MicroRNA 在腦膠質瘤臨床應用中的研究進展

周 廣 劉建雄

1)甘肅中醫藥大學臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000 2)甘肅省人民醫院神經外科，甘肅 蘭州 730000

·綜述·

MicroRNA 在腦膠質瘤臨床應用中的研究進展

周 廣1)劉建雄2)

1)甘肅中醫藥大學臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000 2)甘肅省人民醫院神經外科，甘肅 蘭州 730000

腦膠質瘤是成人最常見的顱內原發性腫瘤，其惡性程度高、易復發、預后差，一旦確診，中位生存期很短。雖然目前在手術、化療、放療、免疫療法及中醫藥等治療上取得長足進步，但其大體預后仍未改善。近年來隨著分子生物學的發展，一類長18～24個核苷酸的內源性非編碼小分子RNA即microRNA(miRNA) 引起了科學家的關注。miRNA 可以通過調控靶基因從而改變靶蛋白的表達，其在腦膠質瘤的診斷、化療藥物療效的評估、抗血管生成、治療及預后判斷等方面具有重要的臨床意義。越來越多的研究發現，miRNA 在腦膠質瘤發生、發展過程中發揮著重要的作用，可能作為今后腦膠質瘤臨床診斷、預后評估的新指標及治療的新靶點。本文將對miRNA 在腦膠質瘤臨床應用中的研究進展進行綜述。

miRNA；腦膠質瘤；臨床應用；研究進展；病理分級

腦膠質瘤的病理分級越高，侵襲性越強，腫瘤組織與正常腦組織的界限就越模糊，手術不易切除，對放療、化療的耐藥性更高。其血管豐富、浸潤性生長及高復發率等生物學行為使腦膠質瘤患者的預后一直很差，這是長期影響神經外科發展的重大難題。microRNA(miRNA) 為內源性、單鏈非編碼小分子RNA，其序列具有高度保守性，可以通過不同信號通路參與基因調控及改變靶蛋白表達，其在腦組織生理功能及腦膠質瘤細胞的表面受體、癌基因、抑癌基因等的表達及引起的信號轉導和效應方面引起了廣泛關注。本研究旨在通過miRNA 在腦膠質瘤發生、發展中的作用，為尋找腦膠質瘤診斷、治療及預后判斷的新靶標提供新的思路。

1 miRNA 的生物學特性

miRNA是一類長18～24個核苷酸的內源性非編碼小分子RNA，在病毒和真核生物中普遍存在，其序列具有高度保守性。據估計，高達全部人類的50%蛋白質編碼基因由miRNA調節，每個 miRNA 調節高達數百種不同的 RNA，其表達具有人口、種族、性別依賴性，以及與組織狀態和疾病亞型有關[1]。

在腦腫瘤中miRNA表達可以通過多種機制被改變，包括染色體變化、表觀遺傳缺陷和突變[2]。由于miRNA 的序列中存在核定位信號，通過細胞核中相關機制調節靶基因的表達水平，且在腫瘤細胞的表達上可出現異常，主要體現在轉錄調控、表觀遺傳修飾以及細胞凋亡等生物學功能上，因此可以說miRNA 具有抗腫瘤的功能。 miRNA 獨特的生物學性質以及其角色的重要性，其可作為診斷生物學標記，某些惡性腫瘤及遺傳疾病中，可通過評估癌癥侵犯、轉移或藥物抗性的趨勢，作為評價預后的指標[3]，還可通過修復表達失調的模板及相關基因的表達來增強療效。因此，miRNA可通過調控某些基因的表達及調節相應信號通路參與調節腫瘤發生和發展，這為腫瘤的診斷、治療及預后判斷提供新的出路。

2 miRNA 與腫瘤調控機制的關聯性

病變細胞主要在增殖、侵襲、轉移及血管生成等能力變強[4]，改變了細胞的正常表達調控機制，使細胞生長、分裂、合成及凋亡等生理過程失去控制。細胞惡變的本質是原有細胞特征的喪失，正常基因的表達水平發生較大改變。

腫瘤的發生和發展是一個多階段復雜的過程，通常包括無限增殖、凋亡減少及促進血管生成等。腫瘤細胞在體內具有頑強的生存力，而生命體本身無法對其進行有效的免疫介導。早期的研究者嘗試從腫瘤樣本和正常樣本中尋找表達差異的miRNA，試圖從中找到治療腫瘤新的靶向指標。膠質瘤組織基因芯片研究表明，當比較正常腦組織和腦腫瘤鄰近組織時，發現有22個差異表達的miRNA，且一些miRNA參與膠質瘤形成和傳播[5]。Yao 等[6]發現，腦膠質瘤中XIST 表達上調，XIST 序列中存在miR- 152 結合位點可直接與miR- 152 結合下調其表達，XIST 和miR- 152 可能存在于同一個RISC 中，導致腦膠質瘤細胞的增殖、轉移、侵襲能力增強而細胞凋亡減弱進而起到了促進腫瘤生長的作用。miRNA 通過調控靶基因發揮癌基因或抑癌基因作用，具有復雜的生物學功能。因此，癌癥異質性在遺傳和表觀遺傳學水平上都有治療的意義和有效治療規則的合理設計上的挑戰[7]。

3 miRNA 在腦膠質瘤研究中的作用

3．1 miRNA與腦膠質瘤血管生成研究表明，腦膠質瘤血管內皮增生與膠質瘤惡性程度呈正相關，血管生成在腦膠質瘤進展中具有重要作用。Cui 等[8]發現，PTTG 的表達增高與腦膠質瘤的病理分級及腫瘤微血管密度呈正態分布，抑制PTTG的表達可以使腦膠質瘤的增殖、侵襲、遷移及血管生成受到明顯抑制。說明PTTG是腫瘤血管生成中的重要調節因子，且腫瘤病理分級越高，其微血管分布越密集。最近研究顯示，miR- 137通過直接靶向強毒素2(EZH2)調節體內腦膠質瘤細胞系的增殖和血管發生[9]。表明miRNA在腫瘤的發生和發展發揮著重要的調控作用，且影響腫瘤的血管生成。

3．2 miRNA與腦膠質瘤化療耐藥目前，國際上腦膠質瘤的治療主要有手術切除、放化療、免疫治療等綜合療法，但由于腦膠質瘤具有生長快、浸潤性強等生物學行為，腫瘤組織和正常腦組織之間界限模糊[10]，因此手術切除難度高，且極易復發。另外，許多化療藥物難以通過血腫瘤屏障，不能到達相應的病灶區，無法發揮其抗腫瘤的作用[11]。替莫唑胺(temozolomide，TMZ) 是目前臨床上治療腦膠質瘤應用最廣泛的藥物，主要影響細胞周期，干擾DNA 復制及錯配修復，阻止細胞的正常繁殖，從而發揮其抗腫瘤效應[12]。但是臨床上發現，經替莫唑胺治療過一段時間的腦膠質瘤患者，耐藥性有增高的趨勢且療效有所下降。近期研究表明，miRNA 與腫瘤細胞化療耐藥有密切關系，miRNA的異常調控會影響靶基因的異常表達水平，進而改變腫瘤細胞的藥物敏感程度[13]。Stojcheva 等[14]研究表明，腦膠質瘤細胞長期裸露在替莫唑胺環境中，miR- 138 能通過靶向抑制細胞凋亡蛋白BIM 從而抑制自噬介導替莫唑胺化療耐藥。相反，miR- 138抑制劑能夠明顯促進細胞凋亡蛋白BIM 及凋亡因子Bcl- 2對替莫唑胺化療耐藥的自噬介導能力，那么miR- 138 對腫瘤細胞的靶向調控呈負相關。Tang 等[15]發現，miR- 203 在U87MG 細胞中的表達明顯比A172 低，異位表達的miR- 203能夠抑制U87MG 細胞的侵襲能力并能增強其對替莫唑胺的敏感性，經靶向調節E2F3，提高膠質瘤細胞對替莫唑胺的敏感性和抑制其生物侵襲性。因此，miRNA 通過影響腦膠質瘤對替莫唑胺敏感性及耐藥性，未來可能作為腦膠質瘤化療療效評估的生物學標志物，為臨床治療尋找新的靶標提供了新的出路。

3．3 miRNA與腦膠質瘤治療和預后隨著miRNA的發現，科學家把目光轉向了這種小分子遺傳物質，希望從中找到破解腦膠質瘤的密碼。有關研究顯示，miR- 218 通過調控ECOP介導的NF- KB活性，促進腦膠質瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的增殖[16]。若敲除miR- 218 基因，ECOP介導的NF- KB活性將降低，腦膠質瘤細胞的分裂能力將不受抑制。相關研究表明，在腦膠質瘤細胞中，若miR- 21 的表達受負性調控，腫瘤的侵襲性將會降低，并能將細胞滯留于G1期和S 期從而加速細胞凋亡，也可以通過EGFR/STAT- 3信號通路抑制腦膠質瘤細胞的生長[17]。實驗發現，同時調節腦膠質瘤細胞系中的4- 苯基丁酸和5- 氮雜- 20- 脫氧核苷可誘導凋亡，miR- 153 可能是通過Irs- 2 發揮作用，并導致細胞凋亡[18]。miRNA 的表達水平在腦膠質瘤發生發展過程中具有重要作用，與腫瘤細胞的增殖、浸潤及抗凋亡等過程密切相關，為腦膠質瘤患者的靶向治療提供了新的指標。

研究表明，miR- 454- 3p表達與術前等離子體相比術后顯著下調，發現miR- 454- 3p表達增加與膠質瘤預后惡化相關[19]。在腦膠質瘤患者血清樣本比較控制中發現miR- 20表達大量增加，腫瘤等級和患者的不良預后有關[20]。因此，許多高表達的miRNA在抗腫瘤治療及預后判斷上有很高的敏感度和特異性。

4 展望

通過了解miRNA參與腦膠質瘤調控機制的相關研究，加深對腦膠質瘤細胞的增殖、凋亡、分化、侵襲及轉移等病理過程的認識。目前對腦膠質瘤分子水平的研究尚存不足，如何使miRNA在腦膠質瘤的診斷、化療藥物療效的評估、抗血管生成、治療及預后判斷等方面發揮更好的臨床應用價值；能否為腫瘤治療藥物的開發提供新的出路；這些是任重而道遠的。相信隨著miRNA 在腦膠質瘤功能及作用機制中的研究不斷深入進行，這些問題將會被逐步解決，將會為臨床診療工作帶來新的契機。

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10.3969/j.issn.1673- 5110.2017.20.027

甘肅省醫藥衛生科技項目，項目編號：GZK- 2013- 16

周廣(1990-)，在讀研究生，住院醫師。研究方向：神經外科。Email：changqing5476@163.com

R730.264

A

1673- 5110(2017)20- 0110- 03

(收稿2017- 06- 08)

王喜梅