納米技術在腫瘤靶向診療中的應用研究進展

周 雪，韓 俊，吳一凡，陳炳地 （同濟大學醫學院生物醫學工程與納米科學研究院，上海200092）

納米技術在腫瘤靶向診療中的應用研究進展

周 雪，韓 俊，吳一凡，陳炳地 （同濟大學醫學院生物醫學工程與納米科學研究院，上海200092）

通過介紹目前腫瘤的診療研究中常用的各種以納米技術為基礎的靶向診療技術說明腫瘤診療現狀．分析總結各技術的優缺點，為之后的研究提供新思路及新方向．通過介紹以納米技術為基礎，以抗原抗體靶向、多肽靶向、適配體靶向、物理靶向以及生物靶向等為方法介導的腫瘤靶向診療來探討各技術的實用性、可行性、診斷的靈敏性及治療的有效性，同時闡明其局限性，并指出其未來上升空間．

納米技術；腫瘤靶向；抗原抗體；多肽；適配體；物理；生物

0 引言

腫瘤已經成為嚴重威脅人類健康的一大殺手，由于腫瘤的復雜和特殊性，傳統的診治方法越來越多地顯現出不足，因此，人們在對腫瘤診療的深入研究中發現了靶向納米技術在這方面的優越性．研究發現，與正常細胞相比，為了適應自身生長需求，腫瘤細胞需要更多的新生血管或其基質附近的血管．腫瘤細胞周圍通常是酸性環境，這是由于腫瘤細胞生長快、代謝率高，其所獲得的氧與營養物質通常無法滿足腫瘤的生長需求，此時，腫瘤細胞就會通過糖酵解這一方式以獲取更多能量．腫瘤微環境中存在低氧以及血管調節因子失衡的情況，這造成了腫瘤血管的高度分裂．基于腫瘤的上述病理特性，人們開發出了以納米技術為基礎，以抗原抗體靶向、多肽靶向、適配體靶向、物理靶向以及生物靶向等為方法介導的腫瘤靶向診療．

腫瘤的靶向診療包括主動靶向及被動靶向．主動靶向是以腫瘤細胞表面高表達的特異性抗原表位和受體為靶點，或是利用納米顆粒對聲、光、電荷、磁場、溫度和酸堿度等敏感的物理特性來實現其靶向功能；而被動靶向作用的實現有兩條途徑：一是利用腫瘤對淋巴引流系統的限制作用；二是利用腫瘤組織血管通透性高、不連續的特點使得納米顆粒滲漏到血管外的腫瘤組織，并在腫瘤處選擇性聚集［增強的透過及滯留（enhanced permeability and retention）效應］［1］．綜合應用這兩種方式，人們在這一領域取得了突破性的進展．

納米技術在腫瘤靶向診療中的廣泛應用是基于它在以下幾個方面中的明顯優勢：①藥效的發揮可精確到細胞水平；②利用多重靶向機制，使得藥物對腫瘤組織具有高度選擇性和特異性；③滿足靶區特定濃度要求時所需的藥物劑量明顯減少；④大大降低了腫瘤周圍正常組織處的藥物濃度，減輕藥物對正常組織的損害；⑤多功能納米顆粒的構建可以實現腫瘤顯像以及靶向放療、化療、熱療的一體化．

1 抗原?抗體靶向

研究表明，單克隆抗體、多肽類、核酸適配體等可以作為靶向分子．由于單克隆抗體來源容易，便于人為處理和控制變量，加上其優越的理化性狀，及與抗原結合的高度特異性，深受研究人員青睞，廣泛應用于腫瘤的靶向治療，是腫瘤的靶向性治療中首選的靶向分子．相關研究顯示，常用能夠可視化物質與單克隆抗體結合實現其對腫瘤的靶向診療，如金納米、超聲分子、磁性顆粒、紅外激光等．

1．1 金納米金納米可用于靶向檢測的主要原因在于金的物理特性，當其尺寸足夠小時，會產生量子尺寸效應，當其粒子發生單電子躍遷時，將表現出特殊的光學特性，產生熒光．抗體表面的氨基或者羧基能夠與含有硫基的胺或羧酸反應得到巰基片段，與金納米顆粒以共價方式相連，形成較強的金?硫［2－3］．阻止血液中的成分與金納米粒子表面的分子競爭性結合，從而更穩定而可靠的靶向腫瘤．

1．2 超聲分子探針該探針一部分是能夠與目的分子靶向結合的抗體或配體，另一部分是能夠在超聲條件下增強超聲背向散射強度以輔助成像的物質，如微泡、納米泡和納米滴等．前列腺特異性膜抗原在前列腺癌中高表達，當前已經制備了多種能夠與前列腺特異性膜抗原相結合的物質，包括單克隆抗體、肽段、適配體及小分子化合物等，已成為影像學中研究的重要靶標［4］．

1．3 磁性顆粒崔大祥等［5］的研究表明，將磁性熒光物質與前列腺特異性抗原相結合，可制備出可視化靶向納米探針，其熒光物質實現其可視化，磁性顆粒則實現其對腫瘤的治療．磁性物質在體外磁場照射后可見腫瘤組織變小，達到腫瘤治療的目的．

1．4 紅外激光據國外研究報道，將納米金顆粒、納米金棒、納米金籠等材料用硅包被后，能夠吸收紅外激光，該方法為腫瘤診斷和治療提供了新思路［6－8］．杜鵑等［9］的研究表明，碳納米管在近紅外區域對激光能量能產生強烈的吸收效應，極短時間內將光能轉化為熱能，導致細胞立刻死亡．紅外激光靶向治療腫瘤的實驗還在不斷進行中，其在準確靶向與深入腫瘤內部等方面還需要進一步實驗優化．

抗原抗體納米靶向也存在明顯的局限性：首先，由于單克隆抗體的Fc區域也能夠與正常細胞及巨噬細胞表面的Fc受體結合，因此，以單克隆抗體為靶向分子可能導致免疫原性的增加而激活免疫反應，進一步導致納米粒子在肝臟或者脾臟等巨噬細胞聚集區的積累［10］；其次，單克隆抗體為大分子物質，腫瘤組織空間較小，故其穿越腫瘤組織均勻分布能力較差．鑒于抗原抗體靶向的局限性，研究人員正在開發其他方法，進一步提高納米靶向在腫瘤組織中的穿透性，并保留其高度的特異性．

2 多肽介導的靶向

2．1 多肽介導腫瘤的靶向診斷腫瘤的早期診斷至關重要，然而如今常用的影像學、免疫學和病理組織學檢查方法都不同程度地存在著各種缺點，如靈敏度和特異性不高等．研究發現，利用多肽作為配體，特異性結合不同腫瘤所表達的特異性分子，并將其與傳統的檢查方法結合，可以實現高效的腫瘤靶向診斷．

2．1．1 多肽可介導腫瘤特異性MRI對微小病灶的成像 在增殖異常活躍的腫瘤血管內皮細胞上，存在許多高表達的相對特異的標志物分子，如E?selectin、整合素αVβ3受體、VEGFR等［11－12］，這些受體及其多肽配體可特異性結合，從而為MRI成像提供圖像對比度更高的造影劑，粟波等［13］采用將整合素 αVβ3受體和VEGFR?1的特異性多肽配體與腫瘤新生血管上的相應受體特異性結合的方式，成功構建出了具有靶向作用的納米脂質體，再將其用作順磁性藥物的包封，最終完成了MRI對腫瘤微小病灶的特異性成像．但該方法在腫瘤MRI上也存在一些限制，如受體密度、特異多肽的疏水性、人工連接對多肽最佳構象的改變等，都會影響腫瘤成像檢測的效果．

2．1．2 多肽可介導腫瘤的熒光成像 以腦膠質瘤為例，在早期診斷中常用的有熒光成像技術，但由于目前的顯影劑難以透過血腦屏障，給診斷帶來巨大困難．研究發現血腦屏障上高表達低密度脂蛋白受體相關蛋白 1（low density lipoprotein receptor?related protein，LRP?1）受體，其配體是一種由19個氨基酸組成的多肽——Angiopep?2［14］，且腦膠質瘤細胞上也有LRP?1受體，因此可利用此多肽與納米顆粒結合，組成能高效穿透血腦屏障并高濃度富集于腫瘤部位的熒光顯影劑，如金瑩瑩等［15］制造的ANG／PEG?UC?NPs納米顯像系統．此種多肽介導腫瘤的熒光成像提高了診斷效率，但仍需更深入的研究以實現顯像劑連接的多元化，使腫瘤診斷更靈敏和高效．

2．2 多肽介導的腫瘤靶向治療目前實現腫瘤的主動靶向功能有如下方式：以磁場、pH值介導靶向功能的理化修飾，利用配體?受體、抗原?抗體特異性介導靶向功能的生物修飾等．但由于其他方法存在較大缺陷，如抗原?抗體介導的主動靶向修飾所需的人源性抗體難以獲得且免疫原性強，因此近年來腫瘤主動靶向研究的熱點更多地轉移到了配體?受體介導的主動靶向修飾上．

2．2．1 配體?受體介導的主動靶向修飾的不同方法各種不同的修飾方法均取得了良好的結果，如以生物素進行修飾［16－17］，以靶向血管新生因子（vascular endothelial growth factor recepto?2，VEGFR?2）的多肽片段進行修飾［18］等均可增強載體對藥物的特異性遞送作用．此外，多項研究結果表明用葉酸修飾藥物載體可實現對葉酸受體陽性腫瘤的主動靶向，如卵巢癌［19－21］．

2．2．2 介導腫瘤主動靶向的幾種配體多肽 生物體內存在多種受體，通過在體外尋找可與之特異性結合的配體，如各種多肽，并加以修飾可實現主動靶向功能．腫瘤的發生、發展和演變過程中存在的多個環節可作為此種靶向治療的作用點．腫瘤血管生成過程中，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與其受體KDR結合這一關鍵步驟可以被多肽阻遏，從而抑制腫瘤的生長，如K237（KDR的配體，含12個氨基酸的多肽，由Hetian等［22］篩選自噬菌體展示肽庫）即可作為介導主動靶向的一種多肽，其通過結合KDR，競爭性封閉了VEGF與KDR的結合位點，從而展示了良好的靶向抗腫瘤作用．鄭金旭［23］利用放射性核素標記的131I?K237成功使腫瘤的生長曲線由指數變為近似直線．但此種方法也有缺陷，因為實驗中沒有1只荷瘤鼠完全緩解，這可能與治療開始時腫瘤體積較大和131I在腫瘤組織局部的濃聚量有關．

在對卵巢癌病灶給藥的主動靶向研究中，發現卵泡刺激素多肽也可作為藥物的靶向載體，如范靈玲［24］的研究構建了卵泡刺激素多肽修飾的納米給藥系統，并證實其具有配體?受體介導的特異性結合作用，且不會增加藥物毒性作用．

此外，在對胃癌的靶向診治研究中，運用噬菌體肽庫技術也尋找到了適合介導靶向功能的多肽，如郭永娥等［25］從NEB的PhD12肽庫中篩選出的若干陽性噬菌體多肽克隆，這些多肽特異性靶向人胃癌細胞SGC?7901和人胃癌組織，且對某些類型的胃癌具有很好的特異性和敏感性，基于上述特性可將其用于胃癌的早期診斷和靶向治療［26］．

3 適配體介導的靶向

核酸適配體（Aptamer）是一段DNA或者RNA序列，是通過體外篩選技術——指數富集的配體系統進化技術（Systematic evolution of ligands by exponcntial enrichment，SELEX），從核酸分子文庫中得到的寡核苷酸片段．這一技術可分為三個步驟：首先，建立一個人工合成的單鏈寡核苷酸庫；然后，將寡核苷酸庫與靶標分子共反應，保留結合的寡核苷酸配基；最后，這些與靶標分子有親和力的DNA或RNA通過PCR擴增，產生一個新的寡核苷酸庫，用于下一回合的篩選．經過反復擴增，篩選，最后得到與靶標分子有高親和力的核酸適配體．

核酸適配體在腫瘤診斷方面具有其他技術不可比擬的優良效應．首先，由于其化學結構簡單，對溫度的變化不敏感［27］，使其可體外合成且易于修飾，同時因其帶負電荷，在體循環中很少參與非特異性相互作用；其次，它們對靶物質可高親和力并特異性地結合，使其具有較強的穿透性；再有，由于核酸適配體結構簡單，分子量小，故免疫原性很低，通常不被人體免疫系統識別［28］．并且其構象靈活，可折疊成獨特的三維結構，在核酸的官能團和靶標之間會形成特異的連接［29］，可增加連接的親和性．此外，適配體的成本較低，篩選周期短，批次間無差別，且穩定性較好，這些都意味著適配體在未來有很好的發展前景，并可能成為最具前景的抗體替代品．

基于上述種種優點，在腫瘤的診斷方面，核酸適配體技術可以彌補抗原抗體技術的不足，被廣泛應用于腫瘤診斷的各個領域，如循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTC）檢測、體內成像和免疫組化分析等．在CTC檢測中，通過將適配體結合或偶聯不同信號報告技術，如磁性技術、比色法、熒光法、電化學技術等，可實現CTC的高通量、高精度檢測［30］．

在趙立波等［31］利用核酸適配體修飾的微流芯片檢測非小細胞肺癌循環腫瘤細胞的實驗中，化學合成的aptamer被修飾到加工有納米結構的微流控芯片中．患者的外周血經前處理后緩慢通過芯片，通過適配體與靶細胞的特異性作用對其進行富集．發現即便在表面標志物不明的情況下，Cell?SELEX也能篩選出與靶細胞特異性結合的aptamer，表明適配體技術為缺乏可用抗體的腫瘤類型提供了一種檢測CTC的潛在手段．

在腫瘤的治療中，適配體可通過非共價嵌合作用與藥物直接結合，攜帶藥物進入細胞．也可通過結合納米材料（如聚合物、無機納米粒子、樹枝狀分子、脂質體、膠束等），作為藥物的靶向輸送系統，利用納米材料在結構大小方面的特性，使藥物通過內吞途徑進入細胞［32］．在生物體內常見的靶點主要有：PSMA、核仁蛋白、黏蛋白、CD33抗原、TN?C等．在對PSMA的靶向應用中，抗腫瘤藥物多西他賽包載于聚（乳酸?羥基乙酸）?聚乙二醇納米粒內部，靶向因子A10適配體通過共價鍵連接于納米粒表面，實現其靶向前列腺癌細胞的功能［33］．

除與藥物直接結合外，核酸適配體還可通過與高分子納米材料偶聯，從而提高納米藥物的腫瘤靶向能力，載藥量以及其生物相容性．此外，對于核酸適配體本身，也可通過偶聯來提高其內化效率和對機體的親和力［34－35］．

當然，核酸適配體在生物醫學的應用中仍存在一些不容忽視的問題，如載藥率、靶向效率、循環時間和親和系數等不夠理想．此外，核酸酶是否會影響適配體在體內的穩定性，小分子的適配體在體內是否易被泌尿系統快速清除［36］，以及體外試驗的體內實際靶向性能是否可觀等都是需要深入研究的問題．

4 物理靶向

相較于其他靶向診斷技術，物理靶向納米技術特異性不高，不能實現早期腫瘤的及時發現以及微量檢測，但是可將其廣泛高效地應用于腫瘤的治療領域，可操作性及宏觀性是其最大特點．

在特定的病理條件下，腫瘤部位特殊變化如溫度、pH、腫瘤血管滲漏性等行為特點，為納米物理靶向定位提供了條件，這對于腫瘤的治療具有重要意義［37］．

4．1 利用腫瘤部位的溫度及pH的特殊性實現靶向給藥腫瘤或者發炎組織伴隨有酸中毒和過高溫［38－40］（如人卵巢癌組織的溫度達42℃），利用 pH敏感或溫度敏感性載藥納米粒在特定環境下瓦解并釋放藥物，達到靶向藥的效果［41］．例如，在局部熱療（43℃，60 min）后靜脈注射柔紅霉素熱敏脂質體，其在腫瘤部位的聚集量比常規用藥時多54倍，明顯提高腫瘤治療效果（主要適用于制備熱敏脂質體和pH敏感脂質體）．

4．2 利用腫瘤血管滲漏性靶向給藥研究發現，粒徑＞5 μm的載藥微粒靜脈給藥后易被肺部毛細血管網截濾，使藥物主要蓄積于肺部；＞150 nm則易被肝臟脾臟等器官的巨噬細胞吞噬而清除；＜50 nm則能穿過肝臟內皮或淋巴組織而傳遞至骨髓［42－43］．載藥納米微粒可以通過滲漏的腫瘤毛細血管窗口，或通過對流或被動運輸進入腫瘤間質及細胞［44］．利用腫瘤組織血管增強了的滲透和滯留效應，長循環載藥納米顆粒能夠被動靶向腫瘤組織而發揮藥效，1～2天腫瘤組織中載藥納米粒局部濃度即可比正常組織高出10～50倍［45］．然而，這種物理靶向型納米載體的應用受限于腫瘤類型和治療部位（特別適用于離表皮較近的癌癥，如乳腺癌、食管癌、皮膚癌等），如實體間質瘤的流體壓力限制了載藥納米粒在瘤區均勻分布和細胞內化，同時還由于淋巴引流作用，使得釋放入瘤區的藥物通過腫瘤毛細血管窗口重新滲透進入血液循環［46］．

4．3 利用磁場效應引導藥物向腫瘤病灶聚集目前對腫瘤的靶向治療主要有兩種思路：一種是將鐵磁性物質同藥物共同包被起來制備成納米粒，注入體內后，利用體外磁場效應引導藥物在身體內定向移動并集中于病灶，達到靶向治療腫瘤的目的［47］．將這種方法應用于小鼠，其藥動學實驗顯示，磁靶向納米粒能迅速到達并且駐留在腫瘤部位，并且病灶部位藥物濃度要高于正常組織和血液，達到了預期效果［48］；另一種是利用其他物質將磁性顆粒運送到腫瘤處，利用磁性物質在外加的交變磁場作用下可感應發熱的原理，使腫瘤組織處定位發熱，以達到殺傷腫瘤細胞的目的［49］．這種磁感應熱療具有微創、無毒副作用及療效明顯等優點，逐漸受到研究人員的關注．

總體來說，以納米為基礎的物理靶向治療研究已取得了多方位的進展，但目前其特異性、持久性、生物相容性并沒有達到十分完美的效果，需要進一步優化實驗材料與實驗過程．

5 生物靶向

生物靶向是利用細胞膜表面的受體、抗原或者特定基因片段的專一性與特異性，通過抗原?抗體、受體?配體的特異性結合，使連接了載體的抗體、配體與腫瘤細胞結合，實現納米顆粒對病灶主動靶向的一種技術［50］．

腫瘤細胞微環境不同于正常細胞，我們可利用腫瘤的特殊病理表現，如溫度高、pH低、血管分裂度高等，結合納米材料，實現對腫瘤的生物靶向診斷與治療．目前常用的納米材料有磁性納米顆粒，上轉換發光材料、納米金、碳納米管、聚合物膠束、納米脂質體等．

在生物診斷方面，可利用納米材料制備的分子探針在腫瘤部位的靶向富集，結合分子影像尋找到病灶．臨床上可供使用的分子探針一般包括3個要素：可以產生信號被分子影像設備所檢測到的基團；可以優化整個分子藥代動力學的載體；可以靶向結合檢測目標的親和配體．其中信號基團以及靶向配體又是整個分子探針的核心關鍵．程亮［51］運用高溫熱分解的方法調節稀土元素摻雜比例，合成了不同發射波長的上轉換發光納米材料，再利用兩親性高分子來修飾，改善其水溶性和生物相容性，在多色活體成像和淋巴循環成像中應用．由于UNCP沒有背景熒光的干擾，故其具有比量子點熒光成像高至少一個數量級的體內成像靈敏度．且其在比較高注射劑量下（20 mg／kg）基本未表現出明顯的毒性．

近年來，在腫瘤的生物靶向領域也涌現出了許多新研究．

5．1 分子靶向?過繼性細胞免疫治療研究［52］發現某些分子靶向藥物除了發揮其本身的殺傷作用外，還可誘導腫瘤細胞高表達NKG2DLs（natural killergroup 2 memberD ligands），這種配體能激活表達NKG2D的CD8＋T細胞和NK細胞，使它們產生IFN?C，繼而增強效應細胞對腫瘤細胞的殺傷活性，并通過釋放穿孔素殺傷腫瘤細胞．利用殺傷細胞與腫瘤細胞間的特異性結合來滅活細胞，降低了機體的免疫反應，對于那些已經產生耐藥性的患者具有重大意義．

5．2 以穿膜肽作為藥物載體的靶向給藥系統穿膜肽是一種由5～30個氨基酸殘基組成的，能夠穿透細胞膜的藥物載體．根據其不同結構，穿膜肽主要可以分為三類：陽離子、兩親性以及疏水性穿膜肽．根據其不同靶向機制又可分為酸敏感和與特異性受體結合兩類．它不但可以轉導氨基酸和蛋白質，還適用于DNA、噬菌體、脂質體等物質；其次，幾乎所有的哺乳細胞都可接受穿膜肽的轉導而不產生排斥；此外，它還具有轉導效率高、毒性小等特點．

該方法目前在臨床中的應用主要有西侖吉肽［53］．它是一種靶向αvβ3和αvβ5整合素的腫瘤血管生成抑制多肽藥物，研究表明，西侖吉肽能夠將37%的復發性惡性膠質瘤患者的生命延長1年，22%的患者延長2年．與其他的藥物相比，效果較好．

5．3 脂質體技術在納米載體中的應用脂質體是一類由脂質雙分子層構成的脂質囊泡．它在降低藥物毒副作用，提高靶向性方面有很好的效果，且生物相容性較高．

牛瑞芳［54］以腫瘤細胞膜上高表達的葉酸受體作為靶點，通過將聚乳酸?羥基乙酸共聚物［poly（lactic?co?glycolic acid），PLGA］微球制備技術同脂質體制備技術相結合，制備了具有核殼結構的納米載體（folicacidmodified lipid?shell and polymer?core nanopar?ticles，FLPNPs）．實驗發現，包裹脂質體層可明顯減弱納米載體的突釋作用．流式細胞術和共聚焦顯微鏡證實，不論是在葉酸受體高表達的Hela細胞還是在低表達的A549細胞中，FLPNPs均顯示出較強的細胞內吞能力．且體內外的藥物試驗發現，包載紫杉醇的FLPNPs均顯示出明顯的抗腫瘤作用，表明包載紫杉醇的FLPNPs作為抗癌納米藥物制劑，具有較高的應用前景．

然而，目前依舊存在一些制約靶向納米藥物應用的問題需要改進，諸如納米材料的生物相容性較低，納米藥物和靶向性分子的連接效率不高，連接后靶向性分子的活性及靶向物質與藥物載體結合的穩定性等都有待完善．

6 結語

運用納米技術進行腫瘤靶向診療的方法和技術多種多樣，且許多方法技術都已經在研究中被證實有效，如抗原?抗體靶向、多肽靶向、適配體靶向、物理特性靶向和生物靶向等．這些技術根據腫瘤病理表現的特殊性，如表達特異性標志物、物理性狀特殊等，利用抗原?抗體、配體受體的特異性結合原理或腫瘤特殊微環境對物質的驅動原理，以納米技術為基礎，將用于腫瘤靶向診治的各種藥物和制劑特異性地遞送到腫瘤病灶處，或使之與體內存在的腫瘤細胞特異性結合，從而實現對腫瘤細胞的檢測和腫瘤病灶的定位，發揮對腫瘤的特異性殺傷作用．這些腫瘤靶向納米技術的出現，為腫瘤診療打開了新局面．在診斷方面，不僅大大提高了傳統腫瘤診斷技術的靈敏度、特異性和準確度，也為開發更為新穎高效的腫瘤診斷技術提供了良好的思路；在治療方面，抗腫瘤藥物的強度、持久性和特異性也得到了大大的提升，在實現更好的腫瘤殺傷效果的同時，也明顯減輕了對人體正常組織細胞的損害．

腫瘤的診療，尤其是腫瘤的早期診斷和治療的重要性毋庸置疑，近年來，對于腫瘤的研究進展日新月異，同時也存在困難．由于腫瘤診療的特殊性和復雜性，目前對于以納米技術為基礎的腫瘤靶向診療的研究尚有許多問題需要完善，如各種納米材料的生物相容性、穩定性、體內靶向效率和材料的連接效率等．因此，優化藥物制劑與納米粒子的結合，提高被修飾的納米粒子在體內的生物相容性和靶向效率，尋找更多新的可介導靶向功能的途徑，實現腫瘤的診療一體化可能成為今后這方面研究的熱點．

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R730．5

A

2095?6894（2017）02?10?06

2016－12－14；接受日期：2016－12－30

國家自然科學基金面上項目（31671029）；16國家大學生創新訓練項目（1500107123／001）

周 雪．E?mail：Lzs0379＠163．com

陳炳地．博士，副研究員．E?mail：inanochen＠tongji．edu．cn