腦出血患者腦血流動力學的影像學研究進展

趙 璐， 馬虹印， 郭珍妮綜述， 楊 弋審校

腦出血患者腦血流動力學的影像學研究進展

趙 璐1， 馬虹印1， 郭珍妮2綜述， 楊 弋1審校

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是指非外傷性腦實質內出血，該病發病率高，在美國、歐洲及澳大利亞約占全部腦卒中患者的10%～15%，在亞洲國家可達20%～30%，而腦出血急性期病死率可高達30%～40%[1]。

高血壓是腦出血最常見的原因，而腦出血后并發的血壓升高可能使血腫范圍擴大，故腦出血后的血壓管理受到了臨床醫生的廣泛重視，近年來多項國內外研究已證實腦出血急性期強化降壓治療的安全性與有效性[2,3]，同時多項研究顯示在腦出血后血腫周圍組織存在著不同程度的低灌注，對于部分患者，可能存在不同類型血管病變，在強化降壓的同時可能出現腦組織低灌注而造成繼發性腦損傷，從而影響患者的預后。因此，對于腦出血患者的腦血流動力學的評估顯得尤為重要。本文對目前應用較為廣泛的腦血流灌注的影像學評估手段進行介紹。

1 單光子發射計算機斷層成像(single-photon emission-computed Tomograph，SPECT)

SPECT[4]成像是將示蹤劑即放射性核素如99mTc標記雙半胱乙酯(99mTc-ECD)、99mTc 標記六甲基丙二胺肟(99mTc-HMPAO)、123I 標記N-異丙基安非他明(123I-IMP)、133Xe，使用高壓注射器快速注入檢查者靜脈，該示蹤劑能夠快速透過血腦屏障，并隨血液循環分布于體內，示蹤劑在腦組織內的聚集量與局部組織的血流量成正比，并且在衰變的過程中可釋放γ光子，應用探測器檢測示蹤劑釋放的γ光子，經處理得到的圖像可反映腦組織局部的血流情況。

1994年， Sills[5]等人通過一項腦出血的SPECT研究首次提出腦出血患者血腫周圍存在灌注不足。Mayer[6]納入23例腦出血患者，分別在急性期(發病24 h)及亞急性期(發病48 h～72 h)行頭部CT及SPECT檢查，結果顯示在發病的最初幾小時內血腫周圍組織的局部缺血最明顯，隨后逐漸減輕，在血腫體積無變化的情況下，亞急性期較急性期水腫范圍擴大36%，低灌注范圍降低了55%，CT掃描的水腫體積與第一次SPECT掃描上的低灌注區的體積呈正相關，研究者認為血腫周圍組織的低灌注是導致腦水腫形成的原因之一。Murakami等[7]人對13例腦出血患者分別于急性期、亞急性期及慢性期行SPECT檢查，結果顯示大部分患者雙側大腦半球的腦血流量(cerebral blood flow,CBF)呈相同的變化趨勢，該研究還顯示，CBF呈增加趨勢的受試者在急性期水腫周圍呈低灌注，在4 w時間里CBF持續增加，這部分患者預后較好，而CBF呈下降趨勢者預后較差，也就是說腦出血急性期的CBF與預后密切相關。Siddique[8]的一項研究對11例腦出血患者在急性期及恢復期行SPECT檢查，結果顯示在急性期水腫周圍存在低灌注區，而恢復期低灌注區的CBF增加大15%，與Sills及Murakami的研究相符。SPECT的研究證實了腦出血后血腫周圍CBF下降，這種CBF的改變可能與預后有關。由于SPECT的空間分辨率較低，且價格高昂，近年來較少應用于臨床。

2 CT灌注成像(computed tomography perfusion imaging,CTPI)

CTPI是將碘造影劑注入靜脈，對選定的層面行動態或連續多次掃描，進而獲得該層面內每一像素的時間-密度曲線(time-density curve,T-DC)，其中密度是注入造影劑后增加的CT值，因造影劑隨血流分布，所以該曲線反映了造影劑在腦實質中的濃度，進而反映了腦血流的變化[9]。CTPI測得的參數主要包括腦血容量(cerebral blood volume,CBV)、腦血流量(cerebral blood flow,CBF)、平均通過時間(mean transit time,MTT)、平均達峰時間(time to peak,TTP)。

Yang等人[10]進行了一項動物實驗，應用腦出血的大鼠模型行CTPI評估，并測量其血腦屏障通透性(blood brain barrier,BBB)，結果顯示在腦出血1 h后腦血流量減少至健康對照組的50%，4 h后恢復到對照組水平，然而在ICH后24 h～48 h之間再次降低至低于對照的50%，在腦水腫形成前血腫周圍BBB通透性顯著增加，而距血腫較遠的組織BBB通透性保持正常，Yang等人認為由于BBB破壞和滲透活性物質產生以及細胞毒性水腫，導致血腫周圍出現腦水腫。周劍[11]對ICH大鼠模型行CTPI的定量研究顯示腦出血后腦血流變化規律與Yang的研究結果相符。Rosand等人[12]對5例腦出血患者在急性期行CTPI檢查，結果顯示血腫周圍出現低灌注區域，且低灌注的程度與距血腫邊緣的距離呈負相關。此后的臨床研究中[13]也得到了與Rosand相一致的結論。此外，Rosand及Mayer的研究發現在超急性期出血側腦血流灌注較對側升高，目前該現象的原因尚不清楚，研究者認為可能與血腫占位效應所致顱壓升高及腦血流自動調節機制相關。對于腦出血患者亞急性及慢性期腦血流動力學的研究中，周劍[14]發現在亞急性期及慢性期血腫周圍腦組織仍然存在上述的低灌注梯度，而低灌注區腦血流量變化與血腫體積密切相關。由于上述研究均證實在腦出血后血腫周圍存在低灌注，因此對于腦出血后血壓的管理顯得尤為重要。Gould等人[15]對腦出血急性期的患者進行了降壓治療，并通過CTPI證實了急性期降壓的安全性，研究表明腦出血患者急性期收縮壓降至150 mmHg以下不會加劇血腫周圍組織的灌注不足，腦血流量對降壓治療的反應不隨基線血壓的變化而變化。此外，Butcher等人[16]的研究結果也證實在發病24 h內降壓治療對血腫周圍組織的腦血流量沒有影響，研究者認為在血腫周圍區域內并不存在與治療相關的缺血半暗帶。CTPI的研究同樣證實了血腫周圍存在低灌注，并發現了存在低灌注梯度。該方法具有安全、方便價格低等優點，在臨床中得到了大量應用。

3 磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)

3.1 磁共振灌注成像(perfusion-weighted imaging，PWI) 磁共振灌注成像是將釓對比劑快速注入靜脈，對目標器官行連續多時相的掃描，當帶有對比劑的血液流經組織時可檢測到該部位的信號強度，該信號強度隨時間的變化來可用來反映組織的血流動力學改變。通過計算可得到組織血流灌注的半定量信息，如CBV、CBF、MTT、TTP。

3.2 彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI) DWI是根據檢測組織中水分子擴散運動的狀態而間接反映組織的變化，是通過對表觀擴散系數(Apparent Diffusion Coefficient,ADC)進行運算后得到的圖像。

Kidwell等人[17]對12例腦出血患者行在超急性期6 h內行PWI及DWI檢查，結果顯示在血腫周圍無明顯的血流量減少的局灶性區域，但大多數患者存在同側半球灌注減低。Schellinger[18]對32例腦出血患者超急性期的研究發現血腫周圍無明顯的缺血區，但MTT輕度延長且與預后無相關性，表明此時腦血流自動調節功能尚保留，與前述的研究結果不同，研究者認為此時顱內灌注的改變并不是血流動力學改變引起的缺血性改變，可能是由于代謝等原因引起的反應性低灌注。Butcher[19]對腦出血患者急性期與亞急性期的變化進行了研究，顯示急性期出血側MTT較對側延長，且與血腫體積呈正相關，亞急性期MTT縮短甚至恢復正常，而血腫周圍的水腫為血管源性水腫，與缺血所致的細胞毒性水腫不一致，也就是說水腫的形成并不是由低灌注所致組織損傷。此外，Carhuapoma的研究[20]也顯示血腫周圍存在血管源性水腫。Li等人[21]分別在第1天、第3天及第7天對腦出血患者行DWI檢查，結果顯示腦出血后血腫周圍存在細胞毒性水腫，且在第3天出現細胞毒性水腫的患者往往預后不良，這與Butcher等人的研究結果相悖，筆者認為細胞毒性水腫主要來源于局部壓迫、代謝產物的刺激等原因而引起出現周圍組織損傷。Gregoire[22]的研究發現在腦出血病灶周圍及遠隔區域特別是皮質及皮質下區域可出現與臨床癥狀無關的DWI點狀高信號，也就是說在腦出血后存在小血管周圍病變，這種改變可能與小血管的病變相關。Gioia[23]也發現了腦出血后病灶周圍及遠隔區域的DWI高信號，血腫體積較大者更易出現，且與血壓無關。Wu[24]發現些DWI高信號與血管間隙特別是半卵圓中心的血管間隙密切相關， 研究者認為血管間隙作為導管將代謝產物及有害物質自血腫區運輸到較遠處，進而產生上述改變，這種變化可能是腦血流自動調節(cerebral autoregulation，CA)受損的原因之一。MRI的研究結果與SPECT及CTPI并不完全一致，可能與監測方法、成像原理等因素相關，對于腦出血后的腦血流動力學改變仍需進一步探索。

4 腦血流自動調節(cerebral autoregulation，CA)

腦血流自動調節(cerebral autoregulation，CA)[25]是指當全身動脈壓(arterial blood pressure，ABP)在一定范圍內波動時可引起腦灌注壓的改變，顱內小血管通過收縮和舒張使腦血管阻力發生改變，進而維持腦血流量(cerebral blood flow，CBF)相對穩定的過程。根據測量方CA可分為靜態腦血流自動調節(static cerebral autoregulation，sCA)和動態腦血流自動調節(dynamic cerebral autoregulation，dCA)。sCA是指當動脈血壓或腦灌注壓在發生緩慢改變時CA發生的變化，主要通過SPECT、CPTI等測量獲得。dCA是指ABP變化的瞬間CBF發生的瞬間變化。dCA主要通過經顱多普勒超聲(transcranial Doppler ultrasound，TCD)測定血流速度、監測動脈血壓等指標反映腦血管的調節能力。由于dCA監測安全、無創，且能得到CA的動態信息，成為目前研究熱點。

Nakagawa等人[26]進行了一項前瞻性研究，研究共納入21例自發性幕上腦出血患者及23例健康對照者，在發病72 h內行TCD檢查，結果顯示ICH患者雙側大腦中動脈的平均血流速度較對照組減低，血管阻力指數及增益明顯高于對照組，相位無顯著性差異，腦出血組出血側與對側的平均血流速度、血管阻力指數、增益和相位無明顯差異，因此研究者認為在腦出血早期腦血流自動調節可能受損。Reinhard[27]在腦出血發病第1天、第3天、第5天對患者行TCD檢查，結果顯示在腦出血急性期指數Mx與健康對照組無差異，但是在第3天～第5天增加，雙側腦血流速度加快，即腦血流調節功能在發病3～5 d后出現下降，且發病第3天～第5天特別是發病第5天指數Mx的升高是預后不良的預測因子。Oeinck[28]的研究發現在腦出血組急性期與健康對照組的相位差無明顯差異，腦出血組雙側大腦半球增益均高于對照組，發病第1天較低的相位與較大的出血量相關，第5天較低的相位是臨床預后不良的獨立預測因子，該結果表明腦出血急性期dCA無明顯變化，但較低的相位與出血量及預后相關。對于腦出血患者dCA的時程變化，Ma[29]進行了一項研究，結果顯示腦出血后雙側大腦半球dCA均受損，在發病第1～2天即可出現，并可持續10～12 d，在第10～12天相位達到最低，第30天恢復正常水平，且第4～6天出血側相位較低可作為90 d預后不良的獨立預測因子，該結果與Reinhard等人的結果基本一致。由于性別、高血壓、吸煙史等因素均可影響dCA，上述研究并未排除這些影響因素，且患者發病前未評估dCA，因此對于腦出血患者的dCA仍需進一步研究。

目前的各種神經影像技術表明腦出血后血腫周圍存在低灌注區，但大部分研究認為該區域的血流量減低的機制與缺血性卒中不同，壓迫造成缺血性損傷、代謝產物產生的化學毒素引起組織損傷、代謝率降低導致血流量下降等原因均可能造成局部的低灌注，需要病理生理學研究進一步證實。由于血腫周圍組織的灌注與腦出血的預后相關，因此腦出血急性期強化降壓治療可能與預后相關，有研究指出[30]腦出血急性期降壓治療與90 d預后相關，但差異沒有統計學意義。而國內有研究[31]認為腦出血急性期間降壓治療可改善90 d預后，可能是因為降壓治療可減少血腫擴大的發生進而改善預后。目前對于腦出血后血壓的管理仍存有爭議，尚需大量的臨床及基礎研究證實，進而為腦出血血壓調控治療提供理論基礎。

[1]Keep RF,Hua Y,Xi G.Intracerebral haemorrhage: mechanisms of injury and therapeutic targets[J].Lancet Neurol,2012,11(8):720-731.

[2]Thomopoulos C,Parati G,Zanchetti A.Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension:7.Effects of more vs less intensive blood pressure lowering and different achieved blood pressure levels-updated overview and meta-analyses of randomized trials[J].J Hypertens,2016,34(4):613-622.

[3]Behrouz R,Hafeez S,Mutgi SA.Intensive blood pressure reduction in acute intracerebral hemorrhage:A meta-analysis[J].Neurology,2015,84(24):2464.

[4]郭 佳,尹雅芙,李亞明.SPECT腦血流灌注顯像在腦功能研究中的應用進展[J].中國臨床醫學影像雜志,2010,21(8):563-566.

[5]Sills C,Villar-Cordova C,Pasteur W,et al.Demonstration of hypoperfusion surrounding intracerebral hematoma in humans[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,1996,6(1):17-24.

[6]Mayer SA,Lignelli A,Fink ME,et al.Perilesional blood flow and edema formation in acute intracerebral hemorrhage:a SPECT study[J].Stroke,1998,29(9):1791-1798.

[7]Murakami M,Fujioka S,Oyama T,et al.Serial changes in the regional cerebral blood flow of patients with hypertensive intracerebral hemorrhage -long-term follow-up SPECT study[J].J Neurosurg Sci,2005,49(3):117-124.

[8]Siddique MS,Fernandes HM,Wooldridge TD,et al.Reversible ischemia around intracerebral hemorrhage:a single-photon emission computerized tomography study[J].J Neurosurg,2002,96(4):736-741.

[9]Miles KA,Hayball M,Dixon AK.Colour perfusion imaging:a new application of computed tomography[J].Lancet,1991,337(8742):643-645.

[10]Yang GY,Betz AL,Chenevert TL,et al.Experimental intracerebral hemorrhage: relationship between brain edema,blood flow,and blood-brain barrier permeability in rats[J].J Neurosurg,1994,81(1):93-102.

[11]周 劍,李小光.實驗性大鼠腦血腫周圍腦組織血流變化的CT灌注成像研究[J].中華放射學雜志,2005,39(5):538-543.

[12]Rosand J,Eskey C,Chang Y,et al.Dynamic single-section CT demonstrates reduced cerebral blood flow in acute intracerebral hemorrhage[J].Cerebrovasc Dis,2002,14(3):214-220.

[13]Fainardi E,Borrelli M,Saletti A,et al.CT perfusion mapping of hemodynamic disturbances associated to acute spontaneous intracerebral hemorrhage[J].Neuroradiology,2008,50(8):729-740.

[14]Zhou J,Zhang H,Gao P,et al.Assessment of perihematomal hypoperfusion injury in subacute and chronic intracerebral hemorrhage by CT perfusion imaging[J].Neurol Res,2010,32(6):642-649.

[15]Gould B,McCourt R,Asdaghi N,et al.Autoregulation of cerebral blood flow is preserved in primary intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2013,44(6):1726-1728.

[16]Butcher KS,Jeerakathil T,Hill M,et al.The intracerebral hemorrhage acutely decreasing arterial pressure trial[J].Stroke,2013,44(3):620-626.

[17]Kidwell CS,Saver JL,Mattiello J,et al.Diffusion-perfusion MR evaluation of perihematomal injury in hyperacute intracerebral hemorrhage[J].Neurology,2001,57(9):1611-1617.

[18]Schellinger PD,Fiebach JB,Hoffmann K,et al.Stroke MRI in intracerebral hemorrhage:is there a perihemorrhagic penumbra[J].Stroke,2003,34(7):1674-1679.

[19]Butcher KS,Baird T,MacGregor L,et al.Perihematomal edema in primary intracerebral hemorrhage is plasma derived[J].Stroke,2004,35(8):1879-1885.

[20]Carhuapoma JR,Wang PY,Beauchamp NJ,et al.Diffusion-weighted MRI and proton MR spectroscopic imaging in the study of secondary neuronal injury after intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2000,31(3):726-732.

[21]Li N,Worthmann H,Heeren M,et al.Temporal pattern of cytotoxic edema in the perihematomal region after intracerebral hemorrhage: a serial magnetic resonance imaging study[J].Stroke,2013,44(4):1144-1146.

[22]Gregoire SM,Charidimou A,Gadapa N,et al.Acute ischaemic brain lesions in intracerebral haemorrhage:multicentre cross-sectional magnetic resonance imaging study[J].Brain,2011,134(Pt 8):2376-2386.

[23]Gioia LC,Kate M,Choi V,et al.Ischemia in intracerebral hemorrhage is associated with leukoaraiosis and hematoma volume,not blood pressure reduction[J].Stroke,2015,46(6):1541-1547.

[24]Wu B,Yao X,Lei C,et al.Enlarged perivascular spaces and small diffusion-weighted lesions in intracerebral hemorrhage [J].Neurology,2015,85(23):2045-2052.

[25]Claassen JA,den Abeelen ASM,Simpson DM,et al.Transfer function analysis of dynamic cerebral autoregulation:A white paper from the International Cerebral Autoregulation Research Network[J].J Cereb Blood Flow Metab,2016,36(4):665-680.

[26]Nakagawa K,Serrador JM,LaRose SL,et al.Dynamic cerebral autoregulation after intracerebral hemorrhage:A case-control study[J].BMC Neurol,2011,11:108.

[27]Reinhard M,Neunhoeffer F,Gerds TA,et al.Secondary decline of cerebral autoregulation is associated with worse outcome after intracerebral hemorrhage[J].Intensive Care Med,2010,36(2):264-271.

[28]Oeinck M,Neunhoeffer F,Buttler KJ,et al.Dynamic cerebral autoregulation in acute intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2013,44(10):2722-2728.

[29]Ma H,Guo ZN,Liu J,et al.Temporal course of dynamic cerebral autoregulation in patients with intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2016,47(3):674-681.

[30]Zhang Y,Liu Y,Hang J,et al.Intensive or standard:a meta-analysis of blood pressure lowering for cerebral haemorrhage[J].Neurol Res,2017,39(1):83-89.

[31]江明慶.高血壓腦出血后強化降壓對預后的影響[J].中國現代應用藥學,2013,30(7):785-788.

1003-2754(2017)04-0372-03

R743.34

2017-02-20；

2017-03-30

(1.吉林大學第一醫院神經內科和神經科學中心，吉林 長春 130021；2.吉林大學第一醫院神經內科臨床試驗與臨床研究中心，吉林 長春 130021)

楊 弋，E-mail：doctoryangyi@163.com

綜 述