非典型帕金森病的診斷和治療

應浩杰 王運良

解放軍第一四八中心醫院，山東 淄博 255300

·綜述·

非典型帕金森病的診斷和治療

應浩杰 王運良

解放軍第一四八中心醫院，山東 淄博 255300

非典型帕金森病；診斷；治療

根據英國腦庫的診斷標準，帕金森病的定義為有運動遲緩表現且至少具有下列癥狀之一：靜止性震顫、肌強直和姿勢不穩。一旦病人出現帕金森病的癥狀，醫生首先要考慮的問題是病人是否有帕金森病(PD)的常見原因或是非典型性帕金森病(AP)。雖然“非典型”的名稱意味著PD的非典型表現，但多種疾病都可引起帕金森病。本文主要對3種特定的散發性非典型性帕金森病——進行性核上性麻痹(PSP)、皮質基底節變性(CBD)和多系統萎縮(MSA)進行討論。

PSP、CBD和MSA是不同的病理實體，目前對其發病原因和病理生理缺乏了解，也沒有可靠的生物學標志和有效的治療手段。更重要的是，這3種疾病之間的早期鑒別診斷非常困難。臨床病理學發現這3種疾病以及與PD、路易體癡呆、額顳葉變性和阿爾茨海默病(AD)之間常出現誤診。由于PSP、CBD和MSA病人的臨床表現與其他經典疾病的表現不一致，而且經典AP表型的病人兼有其他病理學的異常表現，因此使得早期鑒別診斷變得更為復雜。

1 進行性核上性麻痹

PSP是一種神經變性疾病，其特點是對稱性帕金森病，表現為垂直性注視麻痹、早期姿勢不穩伴向后跌倒、皮層下癡呆、構音障礙和吞咽困難。PSP患病率5/10萬，男女同等受累，平均發病年齡63歲，從癥狀發作到死亡平均7 a，40歲以前發病者還未得到病理學證實。PSP是一種未知原因的Tau病，幾乎全為散發，僅有少量家族性病例報道。最常見的突變是MAPT(微管相關蛋白τ)基因突變，全基因組關聯研究證實，PSP最常見的風險等位基因是MAPT的單倍型，其病理生理學影響線粒體功能障和氧化應激[1]。

1．1 進行性核上性麻痹的臨床表現 PSP的典型特點是對稱性和軸性帕金森病，姿勢不穩伴典型的向后跌倒，垂直性核上性凝視麻痹和額葉-皮層下癡呆，這種典型表現稱為理查森綜合征。姿勢不穩和跌倒也見于PD病人，但多出現在疾病晚期。PSP的軸性強直引起頭部和軀干過伸，少數病人伴頭后仰。與PD的屈曲姿勢不同，一般無典型的搓丸樣非對稱性靜止性震顫，步幅輕度增大，但無PD的小碎步。PSP凍結足常見，易與MSA混淆。

PSP的體征是垂直注視的核上性麻痹，而后出現水平注視異常。開始眼部運動障礙伴垂直性快速運動，瞬目速度明顯減少。眼瞼肌張力障礙或眼瞼提肌抑制(即所謂的睜眼不能)引起額部肌肉過度活動，在試圖睜開眼瞼時引起特征性的向上凝視。PSP病人也表現眼球水平性快速向內運動稱為方波急跳，而眼前庭反射保留，玩偶眼手法證實核上性注視麻痹[2]。PSP的假性延髓性麻痹伴吞咽困難和構音障礙較PD常見，且出現于疾病早期。伴皮層下癡呆的PSP病人有明顯的信息加工和運動執行能力減慢，計劃和轉換概念困難，情感淡漠和退縮，早期易與抑郁癥相混淆。PSP病人常表現言語、動作模仿和額葉釋放征表現，常有不計后果的沖動。盡管常出現跌倒，但不聽勸告，有時跌坐在椅子上或從座椅上摔出，不能用平衡感缺乏解釋。

1．2 進行性核上性麻痹的表型譜 具有典型的PSP表現稱為理查森綜合征，其次為PSP-帕金森綜合征，與PD的早期表現類似，非對稱性帕金森病狀、靜止性震顫、對左旋多巴反應良好。癥狀發生后平均存活9 a以上。其他表現包括運動不能伴凍結足(PSP-PAGF)、皮質基底節綜合征(PSP-CBS)、額葉釋放征(PSP-FTD)，進行性非流利性失語，尤其見于PAGF型表現嚴重的言語和步態凍結。僅在疾病晚期出現特征性眼球運動異常。對這種表型的頻度和自然分布還不清楚，目前還不能準確預測PSP異常病理學特點。

1．3 進行性核上性麻痹的研究進展 PSP仍然主要為臨床診斷，而MRI的某些異常可作為AP綜合征之間鑒別診斷的篩查，但在對病理學證實病人的敏感性和特異性回顧性評估中發現，幾乎與臨床診斷一致。PSP的MRI最常見表現是中腦萎縮、小腦上腳萎縮。“牽牛花征”和“鳥喙征”的特異性和敏感性各自為50%和68.4%。磁共振功能成像和多巴胺轉運體成像(DAT掃描)在所有PD和AP綜合征者表現異常，因此對鑒別診斷意義不大。為了與PD鑒別，[123]-碘苯胍[MIBG]和[123]-碘苯胺[IBZM]SPECT成像有一定用途。PD由于節后交感神經去支配表現MIBG異常，PSP則表現正常。而IBZM在所有AP異常，不能將PSP與其他AP疾病相區別，如MSA和CBD。新的診斷方法和生物標志物，如腦脊液蛋白(α-突觸核蛋白)仍在研究之中，從這點考慮，神經微絲輕鏈有可能成為未來用于診斷的生物標志物。

由于PSP是一種與τ蛋白(4個重復τ，4R Tau病)異常積聚相關的Tau病，其病理特點是皮質下結構變性，包括黑質、下丘腦與中腦。在這些區域內有神經纖維纏結，簇狀星形膠質細胞是PSP與CBD鑒別的特征性標志之一。

1．4 進行性核上性麻痹的治療 目前還無有效控制PSP癥狀及神經保護的藥物，治療建議主要根據小樣本、非對照研究而未得到病理學或回顧性研究證實。支持治療主要從改善吞咽和防止跌到方面考慮，或許能改善存活和提高生活質量。治療建議如下：(1)試用左旋多巴(逐漸增加到1 g/d)或金剛烷胺(增加到450 mg/d)。(2)局部注射肉毒素治療提瞼肌抑制。(3) 情感淡漠者給予5羥色胺再攝取抑制劑。(4)某些研究應用輔酶Q10顯示能改善臨床評分和MRI波譜，但需進一步證實。(5)最近研究發現，GSK-3b抑制劑(Tideglusib，Davunetide)無明顯效果，但一項研究提出Tideglusib能延緩腦萎縮的速度。(6)支持性治療，如心理治療、輔助行走、言語治療等對進展性吞咽困難有幫助。

2 皮質基底節變性

CBD是一種少見的神經系統變性疾病，特點是進行性非對稱性左旋多巴抵抗的帕金森性肌張力障礙，肌痙攣和皮層癥狀，如運動不能、肢體異己征、皮層感覺喪失等。有關CBD的確切發病率不清，一般認為低于PSP和MSA。男女同等受累，幾乎全呈散發，從癥狀發作到死亡平均8 a。目前認為CBD是一種4R Tau病。

2．1 皮質基底節變性的臨床表現 典型CBD表現為非對稱性強直，動作過緩常影響一個肢體，也可表現遠端刺激-感覺性肌陣攣。50%病人主訴受影響的肢體“有自己的記憶”。臨床表現為肢體來回運動，常用手抓住物體試圖控制不自主運動。患者早期雙眼快速運動，而非PSP病人表現的緩慢運動。

皮層特點包括運動不能，但在疾病晚期由于肢體嚴重運動遲緩而很難證明是運動不能。病人也常伴感覺缺失，如兩點辨別覺、書寫困難和實體覺喪失。癡呆是該病的重要成分或作為CBD的主要臨床癥狀。神經心理測試顯示額葉執行功能受損伴頂葉功能障礙，與AD相比，其瞬時記憶通常保存完整[3]。CBD診斷標準的敏感性和特異性較低，最近新的診斷標準建議分為不同表型，但沒有單獨證明，而需要病理學證實。

2．2 皮質基底節變性的表型譜 經典CBD表型(伴皮質癥狀的非對稱性帕金森病)稱為皮質基底節綜合征(CBS)，但病理學證實的CBD病人可表現為FTD、RS、原發性進行性失語或后部皮質萎縮綜合征，而伴其他病理表現的病人，如AD、PSP和FTD可有CBS表現，這種表型患病率的分布特點明顯不同。

某些臨床表現對可疑CBS病人的診斷有幫助，如對稱性雙側CBS提示AD，RS和早期發病的PSP可能有CBD病理學表現，但需進一步證實。不同表型可能代表每一疾病的基本病理學分布，因此更可能反映的是一種疾病譜而不是對表型進行定義，應嚴格制定臨床標準。

2．3 皮質基底節變性的研究進展 CBD的MRI顯示非對稱性額顳葉萎縮，與PD、PSP和MSA一樣，DAT掃描局部異常。糖代謝檢查(FDG-PET)和SPECT掃描顯示，額頂部腦血流不對稱性降低，但在PSP、MSA和PD無此現象。然而，參與FDG-PET研究的病人未得到病理學證實，因此不清楚這種代謝降低的方式能否反映疾病表型或用于病理學預測。CBD的特點是廣泛高磷酸化τ蛋白在腦內沉淀，黑質和額頂葉皮層神經元變性。CBD的病理標志是特殊的星形膠質細胞斑塊，這是CBD與其他4R Tau病，如PSP的簇狀星形膠質細胞聚集相區別的標志[4]。

2．4 皮質基底節變性的治療 正如PSP那樣，多數認為CBD治療缺乏對照試驗，臨床資料來自少量病例和非對照試驗。在臨床實踐中，治療選擇限于左旋多巴(最大1 g/d)和金剛烷胺用于治療帕金森病，如步態不穩；應用丙戊酸鈉或左乙拉西坦治療肌痙攣。盡管未獲得滿意的結果，但局部注射肉毒素對緩解手部張力障礙有幫助，雖不能使功能恢復，但能緩解手部疼痛。目前還無應用膽堿能抑制劑治療CBD的臨床試驗；早期治療言語障礙、輔助行走裝置和坐輪椅防止跌倒等對病人有益。

3 多系統萎縮

MSA也是一種神經變性疾病，特點是自主神經功能障礙、帕金森病或小腦征。MSA-帕金森病(MSA-P)的特點是以帕金森和自主功能障礙表現為主，而MSA-小腦型(MSA-C)是自主功能障礙伴小腦征狀，但在疾病進展過程中，MSA-P和MSA-C都常發生小腦征狀。

3．1 多系統萎縮的臨床特點

3．1．1 運動癥狀：盡管有非對稱性癥狀的描述，但MSA的帕金森病狀常表現對稱性。MSA很少有經典的搓丸樣震顫，多表現為急速的多個微小痙攣，提示病變在皮層。MSA可發生頸部肌肉局部肌張力障礙，頸部固定于前傾或側傾方式并伴疼痛，也可表現局部聲帶肌障礙或軀干肌節段性肌張力障礙，引起軀干側屈(Pisa征)或前屈。50%病人影響錐體束伴反射亢進和巴賓斯基征陽性，但在診斷時對明顯和嚴重的痙攣應提出質疑。小腦征包括快速追逐動作、眼球震顫、構音障礙、吞咽困難和共濟失調[5]。

3．1．2 自主神經障礙：自主神經功能障礙是診斷MSA的主要臨床特點，多數病人在出現直立性低血壓之前發生泌尿生殖系統功能障礙，97%病人在尿道癥狀前有勃起障礙，48%病人以勃起障礙為首發癥狀。對女性病人來說，由于缺乏性功能障礙的資料因此很難評估。

直立性低血壓的發生較泌尿生殖障礙少見，直立性低血壓的癥狀，如暈厥、姿勢性頭暈、頸肩部疼痛(所謂的衣架樣疼痛)是由于腦和肌肉低灌注引起。臨床診斷可能的MSA需要站立3 min后收縮壓至少降低30 mmHg或舒張壓至少降低15 mmHg。

呼吸道癥狀，如喘鳴、睡眠相關的呼吸障礙和呼吸功能不全是MSA的部分臨床表現。深吸氣癥狀和無意識喘息在臨床常見。吸氣性喘鳴，尤其夜間常由于喉展肌麻痹，也可能為聲帶張力障礙引起。吸氣性喘鳴占MSA病人的9%～69%，較常見的特發性睡眠呼吸暫停預后差，中樞性睡眠呼吸暫停不常見，但晚期可發生。

3．1．3 其他臨床表現和預警信號：睡眠行為紊亂(RBD)在MSA多見，與自主神經功能紊亂一起代表多數MSA病人一種運動階段，應警惕診斷。PD也發生RBD，但不常見，PSP罕有RBD。早起跌倒和姿勢不穩也見于PSP，也可能是MSA特點，二者難以鑒別。詳細的眼運動異常檢查和早期額葉皮層下功能障礙常見于PSP，而不見于MSA，對診斷有幫助。

口面自發性張力障礙或在左旋多巴開始治療期間發生，是MSA診斷的預警信號，PSP和CBD病人極少發生。此外，MSA常有雷諾現象。MSA早期嚴重的凍結步態與PSP很難鑒別，尤其伴PAGE表型。

不支持MSA的臨床特點包括早期癡呆、幻覺、早期掃視運動緩慢、臨床嚴重的神經病變、發病年齡>75歲、腦影像學過度白質改變。尤其是關于癡呆，不支持MSA診斷，但也有日益增多的證據提示MSA可有認知損害，主要為額葉執行功能障礙。坦白地講，早期以癡呆為主要表現者應考慮其他診斷。

3．2 多系統萎縮的研究進展 心血管自主功能試驗可用以檢查早期自主功能障礙，PD病人也可異常，但在癥狀發生2～3 a內出現嚴重自主功能異常者異常者多考慮MSA。

MRI檢查發現小腦中腳(MCP)和腦橋變性在軸性MRI切片上引起腦橋明顯的十字征，稱為“十字面包征”，但這并非是MSA的特殊表現。可表現殼核萎縮伴低密度和殼核邊緣血管樣間隙高密度，小腦萎縮和MCP高密度。在一項MSA確診病例的研究中，僅50%發生殼核萎縮和25%殼核邊緣高密度影。MCP高密度見于50% MSA病人，58.3%病人有十字面包征。這些發現提示需更好和更新的MRI技術以改善敏感性，并應用特殊的生物標志物監測疾病進展。從功能成像考慮，DAT掃描在MSA、PSP和PD全為異常，PD由于節后交感神經去支配MIBG閃爍掃描異常，而MSA正常。IBZM SPECT在PD正常，而MSA異常(也見于PSP和CBD)。FDG-PET顯示殼核、腦橋和小腦代謝降低，可作為診斷MSA的附加標準[6]。

腦脊液(CSF)特異蛋白是未來有用的生物標志，研究發現CSF平均α-突觸核蛋白，而非全部τ和Aβ42濃度在MSA與PD不同，敏感性90%，特異性71%。Flt3配體，一種CNS發揮神經營養和抗凋亡作用的細胞因子在MSA和PD之間也有不同，其敏感性99%，特異性95%。但在最近研究中未得到證實，需進一步研究。

MSA是與α-共核蛋白病有關的神經變性疾病家族的不同成員，由于少突膠質細胞內胞質α-突觸核蛋白異常陽性，稱為膠質細胞內涵物，主要見于基底節、小腦結構和運動皮層。神經病理學檢查顯示黑質或橄欖腦橋小腦系統明顯異常，顯微鏡檢查與嚴重神經元喪失、膠質增生、白質蒼白化和軸突變性有關[7]。

3．3 多系統萎縮的治療 目前對MSA僅為對癥治療。多數MSA病人對左旋多巴或多巴激動劑有效，但對頭頸肌張力障礙效果不滿意，可加重姿勢性低血壓。金剛烷胺對步態障礙有幫助。對體位性低血壓可夜間睡眠抬高床頭、高鹽膳食、穿彈力襪等，藥物治療包括氟氫可的松、米多君(α1受體激動劑)、溴吡斯的明和屈昔多巴對餐后低血壓有效。對泌尿生殖系統障礙者，尿液動力學評估以確定膀胱功能障礙，奧昔布寧對神經源性膀胱有幫助，大量殘余尿者給予間歇導尿，加壓素對夜間多尿有幫助。昔多芬由于治療勃起障礙，但明顯加重姿勢性低血壓。海綿體注射前列腺素E、罌粟堿有效而不加重低血壓。最近研究報道，應用雷沙吉蘭和利福平對MSA有效，神經保護和疾病修飾治療，如靜注免疫球蛋白和動、靜注自體干細胞顯示滿意效果，但需進一步證實。針對α-syn靶源性抗體的治療計劃正在研究之中[8]。

臨床病理學研究證實，誤診主要發生于PD與AP和其他疾病，如FTD、AD之間，在缺乏可靠的生物標志物的情況下，臨床特點和預警信號有助于這些疾病的區別。然而，某些其他疾病可能模擬經典PSP、CBD和MSA表型，隨著醫學遺傳學研究進展，類似疾病發現增多，如PGRN、C90RF72和MAPT突變可有RS或CBS表型的表現，而脊髓小腦共濟失調和脆性X相關震顫-共濟失調綜合征可能與MSA相混淆，特發性和遺傳性朊蛋白病以及線粒體和某些神經代謝疾病，如戈謝病、尼曼匹克癥C型、腦腱黃瘤病等可表現AP表型。因此，發病年齡、進展速度、相關臨床特點和詳細體格檢查對具體疾病診斷有所幫助。

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(收稿2017-05-23)

責任編輯：張喜民

R742.5

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1673-5110(2017)17-0114-03

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.17.038

應浩杰(1978-)，男，本科，主治醫師。研究方向：普外疾病并發癥與內科疾病的關系。Email：yhj780528@163.com