應用生物工程角膜治療老視的前景展望

岑羽捷，馮 云

(北京大學:1第三醫(yī)院，2眼科中心，北京100191)

應用生物工程角膜治療老視的前景展望

岑羽捷1，2，馮 云1，2

(北京大學:1第三醫(yī)院，2眼科中心，北京100191)

對老視的矯正和治療正受到越來越多的關注，其矯正方式多樣．以生物工程制備的脫細胞角膜基質(zhì)作為較理想的角膜替代材料在臨床上已開始應用．本文介紹生物工程角膜的特點及優(yōu)勢，并對其未來被應用于老視治療的可能性加以分析．

生物工程角膜;老視;脫細胞角膜基質(zhì);角膜層間植入術

0 前言

隨著社會老齡化發(fā)展，老視現(xiàn)已成為一項重要的全球性社會公共衛(wèi)生問題，受到越來越多的重視，矯正老視的方式也日趨多樣化．由于傳統(tǒng)框架眼鏡佩戴會對生活造成諸多不便，近年來通過手術方式治療老視已成為新熱點．生物工程角膜的臨床應用為老視矯正提供了新的思路．

1 老視及老視治療

老視是一種自然生理現(xiàn)象，其實質(zhì)是眼生理性調(diào)節(jié)能力的減弱，出現(xiàn)閱讀等近距離視物困難，是人步入中老年后必然會出現(xiàn)的視覺問題，即人們常說的“老花”．老視的發(fā)生機制尚未完全探究清楚，目前主要認為有兩方面因素:①晶體因素，即晶體的形狀及物理化學性狀隨年齡增長發(fā)生改變，晶體核變硬使其形變能力減弱，晶體囊膜彈性下降，從而造成調(diào)節(jié)能力減退;②晶體外因素，即由于睫狀體、睫狀小帶及晶體周圍其他組織改變而導致的調(diào)節(jié)力下降，例如隨年齡增大睫狀肌總面積逐漸減少，縱向和放射狀的睫狀肌減少，環(huán)形睫狀肌面積增加等．

老視的治療方式多種多樣．非手術治療即最傳統(tǒng)的佩戴框架眼鏡，分為單焦點鏡、雙焦點鏡和漸進多焦點鏡三種類型，其共同的缺點是摘戴造成生活不便和影響美觀．手術治療方式主要從角膜、鞏膜和晶體這三個方向著手［1］．鞏膜手術(如鞏膜擴張術SRP、睫狀體前鞏膜切開術 ACS、激光老視逆轉術LAPR)因其損傷較大且預測性較低故而臨床研究和應用較少．晶體手術即在白內(nèi)障超聲乳化吸除術后植入多焦點式人工晶體或可調(diào)節(jié)式人工晶體．角膜手術包括角膜熱成形術(CK和LTK)、準分子激光原位角膜磨鑲術(LASIK，單視切削或多焦點切削)［2］、飛秒激光角膜基質(zhì)內(nèi)老視矯正術(INTRACOR)和角膜層間植入術［3］(Corneal Inlay，植入水凝膠、SMILE術后角膜基質(zhì)透鏡、KAMRA角膜環(huán)等)，每種術式各有優(yōu)缺點．CK和LTK術后恢復時間短，可重復治療，但術后回退發(fā)生率較高;LASIK和INTRACOR均為不可逆的角膜切削，有術后繼發(fā)圓錐角膜的風險，且偶有回退需二次手術的病例，相比較而言LASIK的術后預測性更高［4－5］;角膜層間植入術具有一定可逆性，但偶見植入物排出及角膜基質(zhì)炎［6］．

2 生物工程角膜及其應用

人類供體角膜常年處于供不應求的狀態(tài)，據(jù)統(tǒng)計目前我國每年角膜供體捐獻數(shù)量不超過1000例［7］，因此對角膜替代材料的研發(fā)和探索從未停止．諸多人工合成材料的應用效果都不甚理想［8－9］，人們逐漸將目光轉向異種角膜移植．

生物相容性是異種角膜移植成功與否的決定性因素．動物實驗已顯示角膜基質(zhì)層僅占角膜總細胞免疫原性的1．62%，占總體液免疫原性的6．12%，遠遠小于內(nèi)皮細胞層(分別占70．75%和62．11%)和上皮細胞層(分別占27．63%和31．77%)［10］．故而為解決異種移植中的排斥問題，對異種角膜材料進行脫細胞處理，其剩余基質(zhì)由于沒有細胞組織排斥反應大大降低．

脫細胞處理在去除細胞成分的同時完好地保留了細胞外基質(zhì)的成分和結構，目前已有大量研究證明細胞外基質(zhì)對與其相接觸的細胞的生物行為起著重要的調(diào)節(jié)作用［11］．角膜外基質(zhì)構成的微環(huán)境與基質(zhì)細胞相互影響，細胞外基質(zhì)促進基質(zhì)細胞的生長、分化、代謝，而基質(zhì)細胞分泌產(chǎn)生新的細胞外基質(zhì)．電鏡結果顯示基質(zhì)層的網(wǎng)眼三維立體空間結構為間充質(zhì)細胞生長和代謝交換提供了空間［12－13］．移植的異種角膜細胞外基質(zhì)可以與受體組織相融合并支持受體的新生組織長入、增殖并重建角膜基質(zhì)［14］．因此，生物工程角膜具有細胞親和性良好的特點．

另外，異種脫細胞角膜基質(zhì)在彈性系數(shù)上與正常角膜相似，在手術過程中亦具備較好的彈性和張力，這一點比人工合成材料更具明顯優(yōu)勢［15］．2015年5月，由中國再生醫(yī)學國際有限公司和中華醫(yī)學會眼科學分會角膜病學組等機構的專家共同研究開發(fā)的生物工程角膜通過了國家食品藥品管理局的批準可以正式應用于臨床，這也是全球第一個可臨床使用的生物工程角膜［16］．該產(chǎn)品為脫細胞豬角膜基質(zhì)，目前該產(chǎn)品的臨床使用適應癥為角膜感染并適宜行板層角膜移植的患者．進入臨床一年以來接受生物工程角膜移植的患者當前預后良好．

3 利用生物工程角膜治療老視的可行性分析

角膜層間植入術即利用飛秒激光在角膜基質(zhì)內(nèi)切開制作一個囊袋，在囊袋內(nèi)依據(jù)需要植入某種物質(zhì)(如水凝膠、KAMRA角膜環(huán)等)．這種術式應用于治療老視的優(yōu)勢在于手術是在角膜厚度上做“加法”(層間植入透鏡)，而非做“減法”(切削部分角膜)，突破角膜手術矯正高度屈光不正受到角膜厚度限制的瓶頸，不會因切削過多角膜組織造成術后角膜膨隆的發(fā)生．另外由于植入組織早期可以取出，故手術具有一定可逆性．印度一例在層間植入KAMRA后因視覺滿意度差而又行植入物取出術的患者，在KAMRA取出1月后視力恢復到植入前水平［17］．隨著患者對于可逆的老視手術需求的增加，角膜層間植入術具有很大的研究潛力，生物材料技術的提高有效地避免了移植物排出、角膜壞死、新生血管形成等并發(fā)癥．

SMILE(small incision lenticule extraction)術后的角膜基質(zhì)透鏡本身就是一個凸透鏡，可以被應用于角膜層間植入術中用于治療老視．最早有自體移植的嘗試，即對一眼近視一眼遠視的患者在近視眼行SMILE術同時將取出的透鏡經(jīng)準分子激光加工后植入對側眼角膜基質(zhì)層間矯正遠視［18］，術后取得良好效果．現(xiàn)最新的成果是利用他人SMILE術后的角膜透鏡進行手術，即同種異型微透鏡老視矯正角膜層間植入術(presbyopic allogenic refractive lenticule，PEARL)．Jacob等［19］報道了4例行PEARL角膜層間植入術的患者，在患者的非主導眼進行基質(zhì)層間植入手術，術后術眼的近視力提高3～5行，遠視力與術前保持不變，術后隨訪6個月，4位患者對視近視遠的視覺質(zhì)量均表示滿意．另外，有動物實驗顯示曾行SMILE術的角膜重新植入基質(zhì)透鏡后再行LASIK手術，其角膜的屈光改變與單純行LASIK手術的角膜屈光改變無顯著性差異［20］，這提示角膜層間植入術后可行準分子二次精細手術以達到理想屈光狀態(tài)，提高手術最終的準確性和預測性．這項技術在未來或可成為老視矯正的主流手段．

然而在我國，人類供體角膜組織被應用于治療角膜盲尚不足夠，能夠被應用于以改變屈光狀態(tài)為目的的角膜層間植入術的機會更是少之又少．因此將生物工程角膜應用于角膜層間植入術以治療如老視等屈光不正狀態(tài)很有發(fā)展前景．Feng等［13］在動物實驗中將狗脫細胞角膜基質(zhì)進行兔眼角膜板層囊袋內(nèi)移植，在未使用任何免疫抑制藥物的情況下，3個月觀察期內(nèi)植入物保持透明，未誘導出現(xiàn)特異性變態(tài)反應，并且病理切片觀察到少量兔角膜基質(zhì)細胞進入狗脫細胞角膜基質(zhì)內(nèi)，這提示異種角膜基質(zhì)經(jīng)準分子激光切削后植入人非主導眼角膜基質(zhì)層用于矯正老視是可能實現(xiàn)的．

然而，老視不同于角膜盲，其患者群體巨大，異種來源的生物組織被如此大范圍的應用尚存在倫理學的爭論．同時也有研究者擔心異種移植可能帶來動物源性逆轉錄病毒與人類細胞基因整合造成出現(xiàn)新型致病因素的出現(xiàn)．不過角膜相對于其他身體部位(如心、肝、腎等)屬于相對免疫赦免器官［21］，脫細胞后的異體角膜基質(zhì)幾乎不攜帶遺傳物質(zhì)，在倫理上也更易于被接受．

生物工程角膜在我國已進入臨床使用階段，但鑒于臨床觀察時間尚短，其使用適應征還相對保守．未來隨著臨床觀察和應用的深入，相信生物工程角膜能夠在角膜屈光領域發(fā)揮更大的作用，打破我國由于角膜供體不足導致的種種發(fā)展限制，使更廣大的患者從中受益．

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Prospectfor presbyopia correction using bioengineered cornea

CEN Yu-Jie1，2，F(xiàn)ENG Yun1，2

1Third Hospital，2Eye Center，Peking University，Beijing 100191，China

Presbyopia correction has been attracting increasing attention and it includes multiple approaches．The acellular corneal stroma，which was prepared on the basis of bioengineered cornea，has been recently begun to apply in the clinic as ideal corneal replacement material．This article introduces the properties and advantages of bioengineered cornea，and discusses the feasibilities of its being used in presbyopia treatments．

bioengineered cornea;presbyopia;acellular corneal stroma;corneal inlay

R772．2

A

2095-6894(2017)08-06-03

2017－07－01;接受日期:2017－07－16

岑羽捷．住院醫(yī)師．研究方向:角膜．E-mail:yujiecen@163．com

馮 云．博士，副教授．研究方向:角膜及角膜移植．E-mail:superjune@sina．com