1例未成年結核性胸膜炎患者使用喹諾酮類藥物的藥學監護

淳于柳爽，王東曉，管希周，朱 曼，裴 斐，王偉蘭，湯智慧，蔡 樂（.解放軍總醫院藥品供應中心，北京

100853；2.泰安市中心醫院藥學部，山東 泰安 271000；3.解放軍總醫院呼吸內科，北京 100853）

·臨床藥師園地·

1例未成年結核性胸膜炎患者使用喹諾酮類藥物的藥學監護

淳于柳爽1,2，王東曉1，管希周3，朱 曼1，裴 斐1，王偉蘭1，湯智慧1，蔡 樂1（1.解放軍總醫院藥品供應中心，北京

100853；2.泰安市中心醫院藥學部，山東 泰安 271000；3.解放軍總醫院呼吸內科，北京 100853）

1例16歲男性患者，入院診斷為結核性胸膜炎，既往服用異煙肼+利福平+吡嗪酰胺抗結核治療2個月，療效欠佳，入院后結核專科醫院會診給予異煙肼+利福噴丁+吡嗪酰胺+莫西沙星+阿米卡星抗結核治療。該患者未滿18歲，考慮到喹諾酮類藥物的關節軟骨損害，入院第8天，藥師建議停用莫西沙星，醫生采納。后患者仍感乏力明顯，體溫維持在37.2 ～37.3 ℃，結核專科醫院再次會診仍建議加用喹諾酮類藥物。藥師積極查閱相關文獻，解析喹諾酮類藥物的軟骨毒性、在抗結核治療中的地位及其在青少年患者中的用藥安全性。結合該患者個體特點，協同醫生分析其應用喹諾酮類藥物的獲益與風險，并詳細告知患者及其家長。入院第14天，患者家長簽署知情同意書后給予異煙肼+利福噴丁+吡嗪酰胺+莫西沙星+阿米卡星抗結核治療方案，入院第17天出院。藥師繼續隨訪5個月，患者堅持規律服藥，無相關不良反應發生，目前繼續隨訪中。

喹諾酮類；莫西沙星；肺結核；藥學監護

氟喹諾酮類藥物因其組織濃度高、細胞穿透力強以及生物利用度高被廣泛應用于各種細菌感染，而且具有半衰期長、口服吸收良好、耐受性好、抗菌譜廣等優點。該藥可快速抑制細菌DNA的合成起到殺菌效果，主要作用于拓撲異構酶Ⅱ，還包括DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ，使其對細菌具有高選擇性和低不良反應。臨床主要用于治療泌尿生殖系統感染、呼吸系統感染、腸道感染與傷寒。主要的不良反應有胃腸道反應、中樞神經系統毒性、光敏反應、心臟毒性、軟骨損害、跟腱炎等。筆者通過對1例16歲結核性胸膜炎患者應用喹諾酮類藥物的藥學監護，探討喹諾酮類藥物在抗結核治療中的地位、青少年及兒童應用喹諾酮類藥物的指征及安全性，以期為臨床藥學服務提供參考。

1 病例概況

患者，男性，16歲，主因咳嗽、發熱3個月余，于2016年4月29日入院。患者3個月前無誘因出現咳嗽，未引起重視，2016年2月11日因出現胸悶、發熱，體溫最高達39 ℃，伴夜間盜汗，無鼻塞、流涕、噴嚏，無胸痛、心慌、心前區不適等癥狀；胸部X線檢查未見明顯異常，2016年2月16日胸部CT檢查示：右側胸腔積液；2月18日胸腔B超發現胸水增至7.8 cm，給予胸腔穿刺置管引流治療，共引流胸水約1300 mL，胸水化驗為滲出液；考慮“結核性滲出性胸膜炎”；給予“異煙肼（0.3 g，qd，po）、利福平（0.6 g，qd，po）、吡嗪酰胺（0.5 g，tid，po）”抗結核治療；于當地住院治療半個月后復查胸腔B超提示胸腔積液減少，患者體溫、咳嗽癥狀改善，遂出院繼續口服抗結核藥物，并每半月復查一次胸腔B超。1個月前出現咯血絲痰1次，量極少。于2016年4月26日復查胸部CT提示右側包裹性胸腔積液較前進展，服藥期間多次血生化提示尿酸增高，為進一步診治收入院。扁桃體部分切除術后10年，無高血壓、糖尿病等基礎疾病，否認藥物、食物過敏史，無吸煙、飲酒史。

入院查體：T 37.2 ℃，P 77次·min-1，R 18次·min-1，BP 110/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高：174 cm，體重：62 kg，體表面積：1.70 m2。發育正常，營養良好，神志清醒，查體合作。胸廓正常無畸形，胸骨無叩痛。呼吸運動正常，肋間隙正常，語顫正常。左肺叩診清音，右肺叩診濁音，呼吸規整，左肺呼吸音清，右肺呼吸音減低，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，心、腹查體未見明顯異常。

輔助檢查：2016年4月29日血生化：血尿酸637.8 μmol·L-1，血鉀3.30 mmol·L-1。

入院診斷：胸腔積液性質待查，結核性胸膜炎？

2 治療經過及藥學監護

該患者外院診斷為“結核性胸膜炎”，入院后請結核專科醫院會診，按其建議給予異煙肼片（0.3 g，qd）+利福噴丁膠囊（0.6 g，bid）+吡嗪酰胺（0.5 g，tid）+鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd）+硫酸阿米卡星（0.4 g，qd）抗結核治療，同時給予苯溴馬隆片（50 mg，qd）促進尿酸排泄，胸腺五肽注射液（10 mg，im，qd）增強免疫力。入院第7天，藥師發現患者年齡16歲，不滿18歲，考慮喹諾酮類藥物說明書明確建議“禁用于18歲以下未成年人”，遂建議停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，醫生采納建議，于第8天停用莫西沙星。復查結核相關指標示T-spot：抗原A：123 SFC↑，抗原B：191 SFC↑，患者訴整體感覺較入院前好轉，但仍有乏力感、午后低熱，體溫維持在37 ～37.2℃，于入院第12天再次請結核專科醫院會診，建議加用莫西沙星片（0.4 g，qd）或左氧氟沙星片（0.5 g，qd）；同時加強護肝、對癥治療，定期復查。

患者為未成年人，因病情需要、結核專科醫院多次會診建議加用喹諾酮類藥物，存在明顯治療矛盾和風險。藥師迅速查閱相關文獻資料，結合患者病情及個體特點深入解析喹諾酮類藥物的相關軟骨毒性、抗結核治療地位及其用藥安全性，與醫生反復探討、權衡治療利弊。入院第14天，藥師協同醫師向患者及其家長詳細講解目前喹諾酮類藥物在未成年患者中的使用爭議、使用喹諾酮類藥物的可能獲益、不良反應及注意事項。患者家長于當天簽屬喹諾酮類藥物使用知情同意書，給予加用鹽酸莫西沙星片（0.4 g，qd）+復方益肝靈膠囊（0.6 g，tid）。此后患者自訴乏力癥狀較前略改善，藥師加強每日對患者的藥學監護，未出現關節痛、關節炎、步態變化等異常表現，共住院17天出院，院外繼續口服抗結核藥物。

藥師對該患者定期進行隨訪，每月與患者及家長電話溝通，重點關注患者是否規律用藥、癥狀改善情況、肝功能監測及潛在骨骼、關節損害等。至今已連續隨訪5個月，患者堅持規律服藥，無明顯乏力、盜汗，無發熱，未出現疼痛、行走困難、關節炎等。每月監測血生化，未見明顯異常。藥師繼續隨訪中。

3 討論

3.1 喹諾酮類藥物的軟骨損害

喹諾酮類藥物的不良反應主要包括胃腸道反應、中樞神經系統反應和皮膚反應，其程度通常輕微且具有可逆性。但動物（beagle犬和大鼠）實驗表明，喹諾酮類藥物可使幼齡動物的關節軟骨損傷，故《新編藥物學》、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》均明確指出：喹諾酮類藥物可影響軟骨發育，孕婦、未成年人、兒童應慎用[1]；喹諾酮類藥物“在小兒、18歲以下青少年、孕婦、乳汁中應用的安全性和有效性尚未建立，該藥應避免用于18歲以下未成年人”[2]。同時，左氧氟沙星、莫西沙星、環丙沙星等藥品說明書中也明確標明該類藥物應“禁用于18歲以下兒童”。

目前氟喹諾酮類藥物致軟骨損害的機制尚未明確。但動物實驗研究表明，不同種類、不同年齡的動物對喹諾酮類藥物關節毒性的敏感性不同，不同喹諾酮類藥物的關節毒性、對不同關節的影響程度也不同，其中犬類、膝關節最敏感、且年齡越小越敏感[2]。針對其致軟骨損害的可能機制，存在以下假說：①干擾軟骨基質成分如氨基葡萄糖、膠原、蛋白質等的合成與分化，并呈濃度或劑量依賴性；②破壞DNA結構，抑制膠原纖維合成，使其合成代謝分化障礙，從而使軟骨細胞發生退行性病變與壞死，使線粒體和內質網腫脹。由于膠原纖維的減少和斷裂，在壓力作用下可產生裂痕，出現關節軟骨表面潰瘍、糜爛。表現為疼痛、行走困難，活動受限[3]；③可聚集于軟骨細胞內與Ca2+和Mg2+螯合，抑制軟骨細胞對Ⅱ型膠原纖維的黏附螯合Ca2+和Mg2+而致軟骨損害[2]。

該患者入院第2天給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd，ivgtt），藥師于入院第7天發現其年齡為16歲，未滿18歲，為避免潛在軟骨、關節損害，建議停用莫西沙星。醫生采納建議，于入院第8天停用。

3.2 喹諾酮類藥物在抗結核治療中的地位

該患者結核性胸膜炎診斷明確，院外行異煙肼+利福平+吡嗪酰胺抗結核治療2個月余，復查胸部CT提示右側包裹性胸腔積液較前進展，考慮存在耐藥結核菌感染的可能。結核專科醫院2次會診，均建議給予異煙肼+利福噴丁+吡嗪酰胺+阿米卡星+鹽酸莫西沙星（或左氧氟沙星）抗結核治療。

根據我國《肺結核診斷和治療指南》，抗結核治療應堅持“早期、規律、全程、適量、聯合”[4]的治療原則，一線治療藥物包括利福平（RFP）、異煙肼（INH）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB），氨基糖苷類、氟喹諾酮類等。推薦初治肺結核的治療方案為：強化期2個月/鞏固期4個月，即INH+RFP+PZA+EMB 2個月，再INH+RFP+EMB 4個月。

二線抗結核藥物包括氨基糖苷類阿米卡星（AMK）和多肽類卷曲霉素（CPM）等、硫胺類乙硫異煙胺（1314TH）和丙硫異煙胺、氟喹諾酮類氧氟沙星（OFLX）和左氧氟沙星（LVFX）等、環絲氨酸、對氨基水楊酸鈉、利福布丁（RBT）、異煙肼對氨基水楊酸鹽（PSNZ），主要用于耐多藥肺結核（MDR-TB）的治療。WHO推薦：未獲得（或缺乏）藥敏試驗結果但臨床考慮為MDR-TB時，可以使用強化期AMK（或CPM+TH+PZA+OFLX聯合，鞏固期使用TH+OFLX聯合。強化期≥3個月，鞏固期≥18個月，總療程≥21個月[4]。青少年結核病的治療遵循原則與成人相同[5]。建議青少年和年齡較大的兒童（體重＞25 kg）采用成人劑量進行治療。

研究表明，氟喹諾酮類藥物與耐藥結核治愈率有顯著相關性，高代氟喹諾酮類藥物如莫西沙星、LVFX較OFLX效果更佳[6]。對結核分枝桿菌臨床分離株對OFLX、LVFX和莫西沙星的敏感性研究表明，163株臨床分離菌株中OFLX耐藥菌株占35.6%，MDR-TB菌株中，OFLX耐藥率為73.5%，LVFX耐藥率超過一半，而所有菌株的莫西沙星MIC值均≤1 μg·mL-1[7]。

分析該患者未行結核菌藥敏實驗，但院外抗結核治療2個月余病情進展，臨床考慮為耐藥結核菌感染；且其體重62 kg（＞25 kg），結合上述指南、文獻報道，評價INH+利福噴丁+PZA+AMK+鹽酸莫西沙星抗結核治療方案合理，同時考慮其尿酸升高為吡嗪酰胺相關不良反應，建議繼續給予苯溴馬隆降低血尿酸，但仍需關注喹諾酮類藥物的用藥安全性。

3.3 喹諾酮類藥物在兒童與青少年中的用藥安全性

該患者為16歲青少年，因治療要求需加用莫西沙星抗結核治療，存在一定的用藥風險。藥師就喹諾酮類藥物在兒童與青少年中的用藥安全性問題積極展開調研，發現國內少見相關實驗研究。WHO建議，對于兒童志賀菌性痢疾推薦首選磺胺甲，也可以使用萘啶酸或氨芐西林；馬丁代爾藥物大典中提到，由于氟喹諾酮類藥物的潛在毒性，對兒童和孕婦來說是禁忌藥物，但是有證據顯示，環丙沙星或氧氟沙星能成功治愈多重耐藥的兒童患者[8-9]。目前喹諾酮類藥物在國內兒科的臨床應用主要包括細菌性痢疾、多重耐藥傷寒、囊性纖維變性等。

2009年拜耳制藥應美國食品藥品監督管理局要求，對環丙沙星的兒童用藥安全性進行了試驗，共納入了684例1 ～ 17歲泌尿道感染合并腎盂腎炎的患者，分別給予環丙沙星（335例）、頭孢菌素類藥物（349例）治療11 d，6周和1年后環丙沙星組出現關節病的概率分別為9.3%、13.7%，頭孢菌素組分別為6.0%、9.5%，其中美國兒童發生關節不良反應的概率最高[3]。有研究者[10]探討了左氧氟沙星治療兒童社區獲得性肺炎的利弊，研究共納入2523例6個月 ～ 16歲兒童，隨訪期限1年，結果表明最終研究病例為2233例，其中1/4出現骨骼肌相關不良反應，表現為關節痛、關節炎、肌腱病或步態異常，左氧氟沙星組與對照組相比未見統計學意義。4年長期隨訪發現左氧氟沙星引起骨骼肌或關節不良反應是可逆的，其發生概率比較罕見且不可預見。

因無明確喹諾酮類藥物誘發兒童關節軟骨損傷的相關報道，但由于該類藥物在動物實驗中可引起幼年動物的關節病，其在兒童與青少年中用藥仍存在爭議。考慮本例患者已年滿16歲，身形健壯，發育良好，目前一般狀況良好，家長及本人盡快治愈疾病的愿望迫切，因此藥師協同醫師向患者家長詳細講述應用喹諾酮類藥物的獲益與風險。入院第14天，患者家長簽屬“喹諾酮類藥物使用知情同意書”，并于當天在異煙肼+利福噴丁+吡嗪酰胺+阿米卡星治療基礎上再次加用鹽酸莫西沙星片（0.4 g，qd）抗結核治療。藥師反復告知患兒及家長應堅持規律用藥，服藥期間密切監測肝功能、血尿酸等各項指標，如出現關節痛、步態異常等應及時就醫。監測患者在院治療期間及出院后隨訪5個月內未見相關不良反應的發生，目前仍在繼續隨訪中。

綜上，本次病例為16歲結核性胸膜炎患者，存在未成年與使用喹諾酮類藥物的治療矛盾，臨床藥師積極從藥學視角出發，緊密結合患者個體特點，從抗結核藥物的選擇、用藥安全性等方面入手，積極為醫師提供相關指南、文獻依據，參與臨床治療方案的制定，在保護患者用藥安全，促進合理用藥方面起到了應有的積極作用。

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Pharmaceutical care on one juvenile patient using quinolone drugs for tuberculous pleurisy

CHUNYU Liu-shuang1,2, WANG Dong-xiao1, GUAN Xi-zhou3, ZHU Man1, PEI Fei1, WANG Wei-lan1, TANG Zhi-hui1, CAI Le1
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Taian Central Hospital, Taian 271000, China; 3. Department of Respiration, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 16-year-old male patient was diagnosed with tuberculous pleurisy. After using isoniazid + rifampin + pyrazinamide for antituberculosis treatment about two months, the patient didn't get obvious improvement. After the consultation of tuberculosis hospital, the patient was given moxif l oxacin and amikacin combined with isoniazid, rifapentine and pyrazinamide. Due to the patient's age (under 18, juvenile), considering the potential damage of joints and cartilages caused by quinolone drugs, the pharmacists suggested stopping moxif l oxacin on the 8thday of hospitalization. This advice was adopted by the physician. However, the situation of this patient did not improve. The patient still felt fatigue, and the temperature maintained at 37.2 ～ 37.3 ℃.The doctors from tuberculosis hospital held another consultation and insisted the former project, suggesting using quinolone drugs continuously. The pharmacists positively searched the literature, analyzed the cartilage toxicity, the value of quinolones in antituberculosis treatment, and the safety of quinolones among juvenile patients. Combining with the characteristics of the individual patient, the pharmacists analyzed the benefit and risk of using moxif l oxacin in juvenile with doctors, and told the relevant information specifically to the patient and his parents. On the 14thday of hospitalization, the patient's parents signed the informed consent, and the project from tuberculosis hospital was used. The patient was discharged from the hospital on the 17thday. The pharmacists continued to follow up the patient for another 5 months. So far, there's no adverse reaction and the patient is still adhering to the treatment. In the near future, the follow-up will be continued.

Quinolone; Moxif l oxacin; Tuberculosis; Pharmaceutical care

R978.1

A

1672 – 8157(2017)01 – 0027 – 04

2016-09-18

2016-12-02）

王東曉，女，副研究員，主要從事臨床藥學工作。E-mail：baixiao301@163.com；管希周，男，副主任醫師，主要從事呼吸系統感染基礎及臨床工作。E-mail：gxz301@126.com

淳于柳爽，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：cyls2010@163.com

[通信作者] 紀立偉，女，主任藥師，研究方向：臨床藥學。E-mail：jlw1228@sina.com

[作者簡介] 李鑫，女，藥師，研究方向：臨床藥學。E-mail：704416813@qq.com