溫陽活血化痰方干預頸動脈斑塊臨床研究

曹赤穎 李相述 王志剛

摘要：目的 觀察溫陽活血化痰方對頸動脈粥樣硬化斑塊患者頸動脈內膜中層厚度（IMT）、斑塊Crouse積分、血脂相關指標及療效的影響。方法 將114例頸動脈粥樣硬化斑塊患者隨機分為治療組和對照組各57例。治療組給予他汀類藥物及溫陽活血化痰方口服，對照組單純給予他汀類藥物口服，連續治療12周。分別于治療前后檢測IMT及血脂指標，計算斑塊Crouse積分，評價中醫證候療效，并觀察藥物不良反應。結果 與本組治療前及對照組治療后比較，治療組治療后IMT、斑塊Crouse積分、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇均降低（P<0.05）；治療組治療后高密度脂蛋白膽固醇高于對照組（P<0.05）；治療組中醫證候療效優于對照組（P<0.05）；治療組總有效率高于對照組（P<0.05）。治療過程中，2組均未出現明顯不良反應。結論 溫陽活血化痰方聯合他汀類藥物治療頸動脈硬化斑塊臨床療效確切，并且在降低IMT、斑塊Crouse積分及調節血脂方面具有優勢。

關鍵詞：溫陽活血化痰方；辨證論治；頸動脈斑塊

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.12.006

中圖分類號：R259.435 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）12-0022-04

Clinical Study on Traditional Chinese Medicinal Herbs with the Efficacy of Warming Yang and Promoting Blood Circulation and Resolving Phlegm in Treatment of Carotid Atherosclerotic Plaque CAO Chi-ying1， LI Xiang-shu2， WANG Zhi-gang2 （1. First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China； 2. Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400010， China）

Abstract： Objective To observe the effects of traditional Chinese medicinal herbs with the efficacy of warming yang and promoting blood circulation and resolving phlegm on carotid artery intima media thickness （IMT）， Crouse score and blood lipid in patients with carotid atherosclerotic plaque. Methods Toally 114 patients were randomly divided into the treatment group and the control group， with 57 cases in each group. The treatment group was given medicinal herbs with the efficacy of warming yang and promoting blood circulation and resolving phlegm combined with statin drugs， while the control group was given statin drugs only. Course of treatment was 12 weeks. Before treatment and after treatment， IMT and lipid indexes were detected， Crouse score was calculated， TCM syndrome scores were evaluated， and adverse reactions were observed. Results After treatment， IMT， Crouse score， total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol in the treatment group decreased， and were lower than the control group （P<0.05）； high density lipoprotein cholesterol of the treatment group was higher than the control group （P<0.05）； TCM syndrome scores and total effective rate in the treatment group were better than those in the control group （P<0.05）. During the treatment， there were no significant adverse reactions were found in the two groups. Conclusion Traditional Chinese medicinal herbs with the efficacy of warming yang and promoting blood circulation and resolving phlegm combined with statin drugs have definite efficacy in the treatment of patients with carotid atherosclerosis plaque and has advantages in reducing IMT， Crouse scores and regulating blood fat.

基金項目：國家自然科學基金（81471713）

通訊作者：王志剛，E-mail：lixiangshuok@126.com

Key words： traditional Chinese medicinal herbs with the efficacy of warming yang and promoting blood circulation and resolving phlegm； treatment based on syndrome differentiation； carotid atherosclerotic plaque

動脈粥樣硬化是累及大型肌彈力型至中型肌彈力型動脈內膜的全身性疾病，是多種因素共同作用的結果，頸動脈粥樣硬化是其局部病變表現之一[1]。隨著經濟水平快速發展和飲食習慣的改變，本病的患病率逐年上升。研究表明，頸動脈斑塊所致狹窄的形成是腦卒中獨立的危險因素[2]，其與缺血性腦血管病密切相關，頸動脈內膜中層厚度（IMT）在評價心腦血管風險中起著重要的作用[3-4]。目前，頸動脈粥樣硬化斑塊的治療以調脂、抗血小板為主[5]，前者藥物毒性、不良反應大，需要長期監測肝腎功能及肌酸激酶等變化，疾病易反復或進行性加重。中醫學根據頸動脈粥樣硬化斑塊的特點將其歸屬于“痰證”及“血瘀證”等范疇，其在防治粥樣硬化斑塊方面具有優勢。本研究觀察溫陽活血化痰方聯合他汀類藥物對頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床療效，旨在為該病的治療提供可靠的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年10月-2015年10月重慶醫科大學附屬第二醫院就診的頸動脈粥樣硬化斑塊患者，共114例，隨機分為治療組和對照組各57例。治療組男29例，女28例，年齡45～73歲，平均年齡（58.39±7.66）歲，平均病程（12.07±3.29）年；對照組男32例，女25例，年齡41～74歲，平均年齡（57.95±7.64）歲，平均病程（12.68±3.01）年。2組性別、年齡及病程比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。各研究階段試驗方案均通過重慶醫科大學附屬第二醫院獨立倫理委員會的評審，受試者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 超聲檢查雙側頸總動脈、分叉處、頸內動脈及頸外動脈，并于頸總動脈遠段距離頸內、外動脈分叉部1～1.5 cm處測量IMT，觀察有無粥樣硬化斑塊。厚度超過周圍血管IMT的50%或局部IMT≥1.5 mm定義為粥樣硬化斑塊[6]。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫內科常見病診療指南·西醫疾病部分》[7]及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中的辨證分型原則，建立陽虛血瘀痰阻證診斷標準：畏寒肢涼，肢體麻木，局部固定刺痛，形體肥胖，眩暈，頭重如裹，胸悶，嘔惡痰涎，倦怠乏力，便溏，唇紫，舌淡胖或有瘀點、瘀斑，脈沉遲而澀。

1.3 病例選擇標準

納入標準：①年齡18～75歲；②符合頸動脈粥樣硬化斑塊診斷標準及中醫辨證分型標準；③自愿參加本次試驗，并簽署知情同意書。

排除標準：①合并心腦血管、肝、腎及造血系統等嚴重疾病，精神疾病患者；②妊娠或意向妊娠婦女；③頸動脈嚴重狹窄，需經外科介入手術干預者；④過敏體質或對本試驗用藥過敏者；⑤依從性差者。

1.4 分組及用藥

采用隨機分組、對照、單盲（即盲其入組、服藥）。隨機數字表由統計人員提供，利用SAS8.2軟件模擬產生。樣本量計算按檢驗水準α=0.05，雙側檢驗效能0.80，δ取10%，脫落率10%。

2組均給予健康宣教，方案內容包括禁止飲酒、低鹽低脂飲食等，連續12周。對照組口服阿托伐他汀鈣片（20 mg/片，輝瑞制藥有限公司，批號H98114），每次20 mg，1次/d。治療組在對照組治療基礎上給予溫陽活血化痰方（黃芪30 g，制附片9 g，川芎10 g，丹參10 g，三七10 g，清半夏10 g，石菖蒲10 g，芥子9 g等，中藥免煎制劑，院內協定處方，由重慶醫科大學附屬第二醫院藥劑科統一采購并制作，10 g/袋密封袋裝），每次1袋，2次/d，飯后溫水送服。2組均連續治療12周。

1.5 觀察項目

1.5.1 頸動脈超聲 進行彩色超聲檢查，記錄患者頸動脈斑塊直徑、形態及狹窄程度。分別測3個心動周期管腔內膜界面與中層外膜界面之間的距離，取平均值即為該側的IMT。計算斑塊Crouse積分[9]，雙側頸動脈積分之和為斑塊總積分。

1.5.2 中醫癥狀 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]，各項癥狀按下列無、輕、中、重4個等級的描述分別計0、1、2、3分。形體肥胖：體質指數<25，體質指數>25，體質指數>30，體質指數>35；眩暈：無頭暈眼花，頭暈眼花、時作時止，視物旋轉、不能行走，眩暈欲仆、不能站立；頭重如裹：無頭重如裹，微覺頭沉，頭重似蒙布，頭重如戴帽而緊；胸悶：無胸悶，輕微胸憋，胸悶明顯、時見太息，胸悶如窒；嘔惡痰涎：無嘔惡痰涎，惡心偶見痰涎清稀，干嘔時吐痰涎如唾，嘔吐痰涎量多；肢麻沉重：無肢麻沉重，肢麻輕微，肢麻時重時輕，肢麻顯著；畏寒肢冷：無畏寒肢冷，微畏寒，畏寒肢冷明顯，畏寒肢冷欲加衣被；倦怠乏力：無倦怠乏力，活動后倦怠乏力，未活動亦感倦怠乏力，倦怠乏力顯著；便溏：無便溏，大便不成形、一日一行，大便不成形、一日數行，大便稀薄。癥狀積分越高，病情越重。分別于治療前后各評價1次。

1.5.3 療效性指標 患者于清晨空腹抽取肘靜脈血3 mL，檢測三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。治療前后各檢測1次。

1.5.4 安全性指標 治療前后檢測血常規、尿常規、肝功能、腎功能及心電圖。

1.6 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]制定。臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%且<95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%且<70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。總有效率（%）=（臨床控制例數+顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。

1.7 統計學方法

采用SPSS18.0統計軟件進行分析。計量資料符合正態分布者用—x±s表示，方差齊者采用配對t檢驗。計數資料用非參數檢驗。檢測水準α雙側=0.05。

2 結果

2.1 脫落情況

治療組脫落4例，其中1例患者無法耐受中藥制劑，3例患者服藥后出現輕度腹脹；對照組脫落3例，均為無法持續服藥治療。

2.2 2組治療前后頸動脈內膜中層厚度及斑塊Crouse積分比較

2組治療前IMT及斑塊Crouse積分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；2組治療后IMT及斑塊Crouse積分均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；治療組治療后IMT及斑塊Crouse積分均低于對照組（P<0.05）。結果見表1。

2.3 2組治療前后血脂比較

2組治療前HDL-C、LDL-C、TG及TC比較，差異無統計學意義（P>0.05）；2組治療后LDL-C及TC均低于治療前（P<0.05），HDL-C高于治療前（P<0.05）；治療組治療后LDL-C及TC均低于對照組（P<0.05），HDL-C高于對照組（P<0.05）。結果見表2。

2.4 2組治療前后中醫證候積分比較

2組治療前中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；2組治療后中醫證候積分均低于治療前（P<0.05）；治療組治療后中醫證候積分低于對照組（P<0.05）。結果見表3。

2.5 2組療效比較

2組療效比較，經非參數檢驗，差異有統計學意義（Z=19.088，P<0.01）；治療組總有效率高于對照組（P<0.05）。結果見表4。

2.6 安全性評價

治療組4例患者服藥后出現輕度腹脹、腹瀉等；對照組2例患者服藥后出現皮疹，3例患者輕度腹瀉。治療組不良反應發生率為7.55%，對照組為9.26%，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療前后血常規、尿常規和心電圖等改變無臨床意義。

3 討論

藥理學研究表明，單味中藥及其有效成分可通過多種途徑及環節降低血脂，已發現具有降血脂作用的中藥達幾十種[10]。這些藥物對抑制頸動脈粥樣硬化斑塊形成具有顯著作用。如黃芪有效成分可顯著降低小鼠TG及TC水平[11]，三七有效成分三七總皂苷對高脂血癥具有明顯的預防和治療作用[12]，川芎和丹參可通過降血脂、抗氧化、抑制血小板聚集、改善血液流變學等發揮其抗動脈粥樣硬化的作用[13]。

中醫學無“頸動脈粥樣硬化斑塊”病名，通過整理、歸納古代文獻及現代醫學研究，本病源于膏、脂，其本為水谷精微之物，可化血輸布周身，為機體必需的營養物質，但攝入過多或輸布、利用及排泄不當，均可致血脂升高，病久沉積，膠著成塊。脾腎陽虛則水不生土，痰飲脂濁因寒而生，“久病入絡”，脈絡受損，血瘀、痰阻交互為病，最終積聚而致頸動脈硬化斑塊形成。因此，陽虛、血瘀及痰阻互為因果，貫穿本病始終。本研究處方由黃芪、制附片、川芎、丹參、三七、清半夏、石菖蒲及芥子等組成，針對陽虛、血瘀及痰阻，具有溫陽活血化痰的功效。

本研究對照組給予現代醫學常規治療方案即羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥物）治療。結果顯示：治療后治療組IMT及斑塊Crouse積分均低于對照組；在改善血脂相關指標方面，治療后治療組LDL-C及TC均低于對照組（P<0.05），HDL-C高于對照組（P<0.05）；同時，治療后治療組中醫證候積分低于對照組，治療組總有效率高于對照組。上述結果表明，溫陽活血化痰方一方面有助于改善實驗室指標，如降低頸動脈IMT及斑塊Crouse積分，降低LDL-C、TC及提高HDL-C；另一方面，有助于改善中醫證候。由此可見，溫陽活血化痰方聯合他汀類藥物治療，對改善患者癥狀、提高患者生存質量及本病的預后均具有非常重要的作用。

參考文獻：

[1] 王吉耀.內科學（第2版）[M].北京：人民出版社，2010：275-278.

[2] STARY H C， CHANDLER A B， DINSMORE R E， et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis， American Heart Association[J]. Circulation，1995，92（5）：1355-1374.

[3] LENG X Y， CHEN X Y， CHOOK P， et al. Correlation of large artery intracranial occlusive disease with carotid intima-media thickness and presence of carotid plaque[J]. Stroke，2013，44（1）：68-72.

[4] LNZITARI D， ELIASZIW M， GATES P， et al. The causes and risk of stroke in patients with asymptomatic internal-carotid-artery stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators[J]. N Engl J Med，2000，342（23）：1693-1700.

[5] PUATO M， ZZMBON A， FAGGIN E， et al. Statin treatment and carotid plaque composition：a review of clinical studies[J]. Curr Vasc Pharmacol，2014，12（3）：518-526.

[6] TOUBOUL P J， HENNERICI M G， MEAIRS S， et al. Mannheim carotid intima-media thickness and plaque consensus （2004-2006-2011）. An update on behalf of the advisory board of the 3rd， 4th and 5th watching the risk symposia， at the 13th， 15th and 20th European Stroke Conferences， Mannheim， Germany， 2004， Brussels， Belgium， 2006， and Hamburg， Germany， 2011[J]. Cerebrovasc Dis，2012，34（4）：290-296.

[7] 中華中醫藥學會.中醫內科常見病診療指南：西醫疾病部分[M].北京：中國中醫藥出版社，2008：37-39.

[8] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：85-89.

[9] CROUSE J R， HARPOLD G H， KAHL F R， et al. Evaluation of a scoring system for extracranial carotid atherosclerosis extent with B-mode ultrasound[J]. Stroke，1986，17（2）：270-275.

[10] 王宇輝，周超凡.中藥降脂研究進展[J].中國中藥雜志，1999，24（3）：56-58.

[11] 劉曉睿，李健.黃芪有效成分的降壓、降脂作用[J].中國老年學雜志， 2015，35（17）：4800-4801.

[12] 楊琳，林萬程，施家樂.三七總皂苷藥理作用的研究進展[J].安徽醫藥，2014，18（5）：963-965.

[13] 李晉生，陳霞，靳冉，等.活血化瘀中藥干預兔動脈粥樣硬化形成作用研究[J].中國中醫藥信息雜志，2012，19（4）：35-37.

（收稿日期：2016-02-20）

（修回日期：2016-03-11；編輯：陳靜）