MicroRNAs在糖尿病及其并發癥中的作用

張 潔，陳金安，孫新娟，王 雷，胡志為，王愛萍

(解放軍第四五四醫院，江蘇南京210002)

MicroRNAs在糖尿病及其并發癥中的作用

張 潔，陳金安，孫新娟，王 雷，胡志為，王愛萍

(解放軍第四五四醫院，江蘇南京210002)

糖尿病作為世界流行性疾病已嚴重影響人類健康，了解其可能的分子機制可以為臨床治療糖尿病及其并發癥提供方案．常見的慢性糖尿病并發癥有心血管病變、腎臟病變、視網膜病變、神經病變和糖尿病足部潰瘍．microRNAs(miRNAs)是一類高度保守的非編碼小RNA，主要通過抑制靶基因的翻譯對其表達進行轉錄后調控，在許多的生物進程和內源性疾病都發揮重要作用．他們被證實可以作為疾病治療的靶標和具有潛在的確診疾病的生物靶標．本文旨在介紹miRNAs在糖尿病及其并發癥的重要作用．

microRNA;糖尿病;并發癥

0 引言

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，在世界廣泛流行，影響著3．47億人群的健康和生活，有研究表明至2030年，糖尿病患者將超過6億人群［1］．糖尿病的并發癥有100多種，其中最常見的是糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病心臟病變和糖尿病足部潰瘍等．這幾種并發癥是導致糖尿病患者死亡的重要原因．糖尿病的并發癥很嚴重，然而引起并發癥的原因一直尚未明確．microRNAs(miRNAs)是一類長約20～24 nt的非編碼單鏈RNA分子，它們通過抑制mRNA翻譯或者促進mRNA降解對靶基因進行轉錄后水平的調控［2］．因其在結構上高度保守，已作為多種疾病的診斷和預防的生物靶標．至今已報道多項miRNAs與腫瘤關系的研究，為miRNAs作為分子標記應用于腫瘤的早期診斷和預后提供了研究基礎．很多研究［2－3］表明，miRNAs在糖尿病及其并發癥的病因學和發病機制上起著重要作用．

1 與糖尿病相關的miRNAs

Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病是糖尿病的兩個主要形式．Ⅰ型糖尿病患者胰島β細胞破壞，引起胰島素絕對缺乏．研究表明miR-15a通過靶向UCP-2蛋白來調節胰島素生物合成．miR-15a能夠抑制內源性UCP-2蛋白水平，并導致氧消耗增加和ATP產生減少，它被認為是胰島素分泌的針對β細胞疾病和糖尿病的預防或治療劑的重要靶標分子［4］．Takahashi等［5］檢測了11例Ⅰ型糖尿病外周血單核細胞總RNA，結果顯示，與正常對照組相比，檢測的與Ⅰ型糖尿病相關的44個 miRNAs，9個 miRNAs下調基因表達，35個miRNAs上調基因表達，這揭示了miRNAs可能作為Ⅰ型糖尿病的潛在生物標志物，并為這種疾病的分子機制提供了新的見解．miR-21和miR-210在Ⅰ型兒童糖尿病患者血漿和尿液中的表達顯著上調，miR-126在患者尿液中的表達下降，并且和糖化血紅蛋白成負相關，這些結果表明miRNAs可能參與了Ⅰ型糖尿病相關疾病的早期發病階段，為臨床早期診斷Ⅰ型糖尿病提供依據［6］．Ⅱ型糖尿病以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足，近年來關于其與miRNAs關系的研究也有很多．通過軟件預測到miR-125a是糖和脂質代謝的潛在靶基因，上調miR-125a可能導致基因表達反常而使胰島素抵抗［7］．miR-144是胰島素的信號通路與Ⅱ型糖尿病相關的一個miRNAs．有研究［8］顯示，miR-144通過抑制2型糖尿病的IRS-1的表達削弱胰島素信號．miR-126參與了很多疾病的免疫反應，有研究［9］表明miR-126表達上調可以促進慢性炎癥反應和自身免疫，并在VEGF信號通路起重要作用，VEGFR-2能刺激內皮細胞的增殖，在腫瘤的發生中，阻斷VEGF信號通路被認為是一種保護性因素．Liu等［10］報道了miR-126可以作為一種新的篩選糖尿病前期的生物標志物和診斷2型糖尿病新方法．與妊娠糖尿病相關的miRNAs目前報道較少，有研究［11］顯示miR-143的過表達可以降低有氧糖酵解并挽救滋養層細胞中的線粒體復合物使其接近BMI匹配的對照組水平．

2 糖尿病并發癥中的miRNAs

糖尿病常見慢性并發癥有心血管病變、腎臟病變、神經病變、視網膜病變和糖尿病足部潰瘍．

2．1 糖尿病心血管病變與miRNAs 糖尿病合并心血管并發癥是發病最高、危害最大的慢性并發癥，至少65%的患者死于心臟病變［12］．與糖尿病心血管病變相關的miRNAs近年來已有許多被研究者發現．Xiao等［13］發現在兔糖尿病模型中，miR-133表達上調可以降低離子通道K+表達．K+變化有利于QT延長，這直接與心律失常相關．此外，miR-1、miR-16、miR-26a和 miR-133a可能作為急性心肌梗死的ST段鑒別的生物靶標［14］．miR-30d在糖尿病大鼠模型表達上調，促進caspase-1和促炎細胞因子IL-1β以及IL-18表達增加．miR-30d可以用于糖尿病性心肌病的潛在治療靶標［3］．miR-21已被鑒定可以通過缺血-再灌注和缺氧-再灌注誘導心肌細胞凋亡而起到保護作用，依賴于磷酸酶和張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog，PTEN)以及絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶AKT/PKB途徑起作用［15］．

2．2 糖尿病腎臟病變與miRNAs Ⅱ型糖尿病的50%患者可發展為糖尿病腎病，最終發展為腎臟疾病和器官的衰竭［16］．高血壓和高血糖增加患糖尿病腎病的危險．許多研究工作試圖探討miRNAs在腎臟疾病中如何發揮調控作用［17］．miRNAs在糖尿病腎病的作用大多通過炎癥細胞來調節．如:TGF-β信號通路的miR-192、miR-21、miR-377表達上調，miR-200和miR-29表達下調，這對腎纖維化發展起著重要作用［17］．miR-195可能調控糖尿病腎病的足細胞凋亡，通過轉染miR-195模擬物而使B淋巴細胞的caspase-3蛋白水平增加［17］．糖尿病大鼠的腎臟和加入高糖的系膜細胞miR-25水平顯著降低，而其靶細胞NOX4的mRNA表達水平增加．然而，加入miR-25的抑制物后，NOX4的mRNA表達水平也是增加的．這項研究結果提示，miR-25可能通過抑制NOX4而作為糖尿病腎病的一個保護分子［18］．

2．3 糖尿病視網膜病變與miRNAs 糖尿病視網膜病變是導致發展中國家成年人視覺殘疾和失明的主要原因［19］．一系列miRNAs在糖尿病視網膜病變的研究也在進行中．miR-146a和miR-424在糖尿病角膜的傷口愈合過程存在潛在影響［20］，可以改變p38和EGFR信號通路，直接或間接抑制角膜表皮細胞傷口愈合．鏈脲霉素糖尿病大鼠研究表明miR-29b對視網膜神經節細胞和視網膜內核層的細胞凋亡起保護作用［21－22］．miR-146a/b已被證明與纖維變性反應有關［23］，miR-146a可以調節視網膜細胞的纖維鏈接蛋白［24－25］．miR-126玻璃體內注射OIR小鼠，可以降低視網膜NV，通過下調p38和ERK信號分子而高表達的VEGF，IGF-2和HIF-1α分子，表明miR-126通過調節血管生長因子抑制缺血誘導的視網膜新生血管形成［26］．

2．4 糖尿病神經病變與miRNAs 糖尿病神經病變在長期糖尿病患者中患病率大于50%［27］，慢性高血糖合并代謝缺陷會導致神經纖維的損傷［28］．miRNAs在糖尿病神經病變的作用關注的較少．最近有研究報道，miR-128a和miR-146a對糖尿病多發性神經病變易感［29］．目前的研究［30］表明，利用糖尿病周圍神經病變的小鼠模型和其培養的背根神經節(dorsal root ganglion，DRG)神經元，高血糖下調DRG神經元的miR-146a的表達和升高白細胞介素1(IL-1)受體活化的激酶(interleukin-1 receptor activated kinase，IRAK1)和腫瘤壞死因子受體相關因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6)的水平．但此類研究還較缺乏，可能與神經結構的復雜程度有關．但此類研究還較缺乏，可能與神經結構的復雜程度有關．

3 與糖尿病足部潰瘍相關的miRNAs

與Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病相關的miRNAs已有很多［31－32］，對于引起糖尿病足部潰瘍損傷的特定miRNAs還很少，目前只能根據已知的一些文獻數據預測可能的候選靶基因．miR-21在糖尿病足部潰瘍愈合階段能夠檢出［31］，miR-21的表達降低能顯著延遲創傷上皮的重新形成［31］．因此，miR-21可以作為糖尿病足部潰瘍生物標記的有力候選基因．還有一些研究著力于糖尿病足部潰瘍的治療，miR-155敲基因小鼠對表皮修復有很好的效果，雖然對糖尿病患者效果不明顯，但對炎癥反應有作用，因此可以作為糖尿病足部潰瘍減輕炎癥反應的候選靶標［33］．本實驗室前期做了糖尿病miR-126的研究，初步結果顯示，與普通糖尿病相比，糖尿病足部潰瘍患者的miR-126表達顯著下調．miR-126在調節糖尿病足創面的愈合中發揮調節作用，可能是糖尿病足愈合的指示分子［34］．本研究為糖尿病足的臨床診斷和靶標預測提供了新思路 ．

糖尿病的高患病率以及其并發癥的難治性使得尋找關鍵發病病因及分子機制至關重要．MicroRNAs在糖尿病相關研究中，可以通過上調或下調某些基因的表達實現調控作用．MicroRNAs可以在糖尿病及并發癥早期診斷和治療中作為有效的生物靶標，為臨床工作奠定基礎．

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R587．1

A

2095-6894(2017)08-86-03

2017－01－02;接受日期:2017－01－20

2014軍區重大課題(10Z14)

張 潔．碩士．研究方向:內分泌．E-mail:27966509@qq．com

王愛萍．博士．E-mail:27966509@qq．com