阿立哌唑在精神藥物不良反應中的應用進展

孫振曉，孫宇新，于相芬

（1．山東省臨沂市精神衛生中心精神科，山東 臨沂 276005；2．山東大學醫學院2013級，山東 濟南 250012）

阿立哌唑在精神藥物不良反應中的應用進展

孫振曉1，孫宇新2，于相芬1

（1．山東省臨沂市精神衛生中心精神科，山東 臨沂 276005；2．山東大學醫學院2013級，山東 濟南 250012）

對阿立哌唑在抗精神病藥物所致高催乳素血癥，性功能障礙，遲發性運動障礙，遲發性肌張力障礙，體質量增加，糖脂代謝異常，強迫癥狀，氯氮平所致遺尿，不寧腿綜合征，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑所致磨牙癥，精神藥物所致多汗癥中的應用情況作一綜述。

阿立哌唑；精神藥物不良反應；進展

阿立哌唑是一種多巴胺（DA）D2受體及5-羥色胺（5-HT）1A受體的部分激動劑，對大腦一些區域的5-HT2A受體也具有阻斷作用，對陽性癥狀、陰性癥狀、認知癥狀及情感癥狀均有治療作用，且可減少運動性不良反應[1]。近年來，人們將其應用于多種精神藥物不良反應的治療，并取得了較好療效。為了提高臨床醫生的認識，本文對此作一綜述。

1 抗精神病藥物所致高催乳素血癥

催乳素升高是抗精神病藥物常見的不良反應。當血清催乳素水平＞1.14 nmol/L，稱為高催乳素血癥（hyperpro-lactinemia，HPRL）[2]。文獻報道，應用典型抗精神病藥物及利培酮治療患者HPRL的發生率女性為48%～93%，男性為42%～47%[3]。臨床表現為男性乳房女性化、女性乳房脹痛、溢乳、月經失調癥狀、性功能障礙、骨質疏松及代謝障礙等。阿立哌唑具有部分選擇性DA激動效應，可減弱其他抗精神病藥物對結節漏斗通路的D2受體阻斷作用，從而減低催乳素水平。國內外許多研究顯示阿立哌唑可降低抗精神病藥物所致HPRL，且不加重精神癥狀。Raghuthaman G等[4]應用阿立哌唑（10 mg/d）對利培酮所致HPRL精神分裂癥患者進行8周隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，結果發現，合并阿立哌唑組，催乳素水平下降58%，而安慰劑組增加22%，阿立哌唑組46%的患者催乳素水平恢復正常，6例勃起功能障礙患者中5例改善，兩組間精神病理癥狀及不良反應無顯著差異。

Chen JX等[5]對利培酮所致HPRL精神分裂癥患者隨機分至安慰劑組（30例）、阿立哌唑5 mg/d組（30例）、阿立哌唑10 mg/d組（29例）、阿立哌唑20 mg/d組（30例），保持利培酮劑量不變，在治療前、治療后第2，4，8周測定催乳素水平，在入組時及第8周應用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）、療效總評量表（CGI）、靜坐不能評定量表等進行評定，119例患者中，107例（89.9%）完成8周實驗，結果發現，3個阿立哌唑劑量組催乳素水平均顯著下降（開始于治療第2周），高反應組（催乳素水平下降≥30%）及恢復正常比例高于安慰劑組。阿立哌唑10 mg/d及20 mg/d組療效優于阿立哌唑5 mg/d組，而且精神病理癥狀及不良反應評定無明顯變化。Meng M等[6]對2015年1月20日前發表的有關阿立哌唑治療其他抗精神病藥物所致HPRL的隨機對照研究，共21項研究中的8項研究604例樣本進行Meta分析，涉及抗精神病藥物包括利培酮、氟哌啶醇、舒必利、氯丙嗪、奮乃靜、奧氮平等，結果發現，與對照組比較，阿立哌唑輔助治療后，泌乳素水平恢復正常的患者比例顯著增加[RR＝19.2，95%CI（11.0，33.5）]。兩組患者的不良反應比例無差異，提示阿立哌唑治療抗精神病藥物所致HPRL安全有效。陳景旭等[7]研究發現，合用阿立哌唑治療利培酮所致HPRL在第2周顯效，在相同劑量下，對男性患者的療效優于女性。

2 抗精神病藥物所致性功能障礙

性功能障礙是抗精神病藥物常見的不良反應，可能與抗精神病藥物所致的HPRL相關，阿立哌唑是DA的部分激動劑，不僅本身引起性功能障礙較少，還可治療抗精神病藥物所致性功能障礙。Mesa N等[8]報道2例首發精神病患者，應用抗精神病藥物治療后分別出現閉經及勃起功能障礙，加用阿立哌唑后，性功能障礙恢復。Mir A等[9]將27例對其他抗精神病藥物療效差或不能耐受的患者換用阿立哌唑治療，進行26周隨訪，結果發現，在第12周，男女患者血清催乳素水平均顯著降低（P＝0.003），性欲明顯改善（P＝0.028）。男性患者勃起障礙及射精困難均顯著減輕（P＝0.04，P＝0.017）。女性患者月經失調也明顯減輕（P＝0.04）。到第26周時，上述變化仍有顯著差異，且性功能滿意度明顯增加（P＝0.007）。但仍有54.5%的患者在服用其他抗精神病藥物，提示換用或加用阿立哌唑可改善抗精神病藥物所致性功能障礙。

3 遲發性運動障礙及遲發性肌張力障礙

遲發性運動障礙（Tardive Dyskinesia，TD）及遲發性肌張力障礙（Tardive Dystonia，TDt）是長期應用抗精神病藥物引起的錐體外系不良反應，一般認為是DA神經遞質的持久抑制引起突觸后DA受體敏感性過度增高所致[10-11]。阿立哌唑作為D2和5-HT1A受體部分激動劑，當DA能不足時，作為激動劑起作用，當DA能亢進時，作為拮抗劑起作用，阻斷黑質紋狀體DA受體，降低DA的超敏現象，減輕TD及TDt。Rajarethinam R等[12]進行的前瞻性開放研究，探討了阿立哌唑對TD的療效。對6例精神癥狀穩定的伴有中重度TD的精神分裂癥及分裂情感性精神障礙患者，采用交叉滴定法由現有藥物換至阿立哌唑，維持16周，采用異常不自主運動量表（AIMS）進行評定，結果發現AIMS評分從15.8降至5（P＝0.0009），而精神癥狀的嚴重程度無變化。Osorio RS等[13]報道3例老年精神障礙患者應用氟哌啶醇治療后出現TD，換用阿立哌唑治療后TD緩解。趙利國等[14]對22例患有TD的精神分裂癥患者在原有抗精神病藥物不變的情況下，加用阿立哌唑（5～10 mg/d）治療，觀察12周，在治療前、治療后第4，8，12周采用AIMS評定療效，結果發現，加用阿立哌唑治療后，AIMS評分較療前顯著下降（P＜0.05）。

也有多例阿立哌唑治療TDt有效的報道。Imai N等[15]報道阿立哌唑治療舒必利所致遲發性口下頜肌張力障礙1例，系一位82歲女性由于運動障礙應用舒必利治療5年，出現咀嚼肌痙攣，導致下頜歪向左側，伴有不自主咀嚼動作及帕金森氏綜合征，停用舒必利后帕金森癥狀消失，但遲發性口下頜肌張力障礙無改善，應用阿立哌唑3 mg/d治療遲發性口下頜肌張力障礙得到改善。Huh L等[16]報道應用阿立哌唑治療1例抗抑郁劑所致TDt及TD有效。Huang WL等[17]報道應用阿立哌唑治療1例氯氮平所致遲發性斜頸有效。Kato K等[18]報道應用阿立哌唑治療緩解TDt 1例。Shan JC等[19]報道應用阿立哌唑治療后Pisa綜合征及TD得到改善。但也有病案報道阿立哌唑可導致TD[20]。因此，阿立哌唑對TD的治療作用尚需進一步探討。

4 抗精神病藥物所致體質量增加

體質量增加是抗精神病藥物較常見的不良反應，可影響患者對藥物治療的依從性，容易引發高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病等多種軀體疾病，而且損害患者的心理健康，易出現焦慮和抑郁癥狀，因此，應及時處理[21]。已有阿立哌唑治療抗精神病藥物所致體質量增加有效的研究報道。Henderson DC等[22]對奧氮平導致體質量增加的精神分裂癥或分裂情感性精神障礙患者，進行為期10周的阿立哌唑雙盲安慰劑交叉對照研究，阿立哌唑劑量15 mg/d，研究期間保持奧氮平的劑量不變，在4周的阿立哌唑治療期間，與安慰劑比較，體質量（P＝0.003）及體質量指數（P＝0.004）明顯減低，血清三酰甘油（P＝0.001）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C；P＝0.01）、VLDL-1C及VLDL-2C（P＝0.012）明顯減低。Danilov DS[23]對62例應用非典型抗精神病藥物治療精神癥狀緩解的精神分裂癥患者，均出現與藥物有關的體質量增加。應用阿立哌唑治療，32例停用原用抗精神病藥物，30例繼續原用藥物治療。換用阿立哌唑后體質量指數顯著降低直至正常，阿立哌唑可防止精神癥狀惡化且陰性癥狀的嚴重程度顯著減輕，不良反應僅見輕度靜坐不能。Fleischhacker等[24]進行了一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究，將207例應用氯氮平（劑量200～900 mg/d）3個月以上的精神分裂癥患者隨機分為安慰劑組（99例）、阿立哌唑組（108例），阿立哌唑劑量5～15 mg/d，治療16周后，阿立哌唑組體質量顯著下降（2.15 kg）。提示阿立哌唑治療氯氮平所致體質量增加有效。

5 抗精神病藥物所致糖脂代謝異常

抗精神病藥物所致糖脂代謝異常是糖尿病及心血管疾病發生的危險因素，及時處理具有重要意義。Masopust J等[25]報道1例應用氯氮平治療的患者加用阿立哌唑后不但陰性癥狀及一般精神病理癥狀有改善，而且體質量及糖脂代謝指標也降低。Ball MP等[26]報道1例42歲的男性分裂情感性精神障礙患者應用氯氮平后出現高脂血癥，盡管應用多種降脂藥物治療，其血清總膽固醇及甘油三酯水平仍較高，氯氮平減量后，精神癥狀惡化，而入院治療，換用阿立哌唑，其血脂水平出現戲劇性改善，由于精神癥狀未見明顯改善，最終又換用氯氮平治療，其血脂水平又升高。

6 氯氮平所致遺尿

氯氮平所致遺尿的發生率為6%～44.3%[27-28]。這一不良反應可影響患者的治療依從性，降低生活質量[29]。氯氮平導致遺尿的確切機制未明，包括由于氯氮平的抗毒蕈堿效應、膽堿能效應引起尿潴留后的溢出性尿失禁，以及α1受體阻斷效應，收縮膀胱逼尿肌，松弛膀胱括約肌引起尿失禁。另外也與氯氮平的非特異性作用如過度鎮靜，降低抽搐閾值及便秘加重尿潴留，而出現溢出性尿失禁等有關。Kantrowitz JT等[30]報道利培酮所致遺尿換用阿立哌唑后改善，并認為遺尿的機制包括α1受體阻斷效應及5-HT2或5-HT3受體拮抗效應所引起的陰部反射。抗精神病藥物所致遺尿也可通過基底節DA傳導減少及基底節區域DA與去甲腎上腺素失去平衡來解釋[31]。Myung-Ji Lee等[32]報道應用阿立哌唑治療氯氮平所致遺尿2例。1例為52歲男性偏執型精神分裂癥患者，應用氯氮平350 mg/d治療6個月后出現遺尿，且持續7年，加用阿立哌唑10 mg/d，且不減少氯氮平劑量，3個月內遺尿消失。后來，患者遺尿隨著是否應用阿立哌唑消失或出現，提示阿立哌唑可治療氯氮平所致遺尿。另1例為27歲的男性偏執型精神分裂癥患者，應用氯氮平450 mg/d，6年后出現遺尿，持續20個月，加用阿立哌唑10 mg/d 1個月后遺尿消失，停用阿立哌唑后，遺尿再現，再次應用阿立哌唑后又消失。Palaniappan P[33]報道應用阿立哌唑治療氯氮平所致遺尿1例。系35歲男性偏執型精神分裂癥患者，既往曾應用奧氮平、三氟拉嗪及利培酮治療，療效不佳，開始應用氯氮平25 mg/d治療，漸增至150 mg/d由于嚴重嗜睡加量困難。試圖減少利培酮的劑量，精神癥狀惡化。只好應用氯氮平150 mg/d合并利培酮4 mg/d治療，治療3個月后，精神癥狀改善。在二藥聯用15個月后，出現遺尿，每月至少5次，影響患者的治療依從性?；颊邿o泌尿系感染征象，其空腹血糖為91 mg/dL，尿比重及尿常規正常。建議其睡前限制飲水量及排尿，遺尿頻率無變化，試圖減少氯氮平或利培酮劑量，精神癥狀惡化。加用阿立哌唑10 mg睡前服用，2個月后遺尿完全消失。Dadlani N等[34]報道應用烏拉膽堿（Bethanechol）及阿立哌唑治療氯氮平所致難治性尿失禁1例有效。

7 選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）所致磨牙癥

抗抑郁藥物引起磨牙癥的確切機制未明，有許多假說，包括睡眠障礙、5-HT介導的DA抑制效應，表現為靜坐不能及SSRIs引起的焦慮[35]。阿立哌唑阻斷5-HT2A受體和部分激動5-HT1A受體，從而增加DA，用于抗抑郁劑所致磨牙癥的治療。Oulis P等[36]報道應用小劑量阿立哌唑治療SSRIs所致磨牙癥1例有效。

8 抗精神病藥物所致強迫癥狀

抗精神病藥物導致強迫癥狀并非罕見，孫秀麗等[37]對659例門診精神分裂癥患者調查發現，抗精神病藥物導致強迫癥狀的比率為：氯氮平14.2%，利培酮5.1%，奧氮平1.9%，典型抗精神病藥物為2.8%。Sch?nfelder S等[38]報道1例女性偏執型精神分裂癥患者應用奧氮平20 mg/d治療10年出現強迫癥狀，聯用阿立哌唑15 mg/d治療12周后，強迫癥狀明顯改善，且精神病性癥狀進一步改善。Villari V等[39]報道應用阿立哌唑治療氯氮平所致強迫癥狀1例有效。Englisch S等[40]應用阿立哌唑治療氯氮平所致強迫癥狀7例，男6例，平均年齡37歲，精神病平均病程17年，應用氯氮平治療9年，在治療約4年后出現難治性強迫癥狀，加用阿立哌唑平均22.9 mg/d治療9.7周后，強迫癥狀明顯改善，Yale-Brown強迫癥狀評定量表由18.7分降至12.4分（P＝0.003）。

9 精神藥物所致多汗癥

多汗癥是由于交感神經過度興奮引起汗腺過分分泌的一種疾病，以機體過度出汗為臨床特征。是精神藥物特別是抗抑郁劑治療常見的不良反應，可影響患者的生活質量，導致患者對藥物治療的依從性差，從而影響治療效果[41]。Lu BY等[42]報道阿立哌唑治療抗抑郁藥劑所致多汗有效。Huang WL等[43]報道應用阿立哌唑治療澤坦平與氟哌啶醇聯用所致多汗癥1例有效。

10 氯氮平所致不寧腿綜合征

不寧腿綜合征為一種在休息時，通常于夜間小腿產生難以忍受的不適，活動后癥狀緩解的癥狀群。由精神藥物所致者臨床較為少見，但癥狀嚴重時，患者可因此而出現焦慮、抑郁，嚴重時可導致自殺意外，應高度重視[44]。Raveendranathan D等[45]報道阿立哌唑治療氯氮平受體的部分激動劑，對大腦一些區域的5-HT2A受體具有阻斷作用。人們將其試用于抗精神病藥物所致高催乳素血癥、性功能障礙、遲發性運動障礙、遲發性肌張力障礙、體質量增加、糖脂代謝異常、強迫癥狀、氯氮平所致遺尿、不寧腿綜合征、SSRIs所致磨牙癥、精神藥物所致多汗等治療，并取得了一定的療效，但這方面的研究尚處于開始階段，有些僅為病案報道，今后應擴大樣本作進一步的研究。

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本文編輯：魯守琴

Progress of Application of Aripiprazole in Adverse Reactions Induced by Psychotropic Drugs

Sun Zhen-xiao1, Sun Yu-xin2, Yu Xiang-fen1

(1. Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province, Shandong Linyi 276005, China; 2. 2013 Grade of Medical College of Shandong University, Shangdong Jinan 250012,China)

This paper reviews the progress of application of aripiprazole in hyperprolactinaemia, sexual dysfunction, tardive dyskinesia,tardive dystonia, weight gain, disorder of glucolipide metabolism, obsessivecompulsive symptoms induced by psychotropic drugs, enuresis and restless leg syndrome induced by clozapine as well as bruxism induced by selective serotonin reuptake inhibitors and hyperhidrosis induced by psychotropic drugs.

Aripiprazole; Psychotropic Drugs-induced Adverse Reactions; Progress

R971.4

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.03.016

2016 - 12 - 14

孫振曉，男，主任醫師。研究方向：臨床精神醫學。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com