維生素D水平與系統性紅斑狼瘡的關系

門 昆,魏殿軍

(天津醫科大學第二醫院 檢驗科,天津300222)

維生素D水平與系統性紅斑狼瘡的關系

門 昆,魏殿軍

(天津醫科大學第二醫院 檢驗科,天津300222)

維生素D是一種脂溶性激素原，通過結合位于靶組織(如胃腸道、腎、骨、甲狀旁腺和皮膚)細胞核的維生素D受體(VDR)而發揮作用，從而維持鈣和骨礦物質濃度的體內平衡。維生素D以兩種生理形式存在，即維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽鈣化醇)。雖然維生素D2和D3可以從飲食中獲得(例如，深海魚類脂肪、蛋黃、肝、奶制品和一些植物)，但是維生素D的主要來源(80%)是皮膚暴露于紫外線輻射而合成的維生素D3。維生素D(D2或D3)是由肝臟轉化成25-羥基維生素D，并進一步通過腎臟代謝成1,25-二羥基維生素D，即維生素D的生物活性形式。

在大多數免疫系統細胞中都發現有VDR，如淋巴細胞和巨噬細胞，這表明維生素D在免疫應答的調節中發揮著重要作用。T細胞、B細胞和樹突狀細胞能夠產生羥化酶，可以以旁分泌的方式將維生素D局部轉化成1,25-二羥基維生素D。1,25-二羥基維生素D可結合至T細胞細胞核中的VDR，隨后與類視黃醇X受體進行異二聚體反應，從而導致編碼某些細胞因子(如IL-2和IFN-g)的基因轉錄減少。在激活的免疫細胞中，羥化酶的活性大大增強，這表明維生素D可能通過一種抑制性反饋機理，來防止免疫應答過度。

1 維生素D的免疫調節作用及其與系統性紅斑狼瘡的相關性

體外研究表明，1,25-二羥基維生素D3可調節先天免疫和特異性免疫反應。1,25-二羥基維生素D3可通過激活受體和誘導抗菌肽，來增強巨噬細胞對微生物感染的趨化和吞噬作用，但會抑制樹突狀細胞的分化和成熟，及其細胞因子的產生，如IL-12和IL-23，從而限制了Th1和Th17細胞的發育。另一方面，維生素D可通過樹突狀細胞增強IL-10和趨化因子CCL22的產生，這促進了調節性T細胞的發育和趨化性[1]。維生素D也可通過下調II類MHC和共刺激分子的表達，來抑制樹突狀細胞介導的T細胞活化。維生素D的整體效應是促進T細胞從Th1和Th17細胞向Th2細胞表型的極化移位，以及調節性T細胞發育的促進，這對于自身免疫抑制非常重要。

此外，維生素D還具有調節B細胞的作用。1,25-二羥基維生素D3可抑制B細胞分化為漿細胞，抑制B細胞增殖和免疫球蛋白(如IgG和IgM)產生。

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種多系統的自身免疫性疾病，其特征是具有許多免疫功能異常。雖然SLE的發病機制仍不清楚，但據推測，該病是由遺傳易感性個體中某些不明確的環境因素所觸發的。SLE患者中已確定存在許多病理生理機制，包括細胞凋亡異常和凋亡材料的清除缺陷，如核自身抗原和核小體，以及巨噬細胞和補體系統的免疫復合物；髓樣樹突狀細胞成熟增加，驅動T細胞發育成促炎性Th17細胞途徑；調節性T細胞的功能缺陷導致可產生自身抗體的Th細胞和自身反應性B細胞極度活躍。

許多維生素D的免疫調節作用與SLE患者中觀察到的免疫學像差相反。研究表明，1,25-二羥基維生素D及其類似物可通過SLE患者外周血單核細胞，來抑制多克隆和抗dsDNA抗體IgG的產生。經證明，1,25-二羥基維生素D3能夠抑制SLE患者中樹突狀細胞的成熟和IFN-α基因(IFN信號)的表達。最近的一項研究還表明，與高維生素D水平的患者相比，維生素D缺乏的SLE患者具有較高的血清IFN-α活性和B細胞活化[2]。總之，有力證據表明維生素D不足可能會加重SLE患者的免疫異常。

2 維生素D狀態和SLE發展的易感性

維生素D缺乏作為環境觸發因素，參與一些自身免疫性疾病，以及SLE的發展[3]。在南卡羅來納州(美國)123例新發SLE患者的起始隊列研究中，這些患者的25-羥基維生素D水平低于240例對照組人群，并在調整年齡、性別、季節與吸煙狀態后的白種人中具有統計學顯著意義。非裔美國人患者中25-羥基維生素D的平均水平顯著低于白人患者。在進行干預之前對維生素D的基線水平進行檢查，該研究的數據表明，維生素D缺乏是SLE發展的可能危險因素。伊朗的另一項研究也報道了40例新發SLE患者中25-羥基維生素D缺乏癥的發病率較高(13%；<12.5 ng/ml)[4]。然而該研究樣本量太小，也沒有進行對照組比較。

最近的一項研究表明，32例歐美SLE女性患者中血清25-羥維生素D水平顯著低于同等數量的匹配對照受試者。維生素D缺乏癥(25-羥維生素D水平<20 ng/ml)SLE患者的血清IFN-α活性高于維生素D水平較高的患者。SLE患者中低維生素D水平與較高的B細胞活化相關。有趣的是，研究還發現對照組中抗核抗體陽性的受試者(71%)中出現維生素D缺乏的頻率明顯高于無抗核抗體陽性受試者(22%)。這一發現支持維生素D缺乏可能觸發自身抗體產生這一概念，從而增加了遺傳易感性個體自身免疫疾病發展的風險。

相反，有些病例對照研究未發現飲食中維生素D攝入與SLE發病率之間具有顯著的關聯性。美國護士健康研究和護士健康研究II隊列中共有186,389例婦女在1980年至2002年間進行隨訪，其中有190例確定為SLE。成年后飲食維生素D攝入量和SLE的相對風險之間未發現顯著的關系。對這些研究對象進行進一步研究，未發現青春期飲食維生素攝入量與成年SLE后續發展之間具有顯著的關系[5]。在此必須謹慎地解釋這些報道，首先，從自我報告問卷調查中獲得飲食維生素D的攝入量數據；其次，由于飲食維生素D攝入量占體內貯存的20%以下，膳食信息不一定與血清1,25-二羥基維生素D水平相關，這在生理上更為重要；最后，這些結果不能推廣到非白種人群中。

英國的最近一項研究表明，先天性免疫介導疾病(包括SLE)患者具有季節性變化，這些疾病在孕晚期發展的風險與維生素D狀態之間存在顯著的負相關，與非妊娠一般女性人群中血清維生素D水平的季節性變化預測一致[6]。

一個國家對待環境的態度在一定程度上體現了其是否擁有長久的發展計劃與活力，如果一個國家在經濟建設發展過程中，不注重對生態環境的保護，那么這個國家不可能擁有長足的發展空間與潛力。資本主義國家在早期的工業社會中，通過不斷發展經濟而躋身于世界發展前列，但這種片面追求經濟一時發展的做法，導致了嚴重的環境問題，而這些環境問題對經濟社會的發展又形成了巨大的阻礙。社會主義的價值和歷史使命就是人的全面自由發展，這種發展內在地包含著人與自然關系的和解。習近平說:“人民對美好生活的向往就是我們的奮斗目標。”［10］表明生態文明和綠色發展也是政治的一種訴求。

3 SLE患者中維生素D不足的發生率

SLE患者容易發生維生素D缺乏癥。這是由許多因素導致的，如由于具有光敏性而避免陽光照射，防曬性預防措施，慢性腎功能不全，使用糖皮質激素、抗瘧藥、抗癲癇藥等藥物，而且抗維生素D抗體可能會增加血漿中維生素D的清除率[7]。

除了一項研究之外，其它所有研究均為橫截面研究，一些研究還具有病例對照設計[8]。在大多數研究中，定義機能不全的25-羥基維生素D的截止水平為30 ng/ml，但維生素D缺乏癥則定義為10-20 ng/ml。SLE患者中維生素D不足的發生率為16-96%，而維生素D缺乏癥的發生率為4-54%。這些數字之間具有很大的差異，與許多因素有關，如所招募患者的年齡、病程、患者選擇(例如，皮膚狼瘡患者與系統性紅斑狼瘡患者)、研究時的季節、研究對象的種族、腎功能不全患者的比例和光敏性、BMI，以及使用不同的藥物(請參閱SLE患者中維生素D不足的危險因素一節，如下)。患病率數字差異的另一重要來源是，所使用的維生素D測定方法的精確度的差異。

雖然維生素D不足/缺乏及其使用分析方法的定義不同，但是以往的研究一致發現，低維生素D水平在SLE患者中非常普遍(維生素D缺乏患者高達54%)。在三個病例對照研究中，SLE患者中觀察到的25-羥基維生素D水平變化低于相匹配的對照組[9]。

主要由非裔美國(71%)和西班牙裔美國(22%)SLE患者組成的一項研究表明，相比白種人患者和亞洲患者，非洲裔患者和拉美裔患者的25-羥維生素D水平最低。非洲裔和拉美裔患者患有25-羥維生素D(<10 ng/ml)缺乏癥的頻率分別為29%和12%。一項縱向研究表明，雖然給予60例基線維生素D不足/缺乏患者維生素D補充劑后，其25-羥基維生素D水平有所增加，但是2年后，仍有71%的患者為維生素D不足(<30 ng/ml)，6%為維生素D缺乏(<10 ng/ml)的維生素D[10]。

4 SLE患者維生素D不足的危險因素

光敏性是SLE的典型表現之一。紫外線暴露可能會引發光敏性、皮膚病，甚至全身性SLE紅斑。SLE患者應盡量避免不必要的陽光暴露，在戶外活動時應使用防曬霜。紫外線暴露會導致維生素D水平變低，因為維生素D形成的主要過程是將皮膚中的7-二羥基膽固醇光轉換為維生素D3。光敏性和使用防曬霜可能是維生素缺乏癥SLE患者的危險因素。另一方面，由于色素沉著膚色較深的個體更容易出現維生素D缺乏，這是因為黑色素可減少維生素D的合成，從而防止紫外線照射的有害影響。據幾項研究報道，非洲SLE患者具有更嚴重的維生素D缺乏癥。

腎臟對于1-羥化維生素D轉化成其活性形式起著重要作用。狼瘡性腎病患者，尤其是腎功能不全患者，更容易出現維生素D缺乏癥。此外，脂肪組織是維生素D的主要存儲部位，因為它是一種脂溶性維生素。體重超重的患者更容易患有缺乏維生素D。關于SLE患者的兩項研究報道，維生素D不足和BMI較高之間具有一定的相關性[11]。

用于治療SLE的某些藥物可能會加重維生素D不足。糖皮質激素可減少腸內吸收，并增加25-羥基維生素D和1,25-二羥維生素D的分解代謝。使用慢性糖皮質激素的患者往往需要補充較高劑量的維生素D以維持足夠的水平。CYP450酶誘導性抗癲癇藥(如苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平和卡馬西泮)可上調維生素D代謝酶，從而導致25-羥基維生素D轉換成無活性代謝物，并減少1,25-二羥基維生素D的水平[12]。

鈣調磷酸酶抑制劑(如環孢霉素A和他克莫司)越來越多地用于SLE患者的治療。動物研究表明，環孢素A和他克莫司可增加1,25-二羥維生素D的循環水平，但抑制VDR和幾個維生素D調控基因，從而導致腎臟對鈣的消耗[13]。因此，使用鈣調神經磷酸酶抑制劑可能會導致產生抗維生素D狀態，以及維生素D正常生理效應減值。

5 維生素D水平與SLE疾病活動性

一些研究發現，維生素D水平與SLE活動性之間有顯著負相關性[8,9,10,14]，但其它研究可能沒有表現出顯著的相關性[15,16]。雖然樣本量較小會導致維生素D水平出現選擇偏倚和季節性變化，可能產生假陰性結果，但是涉及大樣本患者的研究普遍表明，SLE的疾病活動評分和血清25-羥維生素D水平之間存在統計學顯著負相關性[10,14]。

以我們的經驗[14]，維生素D水平與SLE活動性之間的顯著相關性主要是由于腎臟、血液系統和肌肉骨骼活動。活動期狼瘡紅斑患者的維生素D水平顯著低于其緩解期。此外，25-羥基維生素D水平與抗C1q和抗dsDNA的滴度呈負相關[16]。與抗dsDNA用于檢測同期SLE的臨床腎臟和非腎臟活性相比，25-羥基維生素D3水平<15 ng/ml作為疾病活動性的標志物具有較強的特異性，但其敏感性較差[16]。其它研究表明，25-羥基維生素D水平較低與B細胞活化和IFN-α信號表達較高，抗dsDNA和免疫球蛋白水平較高[10]，腎病，和蛋白尿[9]的嚴重程度，以及漿膜炎和神經精神疾病有關。

6 SLE患者維生素D缺乏的后果

越來越多的證據表明，維生素D狀態與心血管疾病有關。維生素D缺乏癥對心血管系統的有害作用機制包括腎素活性降低，胰島素外周阻力增加，細胞因子和激素(如TNF-α，IL-10和甲狀旁腺激素)的免疫調節作用降低，以及血管內皮功能的改變和冠狀動脈鈣化的增加。在一般人群中，冠狀動脈和頸動脈粥樣硬化與維生素D缺乏有關。其它觀察性研究表明， 25-羥基維生素D3水平低與中風、心肌梗死、糖尿病、高血壓性心臟疾病、肥胖和血脂異常有關。一項薈萃分析表明，25-羥基維生素D循環水平與心血管疾病風險之間呈線性負相關[17]。在美國高血壓成年人中，25-羥基維生素D水平與全因死亡率和心血管死亡率呈負相關[18]。研究還發現，維生素D嚴重缺乏與急性冠脈綜合征患者院內心血管疾病死亡率增加呈獨立相關性[19]。

與普通人群相比，SLE患者更容易發生早熟性動脈粥樣硬化，并具有較高的動脈血栓形成標準化發病率[19]。維生素D水平低與SLE患者動脈粥樣硬化的某些危險因素有關。Wu等人對181例SLE患者進行了研究，并證明低25-羥維生素D水平與舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白和體重指數有關。在對年齡、季節變化和種族進行調整后，較高的空腹血糖與低維生素D水平具有獨立相關性。作者先前已證實，SLE患者的維生素D缺乏與低密度脂蛋白/高密度脂蛋白膽固醇比例較高和甘油三酯水平較高有關[14]。然而，由于樣本量有限，作者沒能證明維生素D水平與冠狀動脈/頸動脈粥樣硬化之間的關系。一項針對75例SLE女性患者的最近研究表明，25-羥基維生素D水平較低與BMI較高，胰島素抵抗和疾病活動分數有關[11]。通過脈搏波速度測量主動脈僵硬，與血清25-羥維生素D水平成反比獨立相關，但未發現維生素D水平與頸動脈粥樣硬化之間具有相關性。與此相反，一項針對51例SLE患者的較小樣本研究表明，25-羥維生素D水平與總頸動脈斑塊面積和調整年齡之間具有顯著的相關性[20]。

維生素D缺乏是SLE患者骨質疏松癥的重要危險因素之一，其它還有持久的疾病活動性，長期使用糖皮質激素，腎功能不全和過早絕經。維生素D水平導致腸道鈣吸收減少，觸發甲狀旁腺激素的釋放，從而刺激骨吸收動員鈣庫。

一項針對38例亞洲SLE患者的縱向研究表明，與維生素D不足(21-30 ng/ml)患者相比，維生素D缺乏(<20 ng/ml)患者的股骨頸骨密度顯著降低[21]。骨活性劑治療2年后，可觀察到維生素D不足患者比維生素D缺陷患者具有更好的骨密度收益趨勢。

研究顯示，肌肉細胞和慢性維生素D缺乏的VDR與近端肌病和II型肌纖維減少有關。研究證明，在一些慢性疾病中，肌肉強度和疲勞之間呈反比關系[22]。一項主要針對98例白種人SLE患者的研究表明，經視覺模擬評分，25-羥維生素D水平極低與自測疲勞得分較高有關。縱向隨訪這些患者2年，結果表明維生素D水平的提高與疲勞得分的下降具有顯著相關性。然而，目前尚不清楚疲勞得分的微小變化是否具有臨床顯著意義。另一項24例SLE患者的研究通過疲勞嚴重程度量表測量疲勞，但未表明疲勞與維生素D水平之間具有相關性[23]。

維生素D缺乏還與癌癥風險增加和感染易感性有關[7]。然而，目前尚沒有關于SLE患者這些領域的研究。

7 SLE患者補充維生素D

鑒于維生素D對免疫調節的潛在有利作用和SLE患者維生素D缺乏癥的高發病率，補充維生素D是疾病治療策略中的一個重要問題。SLE患者應盡量避免陽光照射，這是維生素D的主要來源。由于食物來源維生素D僅占維生素D合成的一小部分，所以增加維生素D豐富食物的攝入量可能僅略有增加其血清水平。因此，大多數SLE患者需要以維生素D3(D3)或骨化三醇(1,25-二羥維生素D3)的形式來補充維生素D。口服維生素D3優于麥角鈣化醇(維生素D2)，因為后者對于血清25-羥基維生素D水平提高效果不大，并且其貯藏壽命較短[24]。

對于SLE患者，尚沒有具體的維生素D補充用量建議。美國風濕病學院建議使用慢性糖皮質激素的患者每天攝入800-1000 IU的維生素D。然而，由于糖皮質激素可干擾維生素D的吸收，并提高其分解代謝，所以要達到治療水平可能需要補充較高的劑量。個體患者中的最佳維生素D劑量常常很難預測，因為這依賴于基線的維生素D水平，BMI，使用的糖皮質激素劑量，患者的耐受性，以及其它危險因素的存在。如果可行的話，可以得到25-羥基維生素D的基線水平，為了達到至少30 ng/ml的目標水平，可以補充維生素D[7]。必須謹慎地監測維生素D過度補充的跡象，如惡心，嘔吐，厭食，多尿，脫水，便秘，易怒和腎結石，這些癥狀可能提示具有高鈣血癥。應定期監測血清鈣和磷水平。BMI迅速減少的患者更容易出現維生素D中毒，這是因為從脂肪組織中動員維生素。

最近的兩次治療試驗提供了一些信息，可支持SLE患者補充維生素D產生的有益影響[25,26]。Abou-Raya等人對267例SLE患者隨機化分配，按2∶1的比例給予口服維生素D3(2000 IU /天)或安慰劑[25]，總共有88%的患者完成了研究，12個月結束后，治療組中觀察到促炎細胞因子(IL-1，IL-6，IL-18，TNF-α)、抗dsDNA、C4、止血標志物(纖維蛋白原，von Willebrand因子)水平和疾病活性分數顯著改善，但安慰劑組未觀察到此現象。維生素D補充后，維生素D不足患者的比例(25 -羥基維生素D < 30 ng/ml)從基線69%下降到12個月后的19%。與安慰劑治療的患者相比，高劑量維生素D的耐受性良好，便秘(4%比2%)、厭食(2%比1%)、高鈣血癥(2%比0%)和高尿鈣(2%比0%)的發生率增加。在另一項單組開放性前瞻性研究中，20例具有輕度/中度疾病活動度和維生素D不足(水平< 30 ng/ml)的SLE患者，分別給予維生素D3形式的高劑量維生素D補充劑(每周100,000 IU連續4周，隨后每月100,000 IU連續6個月)。在研究結束時，25-羥基維生素D的血清水平顯著升高，并可誘導初始CD4+ T細胞優先增加，以及調節性T細胞的增加和效應Th1和Th17細胞的減少。補充維生素D也與記憶B細胞和抗DNA抗體的減少有關。在需要調整強的松劑量或增加新的免疫抑制劑的研究期間，沒有病人出現紅斑。同時治療耐受性良好，并且沒有高鈣血癥、高磷血癥和結石的報道。這兩項研究證實，SLE患者通常可以耐受較大劑量的維生素D治療。

有確鑿的證據表明，維生素D對免疫系統具有較多的監管作用。維生素D的免疫調節作用可能有助于減輕SLE固有的免疫畸變。避免陽光、腎功能不全、肥胖和使用藥物(如糖皮質激素)是維生素D不足SLE患者的主要危險因素。這就解釋了為什么SLE患者中維生素D缺乏現象較一般人群更為普遍和嚴重，因為其維生素D合成減少，且分解代謝增強。色斑皮膚的患者情況更糟糕，如非洲人，因為黑色素可阻止紫外線誘導合成維生素D。

一些研究表明，SLE患者維生素D水平低與更活躍的疾病和并發癥的風險增加(如骨質疏松癥，亞臨床動脈粥樣硬化和疲勞)有關。雖然需要大量患者的數據為其他臨床變量的混雜影響進行調整，從而進一步證實該觀察結果，但研究表明維生素D狀態可能是影響SLE長期發病率和存活的重要因素。

由于長期使用糖皮質激素，SLE患者中觀察到維生素D不足癥狀加重，需要補充更高劑量的維生素D。因此應該定期監測維生素D過度替代(如高鈣血癥)的跡象，靶定至少30 ng/ml的血清25-羥基維生素D目標水平。最近的臨床試驗表明，維生素D可改善SLE患者免疫異常和疾病活動性的生物標記物。看來，SLE患者中大劑量膽鈣化醇的耐受性良好。維生素D治療SLE的當前和今后大規模隨機對照試驗的數據有待期盼。具有低血鈣活性的合成VDR激動劑可誘導耐受性樹突狀細胞，抑制抗原特異性T細胞的發育，以及體液免疫應答，包括IgE。這些藥物保證了未來自身免疫性、炎癥和過敏性疾病的進一步研究。

[1]Baeke F,Korf H,Overbergh L，et al.The vitamin D analog,TX527,promotes a human CD4+CD25highCD127lowregulatory T cell profile and induces a migratory signature specific for homing to sites of inflammation[J].J Immunol，2011，186(1)：132.

[2]Ritterhouse LL,Crowe SR,Niewold TB,et al.Vitamin D deficiency is associated with an increased autoimmune response in healthy individuals and in patients with systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis，2011，70(9)：1569.

[3]Gatenby P,Lucas R,Swaminathan A.Vitamin D deficiency and risk for rheumatic diseases:an update[J].Curr Opin Rheumatol，2013，25(2)：184.

[4]Bonakdar ZS,Jahanshahifar L,Jahanshahifar F,Gholamrezaei A.Vitamin D deficiency and its association with disease activity in new cases of systemic lupus erythematosus[J].Lupus，2011，20(11)：1155.

[5]Hiraki LT,Munger KL,Costenbader KH,et al.Dietary intake of vitamin D during adolescence and risk of adult-onset systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res，2012，64(12)：1829.

[6]Disanto G,Chaplin G,Morahan JM et al.Month of birth,vitamin D and risk of immune mediated disease:a case-control study[J].BMC Med，2012，10(1)：69.

[7]Singh A,Kamen DL.Potential benefits ofvitamin D for patients with systemic lupus erythematosus[J].Dermatoendocrinol，2012，4(2)：146.

[8]Casella CB,Seguro LP,Takayama L,et al.Juvenile onset systemic lupus erythematosus:a ossible role for vitamin D in disease status and bone health[J].Lupus，2012，21(12)：1335.

[9]Sumethkul K,Boonyaratavej S,Kitumnuaypong T et al.The predictive factors of low serum 25-hydroxyvitamin D and vitamin D deficiency in patients with systemic lupus erythematosus.Rheumatol.Int.doi:10.1007/s00296-012-2537-7 (2012) (Epub ahead of print).

[10]Szodoray P,Tarr T,Bazso A,et al.The immunopathologi-cal role of vitamin D in patients with SLE:data from a single centre registry in Hungary[J].Scand J Rheumatol，2011，40(2)：122.

[11]Reynolds JA,Haque S,Berry JL，et al.25-hydroxyvitamin D deficiency is associated with increased aortic stiffness in patients with systemic lupus erythemato-sus[J].Rheumatology (Oxford)，2012，51(3)：544.

[12]Meier C,Kraenzlin ME.Antiepileptics andbone health[J].Ther Adv Musculoskelet Dis，2011，3(5)：235.

[13]Lee CT,Ng HY,Lien YH，et al.Effects ofcyclosporine,tacrolimus and rapamycin on renal calcium transport and vitamin D metabolism[J].Am J Nephrol，2011，34(1)：87.

[14]Mok CC,Birmingham DJ,Leung HW,et al.Vitamin D levels in Chinese patients with systemic lupus erythematosus:relationship with disease activity,vascular risk factors and atherosclerosis[J].Rheumatology (Oxford)，2012，51(4)：644.

[15]Souto M,Coelho A,Guo C，et al.Vitamin D insufficiency in Brazilian patients with SLE:prevalence,associated factors,and relationship with activity[J].Lupus，2011，20(10)：1019.

[16]Mok CC,Birmingham DJ,Ho LY,et al.Vitamin D deficiency as marker for disease activity and damage in systemic lupus erythematosus:a comparison with anti-dsDNA and anti-C1q[J].Lupus，2012，21(1)：36.

[17]Wang L,Song Y,Manson JE，et al.Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease:a meta-analysis of prospective studies[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2012，5(6)：819.

[18]Zhao G,Ford ES,Li C,Croft JB.Serum 25-hydroxyvitamin D levels and all-cause and cardiovascular disease mortality among US adults with hypertension:the NHANES linked mortality study[J].J Hypertens，2012，30(2)：284.

[19]Correia LC,Sodré F,Garcia G，et al.Relation of severe deficiency of vitamin D to cardiovascular mortality during acute coronary syndromes[J].Am J Cardiol，2013，111(3)：324.

[20]Ravenell RL,Kamen DL,Spence JD，et al.Premature atherosclerosis is associated with hypovitaminosis D and angiotensin-con-verting enzyme inhibitor non-use in lupuspatients[J].Am J Med Sci，2012，344(4)：268.

[21]Yeap SS,Othman AZ,Zain AA,et al.Vitamin D levels:its relationship to bone mineral density response and disease activity in premenopausal Malaysian systemic lupus erythematosus patients on corticosteroids[J].Int J Rheum Dis，2012，15(1)：17.

[22]Stockton KA,Kandiah DA,Paratz JD,et al.Fatigue,muscle strength and vitamin D status in women with systemic lupus erythematosus compared with healthy controls[J].Lupus，2012，21(3)：271.

[23]Heaney RP,Recker RR,Grote J,et al.Vitamin D(3) is more potent than vitamin D(2) in humans[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96(3)：E447.

[24]Abou-Raya A,Abou-Raya S,Helmii M.The effect of vitamin D supplementation on inflammatory and hemostatic markers and disease activity in patients with systemiclupus erythematosus:a randomized placebo-controlled trial[J].J Rheumatol，2013，40(3)：265.

[25]Terrier B,Derian N,Schoindre Y，et al.Restoration of regulatory and effector T cell balance and B cell homeostasis in systemic lupus erythematosus patients through vitamin D supplementation[J].Arthritis Res Ther，2012，14(5)：R221.

1007-4287(2017)05-0921-06

2016-04-15)