抗中性粒細胞胞質抗體相關性小血管炎患者早期臨床特點及預后分析

張仙珍 胡崗 黃美春 魯盈

抗中性粒細胞胞質抗體相關性小血管炎患者早期臨床特點及預后分析

張仙珍 胡崗 黃美春 魯盈

目的 分析抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）相關性小血管炎患者的早期臨床特點，探討其診治方法及預后。方法收集17例ANCA相關性小血管炎患者臨床資料，17例患者均采用激素+環磷酰胺（CTX）聯合免疫治療，4例同時聯合靜脈注射丙種球蛋白，1例行血漿置換。分析17例患者早期臨床特點、診治經過及總體預后。 結果 17例患者早期主要表現為發熱（9例）、乏力（12例）、消瘦（6例）、關節腫痛（2例）、紫癜樣皮疹（2例）等非特異性表現；均有不同程度貧血，且均有重要臟器累及，主要累及肺臟10例，腎臟10例，周圍神經4例，心臟1例。14例患者核周型抗中性粒細胞胞質抗體、髓過氧化物酶（MPO）-ANCA陽性，3例患者胞質型ANCA、MPO-ANCA陽性。死亡5例，需維持性腎透析6例，病情穩定5例，1例失訪。結論 ANCA相關性小血管炎早期多為非特異性臨床表現，容易漏診、誤診，ANCA及抗原聯合檢測用于診斷特異度高。對于診斷明確的ANCA相關性小血管炎需積極使用激素及免疫抑制劑，期待發現有價值的生物標志物以預測死亡及復發。

ANCA相關性小血管炎 早期臨床特點 預后

抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）相關性小血管炎是一組主要侵犯小血管（如毛細血管、微小靜脈、微小動脈和小動脈）的壞死性血管炎，無或少免疫復合物沉積，與髓過氧化物酶（MPO）-ANCA 或蛋白酶 3（PR3）-ANCA相關。主要包括顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）。ANCA相關性小血管炎在臨床上并不少見，其臨床表現多樣，早期多表現發熱、乏力等非特異性癥狀，診斷困難，治療不及時可導致短期內臟器衰竭；臨床常累及肺、腎、神經、皮膚關節及心臟等多系統損害，當出現心、肺、腎等重要臟器損害時，治療困難、具有較高的病死率，進入終末期腎臟病的患者需維持透析治療，總體預后差。現分析本院收治的17例ANCA相關性小血管炎患者的臨床特點、診治經過及預后情況，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2016年12月本院收治的ANCA相關性小血管炎患者17例，其中男7例，女 10 例；年齡 54～81（68.9±18.3）歲；從發病到診斷時間1～36（10.8±4.3）個月。診斷均符合1990年美國風濕病學會（ACR）血管炎分類標準[1]和2012年 CHCC制定的血管炎分類標準[2-3]，排除系統性紅斑狼瘡等其他彌漫性結締組織病、慢性感染性疾病及腫瘤等。

1.2 治療方法 17例患者均采用激素+環磷酰胺（CTX）聯合免疫治療，4例同時聯合靜脈注射丙種球蛋白，1例行血漿置換。

2 結果

2.1 臨床表現 17例患者均有不同程度貧血，發熱9例，乏力12例，消瘦6例，關節腫痛2例，紫癜樣皮疹2例。17例患者均有重要臟器累及，主要累及肺臟10例，腎臟10例，周圍神經4例，心臟1例。14例患者核周型ANCA（P-ANCA）、MPO-ANCA陽性，3例患者胞質型 ANCA（C-ANCA）、MPO-ANCA 陽性。

2.2 病理表現 2例行肺穿刺術，1例肺結節穿刺提示黏膜慢性炎癥，較多中性粒細胞，淋巴、漿細胞浸潤等非特異性表現；1例彌漫性病變穿刺提示肺泡充血、中性粒細胞及紅細胞浸潤。2例行腎穿刺術，1例表現為局灶性壞死性腎炎：18個小球2個球性硬化，2個新月體，間質纖維化20%，少量炎細胞浸潤；免疫球蛋白M（IgM）（2+），補體 3（4+）；電鏡顯示足突部分融合，基底膜增厚。1例表現為腎小球硬化伴新月體形成：23個小球13個球性硬化，2個纖維、2個節段新月體，腎間質炎細胞浸潤 30%；IgM（+），補體 3（+）；電鏡顯示足突部分融合，系膜基質增多。

2.3 預后 17例患者中5例死亡，6例需維持性腎透析，5例病情穩定，1例失訪。5例死亡患者均為高齡（平均75.2歲），累及2個以上重要臟器（5例均有肺部受累、1例累及心臟、1例累及消化道腹膜病變），其中1例死于心肌炎、1例死于彌漫性肺泡出血、1例死于突發腹腔高壓和腹腔間隔室綜合征、2例死于慢性心肺衰竭。

2.4 典型病例

患者1 男，62歲。因“咳嗽、發熱3月余”于2016年6月15日擬“支氣管擴張、肺部陰影待查”收住入院。患者予3個月前出現咳嗽、咳痰，伴低熱，當地醫院肺部CT提示兩肺多發斑片影，考慮炎癥，抗感染、化痰治療癥狀未見明顯好轉。1個月前復查CT提示左下肺腫塊影，兩肺多發小片狀密度增高影，加強抗感染1周復查CT提示兩肺多發結節，右肺下葉節稍增大。期間查血、尿常規陰性，超敏C反應蛋白（hs-CRP）53.2mg/L，ESR 37mm/h，P-ANCA 陽性，MPO-ANCA 陽性；血 IgG4：2.80g/L，腫瘤標志物、結核感染T細胞檢測（T-SPOT）、1,3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）和半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）未見明顯異常，纖維支氣管鏡檢查未見明顯異常，外院考慮血管炎？真菌感染？建議抗感染后復查隨訪。出院后患者持續低熱、咳嗽，予2016年6月8日在本院行肺穿刺，病理提示：黏膜慢性炎，纖維組織增生，較多中性粒細胞，淋巴、漿細胞浸潤，首先考慮炎性病變，診斷ANCA相關性小血管炎，予甲強龍針40mg+CTX治療，次日體溫降至正常，1周后復查炎癥指標下降，3周后恢復正常，2個月后肺部結節病灶完全吸收，隨訪6個月病情穩定。

患者2 女，83歲。因“反復關節痛伴乏力1年，低熱1周”擬“關節痛待查”予2016年7月19日入院。患者1年前情緒波動后出現乏力、雙膝關節腫痛，查Hb 118g/L，對癥治療后癥狀反復。5個月后體檢發現Hb 86g/L，并持續關節痛伴乏力、持續低熱、胃納差，體重下降。入院查血常規：WBC 7.7×109/L，Hb 78g/L，PLT 243×109/L；尿常規：鏡下紅細胞+/HP，蛋白質陰性；肝、腎功能正常，hs-CRP 55.30mg/L；ESR 78mm/h；抗核抗體 1∶320，P-ANCA 1:100，MPO-ANCA 弱 陽 性 ； 血 IgG 16.70g/L。肺部CT提示兩肺支氣管病變。根據患者年齡、無明顯系統損害、P-ANCA和MPO-ANCA陽性，診斷為ANCA相關性小血管炎，予甲強龍針40mg，1次/d，體溫降至正常，癥狀改善，2周后復查炎癥指標、Ig、尿常規均正常，血色素穩定。

患者3 男，69歲。因“雙下肢無力3年余，下肢浮腫1個月，胸悶2d”于2013年8月21日入院。3年前患者因雙下肢乏力查尿蛋白（+），紅細胞（2+），血肌酐81mmol/L，ESR 89mm/h，CRP 70.84mg/L，P-ANCA 1:320，MPO-ANCA陽性，診斷為ANCA相關性小血管炎，予甲強龍針40mg，1次/d+CTX治療，癥狀迅速緩解，ESR、CRP恢復正常，ANCA滴度逐步下降，激素緩慢撤減，期間蛋白尿轉陰，小劑量激素維持，CTX繼續累積。1年前開始出現ANCA滴度增高，蛋白尿、血尿增多，血肌酐逐漸上升至253μmol/L，并出現浮腫、胸悶氣促、夜間不能平臥。入院后查血尿（3+），尿蛋白（3+），血肌酐602μmol/L，伴有低氧血癥，心臟超聲提示全心增大，重度肺動脈高壓（74mmHg）。考慮“血管炎腎損害、腎衰竭，心肌損害、全心衰竭”，予甲強龍針240mg/d聯合血液透析、血漿置換、靜脈滴注丙種球蛋白，癥狀明顯改善，但激素減量癥狀再發加重，出現大片肺滲出，氧飽和度下降，心肺功能衰竭死亡。

患者4 男，74歲。“因頭暈、血小板減少4個月，血肌酐升高1個月”于2015年12月1日入院。患者4個月前現頭暈伴惡心，當地醫院查PLT 24×109/L，腎功能正常，骨髓穿刺提示巨核細胞數量增多伴成熟延遲，予對癥處理，癥狀改善出院。1個月前出現雙下肢浮腫、伴乏力、納差，查血漿白蛋白24g/L，血肌酐442μmol/L，尿蛋白（+），紅細胞（3+），血 Hb 61.2g/L，PLT 45×109/L，P-ANCA、MPO-ANCA陽性，當地醫院診斷ANCA相關性小血管炎，予甲強龍針40mg靜脈滴注，1次/d+血液透析治療。入院前3d患者出現言語含糊不清伴腹痛來診。入院查體：貧血貌，下腹輕壓痛，移動性濁音陽性，雙下肢凹陷性浮腫，神經系統（NS）（-）。入院后查hs-CRP 99.80mg/L，血漿白蛋白 22g/L，血肌酐 482μmol/L，氨基末端 B 型利鈉肽前體＞25 000pg/ml；P-ANCA 1∶32，MPO-ANCA陽性。腹部CT提示大量積液。診斷ANCA相關性小血管炎，予甲強龍針20mg靜脈滴注，1次/d及血液透析、對癥支持治療。患者浮腫減輕，胸悶改善，B型利鈉肽下降，腹痛明顯緩解。入院第7天突發胸悶氣促加重，伴明顯腹脹，1h后腹部膨脹如鼓，診斷性穿刺為淡黃、色清腹水，快速出現血壓、心率、血氧飽和度下降，意識改變，搶救無效死亡。

患者5 男，65歲。因“顏面及肢體皮膚腫脹發硬2年余，發現血肌酐升高1d”予2016年9月13日收入院。2年前患者出現顏面及肢體皮膚腫脹發硬，查抗核抗體1∶1 000，抗 Scl-70 抗體陽性，診斷為“硬皮病”，當時尿常規陰性，腎功能正常，心、肺功能無明顯異常，予洛汀新+中藥治療為主，病情穩定。2016年9月10日因關節痛就診，測血壓 130/80mmHg，查血肌酐 386μmol/L，尿常規蛋白（3+），紅細胞（3+），Hb 75g/L，P-ANCA1:32，MPO-ANCA陽性，考慮“硬皮病伴ANCA相關性小血管炎”，患者拒絕腎穿刺，給予甲強龍針20mg，1次/d+CTX治療。隨訪6個月，血肌酐下降至249μmol/L，病情穩定，皮膚腫脹發硬情況較前好轉。

3 討論

ANCA相關性小血管炎早期多為非特異性臨床表現，甚至病理結果也可表現為非特異性炎癥，臨床診斷困難，容易誤診、漏診。患者2僅表現為低熱、關節痛、貧血，無常見的肺、腎損害；患者1以肺部多發結節為表現，病理僅提示非特異性炎癥表現，無壞死及肉芽腫性病變。ANCA與P-ANCA、MPO-ANCA的聯合檢測對診斷ANCA相關性小血管炎的特異度高，邵俊華等[4]報道了25例ANCA相關性小血管炎患者中有22例ANCA陽性，ANCA陽性率達到88%。臨床上P-ANCA、MPOANCA陽性多與MPA、EGPA及系統性壞死性血管炎綜合征有關，而如患者1僅表現為單純肺內結節者少見。Schirmer等[5]研究提出MPO-ANCA陽性患者自限性更為明顯，累及的臟器較少，往往不需大劑量的免疫抑制劑治療，復發率較低。

ANCA相關性小血管炎除了常見的肺、腎損害，還可有少見的重要臟器損害以及嚴重并發癥，延遲診斷及治療往往導致患者快速進入臟器衰竭狀態，預后極差。患者3存在少見的心肌損害，大劑量激素治療有效，但減量復發，最終因心肺衰竭死亡。當出現心肌受累時，往往提示病情重、病死率高[6]，治療上應予以激素沖擊，聯合血漿置換等，若效果不佳或激素減量困難時，應尋求其他積極有效治療方法，例如抗CD20單抗、免疫吸附等治療。患者4出現快速進展的腹腔內高壓、多臟器功能衰竭，考慮腹腔高壓和腹腔間隔室綜合征，導致心、肺、腎等多臟器功能衰竭，病情兇險，病死率高[7]。Bedaiwi等[8]報道1例系統性紅斑狼瘡患者出現腹腔高壓和腹腔間隔室綜合征，推斷為嚴重的急性胃腸道血管炎引發。因此當血管炎患者出現快速進展的腹脹、腹內壓增高時，需考慮該病，治療上需快速降低腹內壓，必要時開腹減壓。

ANCA相關性小血管炎還可以發生在其他自身免疫性疾病，患者5為硬皮病患者，病程中出現血尿、蛋白尿，急性腎臟衰竭，需仔細區分硬皮病腎危象與血管炎腎損害，臨床需行ANCA檢測及腎穿刺病理明確診斷。該患者血壓不高，結合P-ANCA和MPO-ANCA陽性，給予中等劑量的激素+CTX治療效果好，支持硬皮病合并ANCA相關性小血管炎診斷。Omair等[9]報道了985例系統性硬化癥患者中經病理證實的3例ANCA相關性小血管炎，3例患者P-ANCA及抗Scl-70同時陽性，使用大劑量激素治療有效。系統性硬化癥合并ANCA相關性小血管炎是罕見但非常嚴重的病變，故當系統性硬化癥出現新發的肺、腎出血等損害時，需警惕合并血管炎，盡快進行ANCA測定并盡可能行病理檢查，治療上需較大劑量激素，同時兼顧原發病，警惕大劑量激素引發硬皮病腎危象。

ANCA相關性小血管炎存在病情反復、病死率高、預后差等特點，因此如何預測復發、病死亡的風險成為臨床醫生關注的問題。Vega等[10]認為對血管炎的預后可以通過遺傳學、組織病理學和臨床評分進行預測，研究發現不同的基因對預測治療的反應、腎功能是否惡化、病死率的風險高低有關聯；組織病理學研究表明以腎小球硬化和新月體形成為主的腎損傷可增加終末期腎病和死亡的風險；使用臨床評分工具如5因子評分（FFS）、馬爾蒂尼風險評分、血管炎慢性損害指數（VDI評分）以及新型生物標志物如補體3a、補體5a、IL-18等可能有助于評估預后。Haris等[11]提出伯明翰系統性血管炎活動評分（BVAS）是簡單、易得的預測ANCA相關性小血管炎早期和晚期死亡率的臨床指標，BVAS評分可獨立預測早期死亡率（HR=1.622）和感染相關的死亡率（HR=2.056）；因此在隨訪過程中需密切觀察血、尿常規、CRP、ANCA 滴度、Ig、補體、CD4 細胞、IL-18 等指標，監測血管炎活動及評估患者免疫狀態，積極防治復發及感染。

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（本文由浙江省醫學會風濕病學分會推薦）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-1596

310012 杭州，浙江省立同德醫院腎病風濕科

張仙珍，E-mail：zhangxz79@126.com

2017-07-07）

陳麗）