G蛋白偶聯受體的趨化因子受體聯合發揮作用。

CXCR4作為一種趨化因子受體，主要表達在單核細胞、中性粒細胞、外周血淋巴細胞、樹突狀細胞等正常組織細胞表面，CXCL12因由組織微環境中的基質細胞不斷分泌故又稱為基質細胞衍生因子-1(stromal cell derived factor 1，SDF-1)，具有趨化性。研究證實SDF-1在多種乳腺癌細胞株的原位病灶及其他遠處轉移器官中均有高表達。CXCL12與CXCR4特異性結合、相互作用、啟動下游的各類信號傳導通路，激活相關蛋白的合成，從而提高乳腺癌細胞的增殖、轉移和粘附能力。以往認為CXCR4為CXCL12的專屬受體，二者特異性地結合，近來研究發現[5，6]，CXCR7作為CXCL12的另一受體，在乳腺癌細胞表面亦呈高表達，同樣參與乳腺癌細胞的侵襲和轉移。

CXCR4/CXCL12生物學軸現已證實在多種惡性細胞腫瘤如非小細胞肺癌[7]、胃癌[8]、胰腺癌[9]、結直腸癌[10]等的侵襲轉移中均有重要作用。近來吳唯等研究證實[11]，CXCR4/CXCL12可協助乳腺癌遠處遷移。Muller等[12]首先報道，乳腺癌原發灶及遷移灶均高表達CXCR4，遷移靶器官如淋巴結、肺臟、肝臟、骨骼高表達CXCR4的配體CXCL12。大量研究證明[13]，高表達CXCL12的轉移器官如肝、骨骼、肺、淋巴結可誘導CXCR4(+)的乳腺癌細胞向其趨向性運動。Linq X等[14]利用CXCR4特異性的抑制劑AMD3465作用于乳腺癌細胞，證實可明顯減少乳腺癌的生長和轉移，從而間接證實了趨化因子受體CXCR4在乳腺癌發生發展中的作用。

因乳腺癌腫瘤細胞的轉移性有其特殊性，更趨向于“歸巢理論”，即在特異性趨化因子的誘導下，癌細胞優先轉移到表達這些趨化因子的器官以粘附、生存和增殖：第一步，乳腺上皮組織細胞異常大量增生，新生血管形成，CXCR4高表達于腫瘤細胞表面；第二步，降解包括基底膜在內的細胞外基質從而離開原發病灶，進入新生的淋巴管和血管；第三步，癌細胞在新生淋巴管和血管中獲得運動能力，于高表達CXCL12的靶器官的血管內皮細胞表面被捕捉，進而CXCR4與CXCL12特異性結合，激活相關信號傳導通路及其他機制促進癌細胞的增殖、遷移及粘附等，最終形成多轉移性腫瘤病灶。

2 CXCR4-CXCL12軸的信號通路參與乳腺癌細胞遠處轉移

主要包括PI3K/AKT信號傳導途徑、MAPK途徑和JAK/STAT途徑。

2.1 PI3K/AKT信號通路

學者證實[15]，在發生乳腺癌細胞轉移的患者中這條信號通路活化率高達70%。CXCR4與CXCL12特異性結合，從而激活乳腺癌細胞胞內域與CXCR4相偶聯的異源三聚體G蛋白，使G蛋白分離出Gβ亞基，活化的Gβ亞基可以激活3-磷酸肌醇激酶(PI3K)，最終激活蛋白激酶AKT，活化的AKT通過磷酸化作用調控其下游相關基因的表達：①磷酸化Bad基因的ser136位點，使其不能與bal-2等抗腫瘤細胞凋亡基因聚合，進而使bal-2等基因游離發揮其抗癌細胞凋亡的作用；②使半胱天冬酶caspase-9(一種促凋亡相關因子)的ser196位點磷酸化失活，滅活其促凋亡作用；③Gaswamin等[16]通過實驗證實，活化的AKT能磷酸化Par-4(一種促凋亡蛋白)以抑制Par-4的促凋亡活性；④活化的AKT亦可上調轉錄因子NF-kB的轉錄活性，使抗凋亡基因bcl-xl的表達增加，從而有利于維持乳腺癌細胞的生存狀態；⑤可結合泛素連接酶MDM2并磷酸化其ser160、ser186位點，上調其轉錄活性，負性調節P53蛋白(一種通過介導DNA受損使癌細胞凋亡的蛋白)的作用，增加乳腺癌細胞存活率；⑥磷酸化YAP基因(一種轉錄輔活化因子，可負性調節核磷蛋白P73的促凋亡活性)的ser127位點，發揮其抑制癌細胞凋亡的作用；⑦直接磷酸化AKT下游的重要作用靶點——雷帕霉素MTOR的ser2448位點，使MTOR活化以促進乳腺癌細胞增殖。上述位點均可作為抑制PI3K/AKT信號通路的作用靶點進而降低乳腺癌細胞的遠處轉移。

2.2 MAPK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)級聯也是細胞內重要的信號轉導通路，CXCR4與CXCL12結合后，一方面可通過使G蛋白αi亞基的GDP轉變成GTP而將其激活，進而激活非受體酪氨酸激酶Src而活化MAPK信號傳導通路；另一方面被激活的CXCR4羧基末端可被G蛋白調節激酶(GRK)磷酸化，促進CXCR4與β-Arrestins結合形成CXCR4-Arrestins復合物，可與GTPaseRaf結合激活MAPK信號通路[17]。

經上述機制，有研究發現[18，19]乳腺癌中ERK/MAPK信號轉導通路明顯活化，活化的ERK可被快速地轉運入細胞核，通過磷酸化上調涉及癌細胞增殖反應的其他轉錄因子的活性來發揮作用：①與乳腺癌細胞增生的關系：可抑制細胞凋亡，加快乳腺癌細胞的增殖速度[20]；②與細胞周期的關系：研究證實[21]葉綠素可阻止ERK激活，延緩乳腺癌細胞的增殖過程，使細胞周期中G0/1期的細胞顯著增多，間接說明ERK的激活可促進癌細胞周期進程；③與轉移的關系：磷酸化Elk-1激活激動蛋白-1(AP-1)，因大部分的基質金屬蛋白MMPs與AP-1有一致的序列，故也使MMPs被激活，發揮其降解細胞外基質、加速乳腺癌從原發灶脫離與遠處遷移的作用。

c-Jun氨基末端激酶JNK和P38/MAPK途徑：在乳腺癌中，普遍研究支持CXCR4、CXCL12結合激活JNK和P38途徑，介導乳腺癌細胞凋亡的觀點[22，23]。Brosseau CM等[24]用1，25(OH)2-D3分別作用于乳腺癌細胞株MCF-12A和MCF-7發現JNK與P38激酶均被明顯激活且可促使細胞凋亡，且這一作用可被JNK和P38激酶抑制劑抑制。但有研究認為[25]，該信號通路的激活可促進尿激酶型纖維蛋白酶原激活劑受體(urokinase-type plasminogen activator receptor，uPAR)的表達，可使乳腺癌細胞轉為活躍狀態。故JNK和P38/MAPK途徑的激活對乳腺癌細胞轉移的影響目前仍存在爭議。

2.3 JAK/STAT信號轉導通路

Janus蛋白酪氨酸激酶(Janus protein tyrosine kinase，JAK)及信號傳導和轉錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription，STAT)都是細胞內的蛋白質。陳婷婷等研究發現[26]，乳腺癌中STAT3(目前以STAT3研究最多，公認為是人類惡性腫瘤進展過程中最為重要的一類STAT)蛋白表達程度較乳腺良性病變組織顯著增高，并與淋巴結受累狀況、臨床分期等呈明顯正相關。進一步分析發現，乳腺癌細胞STAT3的激活過程是通過CXCR4/CXCL12生物學軸調控的。

CXCL12與CXCR4結合后能通過自身構象的改變激活非受體型酪氨酸激酶JAK2、JAK3，從而活化JAK/STAT途徑[27]，JAK的下游信號是STAT3，STAT3接近JAK并被JAK磷酸化而激活形成p-STAT3，通過其SH2區的作用形成同型或異型二聚體并轉位至胞核識別目的序列(DAS樣序列)使其轉錄活性增強，發揮以下作用：①STAT3可通過調節EGFR等激酶破壞E-鈣黏著蛋白(E-cadherin)/β-鏈蛋白(β-catenin)復合物，使癌細胞間黏附力降低，促進癌細胞的轉移[28]；②祝立和等發現[29]STAT3活化可上調MMPs的表達，除有降解局部細胞外基質的作用外，還可調節癌細胞的增殖、運動和血管的形成；③研究顯示，因VEGF的基因起始子區域有STAT3的結合位點，且受低氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)的調節[30]，于腫瘤微環境的低氧條件下活化STAT3，能促進VEGF的表達，誘導乳腺癌血管的生成、刺激乳腺癌細胞的生長；④有研究發現[31]，STAT3亦可抑制炎癥介質如TNF-α、一氧化氮等的釋放，協助乳腺癌細胞逃逸T細胞對其的破壞。此外STAT3亦可上調VEGF、TGF-β等細胞因子的表達，這些細胞因子能抑制抗原提呈樹突狀細胞DC的分化和成熟[32]，從而抑制機體的免疫應答、增強乳腺癌細胞的免疫耐受。

3 CXCR4-CXCL12軸參與乳腺癌細胞的運動、遷移和粘附

在乳腺癌的研究中發現新生血管的內皮細胞可來源于CAFs，通過CAFs分泌CXCL12誘導骨髓來源的內皮干細胞及前體細胞，參與腫瘤新生血管的形成。同時，Orimo等研究發現[33]，CXCL12亦能通過吸引漿細胞樣樹突狀細胞(PDC)釋放IL-8和TNF-1誘導血管新生，而CXCR4可保護這些細胞，避免其在腫瘤微環境中被破壞。

CXCL12與CXCR4結合后可激活黏著斑激酶FAK信號轉導通路，使乳腺癌細胞內骨架蛋白聚合并重新分布[34]，增加細胞內絲狀肌動蛋白的數量，通過在細胞表面形成明顯的偽足使癌細胞獲得在體循環中的運動能力，從而加速乳腺癌細胞入侵靶器官，研究證實抗CXCR4抗體可抑制這一作用[12]。

二者結合亦能激活乳腺癌細胞表面的整合素[35]，促進乳腺癌細胞與包括基底膜在內的細胞外基質ECM和轉移靶器官之間的粘附。

4 CXCR4-CXCL12軸抑制劑在乳腺癌靶向治療中的進展及其他臨床研究意義

CXCR4、CXCL12已被證實[36-39]在促乳腺癌肺轉移、骨轉移、肝轉移和淋巴結轉移中的作用。趙海寧等實驗證實[40]了乳腺癌組織CXCR4的表達與其臨床分期、淋巴結轉移數目呈顯著正相關，而與患者年齡、腫瘤大小、病理分型、ER及PR水平無關。

上述乳腺癌轉移機制中信號通路內涉及的各種酶、細胞因子和轉錄因子等，其抑制劑均有一定的抗腫瘤活性，如wortmannin、SF1126及LY290042是廣泛應用的PI3K抑制劑，其中BKM120Ⅰ期臨床試驗證實其可誘導乳腺癌細胞凋亡[41]，GDC-0941聯合紫杉醇和貝伐單抗也已進入針對乳腺癌靶向治療療效檢測階段；celecoxib及其衍生物OSU03012和OSU03013等是有效的AKT的抑制劑，其中MK-2206[42]已進入乳腺癌治療的晚期臨床試驗階段；PD98059和U0126是ERK信號通路的抑制劑，其中高爾基Raf激酶錨定蛋白RKTG已被證實[43]有抑制乳腺癌細胞增殖、轉移及粘附的作用；TPCA-1作為STAT3的抑制劑可抑制JAK/STAT信號通路激活，其中STA-21作為STAT3的特異性抑制劑可促進乳腺癌細胞的凋亡等。

CXCR4抑制劑：Greco等研究證實[44]AMD3100作為CXCR4的抑制劑可介導間質干細胞產生IL-1α和IL-1β，促使休眠期乳腺癌細胞進入循環，在聯合化療的條件下增強乳腺癌細胞對化療的敏感性；Bumpers等發現[45]HIV1的一種蛋白產物Nef-M1，可與CXCL12競爭性結合CXCR4，并對表達CXCR4的乳腺癌細胞有殺傷作用，可介導乳腺癌細胞原發灶和轉移灶的凋亡；Wang等證實[46]自然界存在的水飛薊賓可通過與CXCR4結合，抑制CXCR4與CXCL12作用后發生的抗原抗體內陷、鈣動員及各個信號通路對基因位點的磷酸化作用。

叉頭狀轉錄因子P3(forkhead box P3，FOXP3)，作為一種特殊的轉錄因子，因其叉頭狀結構位于C末端，故其只有轉錄抑制功能，Douglass等[47]用實驗表明乳腺上皮組織中高表達FOXP3且對CXCR4/CXCL12軸有抑制作用。

CXCR4/CXCL12結合后可使乳腺癌細胞內陷[48]，故外源性注入CXCL12可減少乳腺癌細胞表面CXCR4的數量，降低乳腺癌的轉移。

Clift等[49]研究證實β-Arrestins 1可下調乳腺癌細胞表面CXCR4的數量。

上述抑制劑雖有望應用于臨床，但因不良反應等因素仍在持續的改進當中。

5 展望

趨化因子及其受體為乳腺癌遷移的靶向治療提供了一個新方向，尤其是CXCR4-CXCL12生物學軸。但由于在人類其他多種惡性腫瘤如非小細胞肺癌NSCLC、橫紋肌肉瘤等中CXCR4-CXCL12均有激活，而針對乳腺癌激活通路機制的特異性方面研究甚少，故目前研究的抑制劑缺乏針對性；且尚有其他種類的趨化因子，如CCR5-CCL5、CCR2-CCL2、CCR7-CCL12等及其他機制如間質上皮細胞轉化EMT、自激注入也參與乳腺癌的復發轉移，提示控制乳腺癌轉移應多機制、多因素、多途徑聯合著手?？傊?，CXCR4-CXCL12生物學軸確實是乳腺癌細胞發生遠處轉移的重要牽引途徑之一，聯合其他生物學軸進行有效干預從而減少乳腺癌細胞轉移的思路及方法有望應用于臨床。

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R737.9

A

10.13452/j.cnki.jqmc.2017.01.013

2016-07-09

李瀟(1995～)，女，漢族，山東籍