缺血性和出血性腦卒中病人急性期血壓管理

杜明瑤 王運良

解放軍第一四八中心醫院神經內科，山東 淄博 255300

·綜述·

缺血性和出血性腦卒中病人急性期血壓管理

杜明瑤 王運良△

解放軍第一四八中心醫院神經內科，山東 淄博 255300

缺血性腦卒中；出血性腦卒中；血壓；急性期

急性缺血性腦卒中(AIS)不適合溶栓的病人給予積極的降低血壓(BP)治療未顯示出明顯益處。對適合阿替普酶血管內溶栓的病人，溶栓開始前BP>185/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或溶栓后24 h內BP>180/105 mmHg臨床預后不良。BP的變化可能與神經功能結果不良有關，并有增加腦梗死出血轉化的風險。顱內出血(ICH)病人積極降壓不引起明顯的腦低灌注和血腫周圍缺血，盡管顱內出血病人積極降低BP是安全的，但不能明顯改善臨床結果。

1 缺血性腦卒中

AIS早期BP升高的處理是目前臨床上懸而未決的關鍵問題，盡管應用抗高血壓藥物積極降低BP合理，但是否應該早期降壓一直存在爭議。支持降壓者認為能減輕或預防腦水腫及限制梗死的出血轉化，而反對者認為，AIS降壓引起的缺血半暗帶加重缺血中心灶擴大，因這些區域的大腦自動調節功能受到破壞[1]。目前，需要解決的關鍵問題是AIS后何時開始降壓治療、降壓的速度如何把握、降低BP多少及AIS后應用什么樣的降壓藥物最好。

1．1 AIS的BP異常 多數AIS病人表現BP升高，目前還不清楚這是一種代償機制還是與其他多種因素有關，如疼痛、脫水或慢性疾病等。中國急性卒中試驗(CAST)和國際卒中試驗(IST)是一種多中心試驗，CAST報道AIS最初2 d 75%病人發生收縮壓(SBP)升高，25%病人SBP>180 mmHg。而IST報道80%發生BP升高，28%病人SBP>180 mmHg。CAST和IST研究發現被多數實驗支持。雖不具有普遍性，但缺血性卒中后BP升高似乎發生在急性早期，數月后降低。研究發現，早期降低SBP 20%～30%與功能恢復有關，在動脈溶栓治療病人，AIS后早起降低SBP可能與血管再通有關[2]。

最近一項研究發現，卒中后3 h內平均SBP 僅輕度高于發病前水平；另一研究發現，平均SBP高于發病前17.9 mmHg。這些發現與顱內出血(ICH)發病前血壓明顯增高不同，為卒中后急性期降低BP的風險和益處提出合理的解釋[1]。

1．2 AIS的大腦自動調節功能 正常情況下，全身BP發生改變但腦血流維持在一定范圍，通過腦自動調節達到平衡。動力性腦血管系統在平均動脈壓(MAP)50～150 mmHg變化范圍內引起收縮和舒張反應，以維持腦血流穩定，低于調節范圍以下發生腦缺血。相反，MAP增高時腦血管發生收縮，血管內皮細胞伸展。血壓過高時，腦血管不能發生有效的收縮以對抗高灌注壓，而使自動調節失敗，引起腦水腫和出血。長期未經治療的高BP可影響自動調節，AIS損害自動調節功能，盡管對人類和動物研究得出不一致結論，但腦血流更密切反映全身動脈BP。因此，AIS后高BP能維持缺血半暗帶灌注，反映了一種代償或保護性生理反應[3]。

1．3 BP作為AIS的預后指征 目前，對AIS病人BP維持的最佳目標仍然不明，入院時BP過高或過低都可導致預后不良。IST的研究證實，血壓增高或降低都是預后不良的獨立指征(14 d內死亡或6個月死亡或殘疾)，但BP<150 mmHg引起預后不良的發生率最低[4]。前瞻性研究觀察900例以上AIS病人也證實，早期和晚期死亡與入院時SBP的U型曲線有關。Vemmos等[5]發現，SBP高于或低于130 mmHg范圍10 mmHg以上，1個月或1 a內死亡的相對風險增加，雖這兩項研究證實預后不良與SBP的U型曲線有關，但由于對SBP的參照點不同，引起的預后指征不明確。

其他研究也發現SBP與病人結果之間的直接聯系。Stead等[6]發現，SBP<155 mmHg較SBP在155～220 mmHg病人90 d內更可能死亡。西歐卒中試驗定義首次BP>160/90 mmHg為初始高BP，發現初始BP增高與BP正常病人(SBP 120～160 mmHg，舒張壓60～90 mmHg)相比21 d死亡或殘疾增加。但Jensen等[7]發現，在調整其他預后因素后，盡管初始BP較高，但降低BP后預后良好的比例減少，降低BP不是預后良好的獨立因素，提示入院時高BP可能是其他因素的標志，如卒中嚴重性或高BP發病前指征，而不能作為獨立的預后指征。這些研究僅將入院時BP作為評估結果，國際卒中試驗將血流動力學檢查與BP改變相結合觀察AIS 24 h內BP變化與后期結果之間的聯系，發現24 h內SBP升高與神經系統損害及功能不良密切相關，而且降壓幅度較大(>75 mmHg)或BP增高25 mmHg以上者預后不良的風險最高。

圍繞缺血性卒中病人BP與結果之間的關系存在爭議，Ishitsuka等[8]對這種關系評估后發現，發病48 h以上SBP介于144～153 mmHg及以上者神經功能恢復較好的可能性降低，甚至在調整多種混雜因素后也有類似聯系，但未發現BP增高能增加神經功能惡化與預后不良之間的聯系。

2 AIS的BP管理

多項研究證實，缺血性卒中最初幾天，在無藥物干預的情況下BP是降低的，而目前的爭議是對AIS后是否給予積極藥物治療以降低或升高BP，或是不進行處理，等到BP超過一定的限度才給予治療。一項研究對比了拉貝洛爾、賴諾普利和安慰劑對卒中包括腦梗死和原發性腦出血(ICH)病人的影響，對BP>160 mmHg者分為2組：急性治療組BP降低21 mmHg，安慰劑組BP降低11 mmHg，發現2周期間死亡或殘疾的主要結果無明顯不同。雖然2組間在治療目標內發生嚴重不良事件沒有增加，但3個月時急性治療組病死率從20.3%降低到9.7%[9]。急性卒中伴BP升高病人應用血管緊張素受體阻滯劑坎地沙坦降低BP的治療試驗發現，超過25%的病人同時也接受其他抗高血壓藥物。與安慰劑組相比7 d時SBP降低5 mmHg，6個月時2組間死亡、心肌梗死或卒中復發方面無明顯差異，但坎地沙坦組功能不良結果的風險輕度升高[10]。

最近一項中國AIS抗高血壓試驗(CATIS)對發病48 h內適度降壓與14 d時死亡或嚴重殘疾的影響進行評估，病人隨機SBP在140～220 mmHg，排除標準包括溶栓、心力衰竭、急性心肌梗死或不穩定型心絞痛、房顫、主動脈夾層、腦血管狹窄、深度昏迷或高血壓抵抗。干預組最初24 h內BP目標是SBP降低10%～25%，7 d內達140/90 mmHg。具體方案是血管緊張素轉化酶抑制劑作為一線藥物，鈣通道阻滯劑作為二線藥物，利尿藥為三線藥物，3個月期間2組間死亡和嚴重殘疾無明顯差異。提示除非適合溶栓或BP>220/120 mmHg病人需急性降低BP才能改善結果外，如存在其他共病，應根據個體臨床情況是否給予降壓治療，但需要大型前瞻性臨床試驗以確定降壓治療的最佳標準[11]。

對入院前接受抗高BP治療的AIS病人是否繼續使用或停用抗高BP藥物也存在爭議，研究報道，對以前使用抗高BP藥物的AIS病人，在癥狀發作48 h內分別給予停用或繼續以前的抗高BP藥物，雖2組間SBP不同，但2周時2組間死亡或殘疾的主要結果無差異，雖然提示AIS病人繼續使用抗高BP藥物是安全的，但應持謹慎態度[12]。

最近對一氧化氮(NO)與卒中的研究發現，無論停用或繼續使用的抗BP壓藥物，對發病6 h內的AIS何ICH病人有某些益處，但對90 d改良的Rankin評分有中性作用[13]。接受硝酸甘油治療病人的低BP和頭痛的發生率高，但在繼續使用以前的抗高BP藥物者肺炎、吞咽困難、殘疾和認知損害發生增多，提示對伴吞咽困難的病人發病1周內不急于降壓治療，再重新或繼續使用以前的抗高BP藥物時要對吞咽的安全性進行評估。對急性卒中靜脈使用抗高BP藥物的資料有限，目前僅有兩項小樣本研究，一項是評估拉貝地爾和尼卡地平在降低MAP與BP的不同變化，接受尼卡地平較接受拉貝地爾的病人在1 h內更可能達到MAP目標。另一項研究發現，尼卡地平治療組需要逐漸調整劑量和加用其他抗高BP藥物輔助治療。

2．1 溶栓病人的血壓管理 盡管對AIS病人的BP管理無明確規定，但某些需要溶栓治療而BP高于閾值以上的AIS病人，推薦降低BP是合理的。對溶栓后ICH的相關因素評估發現，ICH風險與舒張壓升高有關，因此，神經疾病與卒中研究院(NINDS)對入組病例有嚴格要求，需要BP低于185/110 mmHg，BP目標低于180/105 mmHg并維持24 h以上。一項rt-PA溶栓研究證實，溶栓后24 h內BP升高與3個月時預后不良有關，包括癥狀性出血、死亡和神經功能殘疾，發現溶栓后24 h內SBP介于141～150 mmHg效果最佳[14]。但也有對溶栓劑量與積極降低BP的對照試驗提出以下問題：①小劑量(0.6 mg/kg)與標準劑量(0.9 mg/kg)rt-PA能否提供同等益處？② 積極降壓(降壓目標130～134 mmHg)和目前指南推薦的降壓標準(SBP=180 mmHg)相比較有何異同？③小劑量rt-PA能否減少癥狀性ICH風險？④積極降低BP和rt-PA溶栓能否減少ICH的風險？

目前，AHA/ASA對AIS治療指南推薦拉貝洛爾和尼卡地平作為一線用藥，盡管支持這種推薦的資料有限，Martin等的回顧性研究建議AIS病人接受標準rt-PA溶栓和積極降壓治療，拉貝洛爾為標準治療，而應用拉貝洛爾加尼卡地平為積極治療，標準和積極治療組在3 h內達目標血壓同等有效，但積極降壓較單用拉貝洛爾者明顯縮短住院時間。

2．2 BP變化的影響 BP變化也是AIS病人取得最佳結果的重要檢測指標，Stead等[6]對缺血性卒中病人BP變化的影響評估后發現，BP波動的范圍大與90 d時死亡風險增加有關。VISTA協作組報道24 h后SBP變化較大與臨床預后不良相關，而舒張壓變化對臨床結果影響很小。對溶栓治療病人的評估也發現類似結果，發現BP變化與DWI損傷擴大及臨床預后不良有關，SBP變化與ICH和死亡呈陽性關系。BP變化也可能由于卒中嚴重性引起，因此，臨床癥狀加重也可能導致BP改變，目前臨床上對AIS病人BP變化的評估采用BP變化指數和任意動脈轉換指數作為臨床結果的預后指標[15]。

2．2．1 誘發高BP：除對AIS病人BP治療外，少數研究報道升高BP的益處。Olsen等[9]證實，升高全身BP能恢復腦血流以增加缺血半暗帶的腦灌注，但也提示發生腦水腫的風險可能大于益處。某些研究評估應用血管加壓素升高全身BP與結果的關系，對癥狀發作12 h內的AIS病人靜注鹽酸苯福林將BP升高到一定范圍，發現能改善神經缺失癥狀，對30%～50%病人有效，BP升高數分鐘內神經缺損改善。也有研究證實，應用升壓藥物將MAP升高23%，能減少神經殘疾的發生。盡管得出這些陽性結果，但需對缺血性卒中后升高BP的潛在不良反應進行考慮，尤其是ICH和加重腦水腫的風險。另外，應用血管加壓藥物可引起心律失常和腎功能不全的風險。

2．2．2 顱內血腫：急性ICH病人常表現BP升高，但對最佳治療方案一直存在爭議。從生理學上來說，BP相對低可持續加重低灌注，如果快速降低BP，可發生腦低灌注隨后發生腦缺血和加重神經功能缺損。如果BP持續升高，可引起進一步出血或加重腦水腫導致的神經功能缺損。根據目前證據提出的主要臨床問題如下：①積極降低BP能否減少血腫擴大的風險；②降低BP能否引起大腦低灌注和缺血；③ICH和高BP病人的最佳降壓目標如何。ICH血腫擴大的風險與神經功能缺失有關，研究發現，38%病人24 h內血腫體積擴大，這些病人神經功能缺失更常見。也有研究發現，ICH 24 h內降壓達最低目標時約1/3病人血腫擴大減小，72 h血腫減輕[16]。

2．2．3 顱內出血BP異常：ICH時常見BP急劇升高，近70%的病人SBP在發病1 h內>140 mmHg，英國一項研究證實，ICH發病前BP升高，入院或24 h內BP升高病人死亡和嚴重殘疾的風險增加。也發現入院時的低BP與臨床結果惡化有關，入院時SBP<100 mmHg，52%病人有早期神經功能減低，在這些病例中，心血管疾病是死亡最常見的原因，而這類病人發病前常伴心衰和冠心病[17]。

2．2．4 血腫周圍灌注與腦缺血：ICH的BP升高可能有多種因素，臨床認為快速降低BP引起神經功能降低，長期高BP使腦自動調節發生變化，血壓降低至調節范圍以下導致自動調節失敗和腦缺血。早期研究提出，快速降低BP引起腦血流減少，增加血腫周圍缺血的風險，但后來的成像技術研究不支持以前的發現。Powers等[18]證實中、小血腫病人快速降低BP 17 mmHg全腦和血腫周圍腦血流不發生改變，CT灌注研究提示有足量灌注而無半暗帶。Butcher等[12]發現，SBP>180 mmHg的ICH病人快速降低BP<150 mmHg，與180 mmHg組相比血腫周圍腦血流的相對變化無明顯不同，且BP降低的數值與血腫周圍腦血流無關，證實ICH病人快速降低或升高BP不增加血腫周圍缺血。

3 顱內出血的BP控制

由于卒中與入院或住院期間的血壓升高有關，如在急性期控制BP能改善病人的結果。但由于多數研究樣本量小，不足以證明ICH后降壓治療的安全性和有效性。ICH時BP升高可引起血腫擴大和神經功能減退的風險，因此對是否給予積極降壓治療存在爭議。一項研究發現，對ICH病人分別降低目標為140 mmHg和180 mmHg，24 h內140 mmHg組血腫擴大的平均比例明顯減少[19]。另一研究對SBP>170 mmHg的ICH病人降壓治療的安全性和可行性進行評估發現，最終降壓目標為110～140 mmHg組22例病人9例出現降壓治療并發癥，提示提示積極降壓治療不是最佳選擇[20]。另外，雖積極降壓治療許多病人發生神經功能缺失或嚴重不良反應，但大型國際試驗認為確定選擇性血壓治療靶點是安全、可行的，對降壓的目標值沒有達成共識。

4 存在爭議

盡管對腦出血的研究傾注了大量人力和財力，但圍繞ICH病人血壓治療領域一直存在爭議，主要包括降壓引起血腫周圍缺血的風險和改善臨床結果的最佳血壓目標。多數研究對血腫周圍缺血進行詳細研究，雖個別病人可能有血腫周圍腦血流減少和缺血，但總體認為BP降低不因引起明顯的血腫周圍缺血[21]。多項大型國際試驗未證實積極降壓與根據指南治療有明顯的神經功能減退，醫生有時可能面對腦灌注降低病人，極少數是由血腫周圍缺血引起，但需要有完整的臨床資料證實。目前針對高BP性ICH和病人BP目標的安全和有效性開展的某些臨床試驗，但遺憾的是未得出明確答案。雖然試驗未顯示降壓能改善臨床結果，但也未證實積極降壓帶來的任何傷害。積極降壓未被當前的文獻支持，也可能引起病人癥狀加重而入住ICU或增加住院時間，從而導致整體費用增加。

5 結論

目前，討論的問題是急性卒中后超急性期最佳的血壓管理，仍未解決的問題是急性卒中后的BP急性升高是一種生理性或保護性反應還是應激反應對腦組織造成的傷害，以及降低BP是否有益。雖然對卒中急性期抗高BP治療無明確規定，但目前的證據提示，對多數不適合溶栓的AIS病人，在排除其他急性嚴重并發癥，如動脈夾層和心肌梗死，給予抗高BP治療是安全的，對適合溶栓病人，目前推薦在BP>185/110 mmHg者溶栓前應謹慎降低BP，治療后24 h應維持BP<180/105 mmHg。降壓時應選擇快速起效藥物，以免BP波動，BP較高或忽高忽低可能與臨床預后不良有關，甚至增加梗死出血轉化的風險。也應考慮藥物對共病、心率和顱內壓影響，但還沒有大樣本對照試驗評估那種抗高BP藥物具有最佳臨床效果。自發性ICH病人常伴BO升高，雖然早期研究提示降低BP增加血腫周圍低灌注和缺血的風險，但多數前瞻性研究證實BP降低不引起血腫周圍低灌注和缺血。以前資料證實，ICH病人BP升高與血腫擴大有關，某些權威研究證實，積極降壓不僅安全而且能減少血腫擴大。

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(收稿2017-03-16)

責任編輯：夏保軍

R743．3

A

1673-5110(2017)17-0107-04

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.17.036

△通信作者：王運良，男，主任醫師，教授，博士生導師。研究方向：腦血管病和神經變性疾病。Email：wangyunliang81@163.com