晚期非小細(xì)胞肺癌與腦梗死關(guān)系的研究

應(yīng)浩杰 王乃金 史 進(jìn) 周文廣 馬軍偉

解放軍第148中心醫(yī)院普外科，山東 淄博 255300

·論著臨床診治·

晚期非小細(xì)胞肺癌與腦梗死關(guān)系的研究

應(yīng)浩杰 王乃金 史 進(jìn) 周文廣 馬軍偉

解放軍第148中心醫(yī)院普外科，山東 淄博 255300

目的探討晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)與腦梗死發(fā)生率以及危險因素的關(guān)系。方法回顧性收集2008- 06—2015- 06入住解放軍第148中心醫(yī)院診斷為晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC病人共513例，分為伴腦梗死或無腦梗死組，評估2組間差異。結(jié)果在513例晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC病人中，16例(3.2%)發(fā)生腦梗死，單變量和多變量分析發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移是發(fā)生腦梗死明顯獨立的危險因素(分別為OR=4.59，95%CI1.58～13.77，P=0.005 和OR=5.13，95%CI1.61～16.08，P=0.004)。腦轉(zhuǎn)移病人腦梗死發(fā)生率6.3%，平均存活時間短于無腦轉(zhuǎn)移的腦梗死病人。診斷為晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC病人腦梗死的整體生存率明顯短于非腦梗死病人(HR=3.35，95%CI2.02～6.01，P=0.001)。結(jié)論晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC病人腦梗死發(fā)生率較高，尤其腦轉(zhuǎn)移病人腦梗死發(fā)病率更高，常影響病人的預(yù)后，需要對晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC病人進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，以防腦梗死發(fā)生。

非小細(xì)胞肺癌；血栓形成；腦梗死；腦轉(zhuǎn)移

癌癥是目前世界上死亡的主要原因，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是最具侵襲性疾病之一，與其他惡性腫瘤相比預(yù)后較差。NSCLC病人診斷較晚且常接受化療使某些癥狀得到改善，因此，如何更好的控制治療期間的不良反應(yīng)和并發(fā)癥尤為重要[1]。癌癥與血栓形成事件之間的聯(lián)系由Trousseau首次報道，癌癥與血栓性疾病之間的關(guān)系包括腦梗死等稱為陶瑟綜合征[2]。實體瘤病人，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險明顯高于血液腫瘤，如白血病和惡性淋巴瘤。另一報道發(fā)現(xiàn)，腦卒中病人癌癥患病率高于一般人群，最常見的癌癥類型包括結(jié)腸癌(20.2%)、前列腺癌(15.6%)、乳腺癌(12.7%)、泌尿系統(tǒng)癌癥(10.3%)、婦產(chǎn)科腫瘤(6.2%)和肺癌(4.5%)等。

腦梗死常損害病人的日常生活能力和身體功能狀態(tài)，多數(shù)腦梗死病人由于自身原因不能持續(xù)抗癌治療，而使得患有腦梗死的癌癥病人存活較差。雖然以前某些研究報道了肺癌病人腦梗死發(fā)病率，包括從早期到晚期的所有肺癌病人，但未報道腦梗死對晚期NSCLC病人預(yù)后的影響。本研究的主要目的是探討腦梗死與晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC病人之間的聯(lián)系，晚期NSCLC病人腦梗死的危險因素以及腦梗死對晚期NSCLC病人預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1．1研究設(shè)計從2008- 06—2015- 06回顧性收集入住解放軍第148中心醫(yī)院普外科診斷為晚期(不能手術(shù))ⅢA、ⅢB、Ⅳ期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC病人共528例，其中15例確診后轉(zhuǎn)往其他醫(yī)院治療，共513例病人入組。病人的基本特征包括年齡、性別、吸煙史、腫瘤的組織學(xué)類型、臨床分期、腦轉(zhuǎn)移和并發(fā)癥，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫和陳舊性心梗。根據(jù)病人有無腦梗死分為2組，評估2組間差異。腦梗死的診斷根據(jù)病人癥狀表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)檢查并由核磁共振(MRI)證實。評估病人腦梗死前、梗死后血液學(xué)檢查以及D- 二聚體濃度，評估病人腦梗死后的存活時間，確診為晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC以及化療或放療后病人的整體存活率，比較伴有腦梗死和無腦梗死組之間的差異。所有參與研究的病人簽訂知情同意書，本研究獲得解放軍第148中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1．2統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 15.0統(tǒng)計程序軟件包完成所有分析，病人的基本特征比較應(yīng)用卡方檢驗，單變量和多變量分析采用邏輯回歸分析，評估腦梗死危險因素。應(yīng)用生存分析檢驗整體生存率，應(yīng)用Cox風(fēng)險比例模型計算風(fēng)險比(HR)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1腦梗死發(fā)病率和特點513例病人入組，其中16例(3.2%)在化療或放療期間病人發(fā)生腦梗死，2組病人在年齡、性別、吸煙史、WHO行為狀態(tài)評分(ECOG- PS)、疾病分期和組織學(xué)類型無明顯差異，另外，有腦梗死和無腦梗死組病人在高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫或陳舊性心梗無明顯差異，但男性病人發(fā)生腦梗死居多。見表1。

表1 病人的基本特點

2．2腦梗死危險因素16例腦梗死患者中Ⅳ期12例，ⅢB期1例，3例為手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC。見表2。肺腺癌13例，鱗癌2例，淋巴癌1例。總共159例腫瘤腦轉(zhuǎn)移病人10例(6.3%)發(fā)生腦梗死，354例無腦轉(zhuǎn)移病人6例(1.7%)發(fā)生腦梗死。16例腦梗死病人10例有多個梗死灶，6例為單個梗死灶。14例進(jìn)行抗癌治療，包括化療12例和放療2例，2例病人由于年齡較大未接受抗癌治療。所有病人都有腦梗死的某些癥狀，13例偏癱，9例構(gòu)音障礙，4例意識模糊。14例在抗癌治療期間發(fā)生腦梗死，在放療期間發(fā)生腦梗死2例病人，1例在腦梗死前僅接受放療，而另1例在腦梗死前應(yīng)用卡鉑(CBDCA)、培美曲塞(PEM)加表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替尼后放療。7例在一線化療期間發(fā)生腦梗死，2例應(yīng)用CBDCA加紫杉醇(PTX)，2例應(yīng)用順鉑(CDDP)加PEM，4例在二線化療期間發(fā)生腦梗死，1例應(yīng)用多西他賽單藥治療，其他加用PEM。3例病人在應(yīng)用EGFR- TKI- 厄洛替尼和EMI.4/ALK抑制劑- 克唑替尼治療期間發(fā)生腦梗死。其中1例應(yīng)用厄洛替尼作為一線治療，1例應(yīng)用二線治療藥物，1例只用克唑替尼作為一線治療。11例在抗癌治療期間發(fā)生腦梗死病人的病情加重中斷抗癌治療。表3和表4顯示，單變量和多變量分析結(jié)果證實腦梗死危險因素。單變量分析顯示晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC病人腦轉(zhuǎn)移與腦梗死明顯相關(guān)(OR=4.59，95%CI1.58～13.77，P=0.005)。應(yīng)用多變量分析包括年齡、性別、吸煙史、ECOG- PS、組織學(xué)類型、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、陳舊性心肌梗死和腦轉(zhuǎn)移顯示僅腦轉(zhuǎn)移是腦梗死的明顯獨立危險因素(OR=5.13，95%CI1.61～16.08，P=0.004)。腦轉(zhuǎn)移病人腦梗死發(fā)病率明顯高于無腦轉(zhuǎn)移病人腦轉(zhuǎn)移病人，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生腦梗死的病死率高于無腦轉(zhuǎn)移的腦梗死病人，但腦轉(zhuǎn)移與梗死類型無明顯差異。

表2 腦梗死病人特點

表3 腦梗死危險因素的單變量分析

表4 腦梗死危險因素的多變量分析

2．3梗死后存活和有無腦梗死病人的生存率在診斷為晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)NSCLC后發(fā)生腦梗死的16例病人中，8例(50.0%)死于腦梗死，平均存活時間(MST)38 d。診斷為晚期NSCLC或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC的腦梗死病人的整體生存率明顯短于無腦梗死者(HR=3.34，95%CI2.02～5.98，P=0.001)。見表5。

表5 腦梗死發(fā)病率和致死率 [n(%)]

3 討論

我們的研究發(fā)現(xiàn)，晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC病人腦梗死發(fā)病率3.2%，腦轉(zhuǎn)移是晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC病人發(fā)生腦梗死的獨立危險因素。另外，腦轉(zhuǎn)移病人腦梗死發(fā)病率明顯高于無腦轉(zhuǎn)移病人。以前有少數(shù)研究報道腦梗死與晚期NSCLC之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肺癌病人腦梗死的風(fēng)險增加，主要包括診斷為肺癌6個月內(nèi)的所有分期和組織學(xué)類型的病人，但對晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC病人腦梗死的發(fā)病率還未見報道。也有少數(shù)研究探討肺癌病人血栓栓塞事件包括腦梗死的發(fā)病率和危險因素，包括所有分期和組織學(xué)類型的肺癌而不只專注于腦梗死[3]。本研究根據(jù)病人的特點和并發(fā)癥首次評估晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC病人腦梗死發(fā)病率以及晚期NSCLC病人發(fā)生腦梗死的危險因素。

惡性腫瘤和血栓栓塞包括動脈栓塞和靜脈血栓栓塞(VTE)之間的關(guān)系已有研究報道，提示新近診斷為NSCLC病人13.2%伴有VTE，提示白細(xì)胞增多與VTE呈正相關(guān)[4]。另一研究報道，肺腺癌病人VTE發(fā)病率高于鱗狀細(xì)胞肺癌病人，血栓栓塞事件可能與腺癌的分化不良有關(guān)。也有少數(shù)病例報道分化不良的腺癌與血栓栓塞的關(guān)系，如胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌[5- 8]。本研究中，12例腦梗死病人伴有肺腺癌，但在腦梗死和無腦梗死病人癌癥的組織病理學(xué)之間無明顯不同，需要進(jìn)一步大樣本人群研究已確定是否分化不良腺癌是腦梗死的危險因素。腦梗死分為心源性、動脈粥樣硬化性和腔隙性梗死，但有時很難對病因進(jìn)行分類。本研究的腦梗死病人都有突然發(fā)作的嚴(yán)重神經(jīng)學(xué)癥狀如偏癱、構(gòu)音障礙和意識障礙，因此認(rèn)為腔隙性梗死不是這些病人的病因。10例病人頭顱MRI有多個梗死灶，6例有單個梗死灶。多部位梗死病人由血栓栓塞引起，7例伴有高血壓，2例有高脂血癥。雖然這些血栓栓塞或凝血障礙可能與腦梗死有關(guān)，但動脈粥樣硬化可能是腦梗死的主要原因。研究報道，癌癥病人腦梗死原因為5個因素：腫瘤的直接相關(guān)性、凝血功能障礙、感染、治療相關(guān)性和副腫瘤，就凝血功能障礙而言，癌癥是與卒中高危相關(guān)的高凝狀態(tài)之一，彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)通常與晚期癌癥有關(guān)，DIC特異性標(biāo)志物包括D- 二聚體一般升高。也有報道鉑化合物與腦梗死風(fēng)險增高有關(guān)，在第3或第4次化療期間血管內(nèi)皮源性和血小板源性微粒可引起卒中，其他抗癌藥物包括環(huán)磷酰胺、5氟尿嘧啶、紫杉醇和甲氨蝶呤也與腦梗死發(fā)生有關(guān)[9]。本文5例在接受鉑劑(卡鉑或順鉑)治療期間發(fā)生腦梗死，其他病人發(fā)生在應(yīng)用PEM、DTX、EGFR- TKI或克唑替尼治療期間，因此我們感到困惑的是應(yīng)用鉑劑治療的癌癥病人腦梗死的發(fā)病率是否高于非鉑劑治療的病人，由于多數(shù)腦梗死發(fā)生于一、二線化療，即在診斷為晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC很短時間內(nèi)發(fā)生梗死，因此在對癌癥病人治療期間應(yīng)對腦梗死風(fēng)險進(jìn)行詳細(xì)評估。

顱腦MRI掃描發(fā)現(xiàn)，10例有多個小梗死灶，6例有單個大的梗死灶，MRI未發(fā)現(xiàn)腫瘤壓迫的相關(guān)證據(jù)，然而，從腦轉(zhuǎn)移病人腦梗死發(fā)病率明顯高于非腦轉(zhuǎn)移病人的實際考慮，腫瘤侵襲可能壓迫血管形成栓子而引起梗死，但癌組織釋放促凝劑可引起高凝狀態(tài)，當(dāng)病人有腦轉(zhuǎn)移時，局部促凝劑增高并加重腦梗死風(fēng)險[10]。癌癥與腦梗死之間的關(guān)系目前還無大樣本研究報道，小量研究報道神經(jīng)系統(tǒng)癌癥病人6個月內(nèi)缺血性卒中發(fā)病率是所有癌癥病人中最高的，與本研究發(fā)現(xiàn)相一致。軀體檢查和超聲心動無心源性栓塞，10例病人發(fā)生多部位腦梗死可能與凝血障礙有關(guān)，16例病人14例治療期間發(fā)生腦梗死，其原因可能與治療相關(guān)，12例病人在化療期間發(fā)生腦梗死，提示細(xì)胞毒性藥物是引起腦梗死的危險因素，但其中的4例病人是應(yīng)用分子靶向藥物治療期間發(fā)生腦梗死。發(fā)生腦梗死的平均存活38 d，伴有腦梗死病人的整體生存率明顯短于無腦梗死者，提示發(fā)生腦梗死增加晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)NSCLC病人的預(yù)后不良。總之，晚期NSCLC病人的預(yù)后與化療、控制不良事件和并發(fā)癥，腦梗死的治療相關(guān)，在未來研究中應(yīng)進(jìn)一步證實晚期NSCLC病人治療期間對腦梗死的預(yù)防作用。

本研究首次評估晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)NSCLC病人腦梗死發(fā)病率以及晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)NSCLC病人腦梗死的危險因素、病例特點和并發(fā)癥。本研究提示，晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)NSCLC病人腦梗死發(fā)病率增高，尤其在腦轉(zhuǎn)移病人較無腦轉(zhuǎn)移病人更高，未來研究應(yīng)關(guān)注晚期NSCLC病人在治療期間如何預(yù)防腦梗死的發(fā)生。

[1] 孫輝，張海龍，王海峰，等．非小細(xì)胞肺癌常見肺內(nèi)合并癥研究進(jìn)展[J]．實用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32(1)：22- 24．

[2] 曹洪明，王旭，王策，等．惡性腫瘤患者并發(fā)靜脈血栓形成的風(fēng)險評估[J]．中國老年學(xué)雜志，2013，33(6)：1 465- 1 469．

[3] Meelema WW，van derHoek D，Postmus PE，et al．Retrospective evaluation of thromboembolic events in patients with non- small cell lung cancer treated with platinum- based chemotherapy[J]．Lung Cancer，2014，86(1)：73- 77．

[4] Zhang Y，Yang Y，Chen W，et al．China venous thromboembolism(VTE) study group．Prevalence and associa- tions of VTE in patients withnewly diagnosed lung cancer[J]．Chest，2014，46(3)：650- 658．

[5] 許小毛，楊鶴，喬立松，等．肺癌合并靜脈血栓栓塞癥患者的臨床特點及預(yù)后分析[J]．中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94(26)：2 045- 2 049．

[6] 王龍，辛毅，湛先保．胰腺癌相關(guān)靜脈血栓文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25(15)：2 517- 2 520．

[7] 楊鑫．乳腺癌相關(guān)性靜脈血栓栓塞癥臨床分析[D]．昆明：昆明醫(yī)科大學(xué)，2016．

[8] Devendra C，黃珍，孫麗萍，等．卵巢癌與宮頸癌合并血栓栓塞性疾病臨床特點分析[J]．現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2016，25(2)：123- 126．

[9] Bright CJ，Hawkins MM，Guha J，et al．Risk of Cerebrovascular Events in 178- 962 Five- Year Survivors of Cancer Diagnosed at 15 to 39 Years of Age：The TYACSS[J]．Circulation，2017，135(13)：1 194- 1 210．

[10] Mihal F，Muregan RM，F(xiàn)odor D．Cardiac metastasis and tumor embolish in a patient with adenocarcinoma of the colon presenting withparaneoplastic polymyositis[J]．Rom J Morphol Embryol，2013，54(3)：897- 900．

Studyofrelationshipbetweenadvancednon-smallcelllungcanceandcerebralinfarction

YINGHaojie，WANGNaijin，SHIJin，ZHOUWenguang，MAJunwei

DepartmentofGeneralSurgery，the148CentralHospitalofPLA，Zibo255300，China

ObjectiveTo explore the relationship between advanced non- small cell lung cancer (NSCLC) and cerebral infarction and risk factors for cerebral infarction．MethodsWe retrospectively collected 513 patients diagnosed advanced or post- operative recurrent NSCLC at the 148 central hospital of PLA between Jun 2008 and Jun 2015，Overall patients were divided into two groups，the patients with cerebral infarction and without cerebral infarction and evaluated defferential between two groups．ResultsAmong the 513 patients，16 patients (3.2%) developed cerebral infarction after diagnosed of advanced or post- operative recurrent NSCLC．Univariate and multivariate analysis found that brain metastasis was the significant independent risk factor for cerebral infarction (OR=4.59，95%CI1.58～13.77，P=0.005 andOR=5.13，95%CI1.61～16.08，P=0.004，respectively)．The incidence of cerebral infarction was 6.3% in patients with brain metastasis，the median survival time was significantly shorter in patients with brain metastasis than in patients without brain metastasis．Overall survival from diagnosis of advanced or post- operative recurrent NSCLC was significantly shorter in patients with cerebral infarction than in patients without cerebral infarction (HR=3.35，95%CI2.02～6.01，P=0.001)．ConclusionThe incidence of cerebral infarction is high in advanced or post- operative recurrent NSCLC，and is especially higher in patients with brain metastasis．Morever，cerebral infarction may affect patient’s prognosis．Careful monitoring for patients with advanced or post- operative recurrent NSCLC is need，and in order to avoid cerebral infarction occurred．

Non- small cell lung cancer；Thrombosis；Cerebral infarction；Brain metastasis

10.3969/j.issn.1673- 5110.2017.20.020

應(yīng)浩杰，男，本科，主治醫(yī)師。研究方向：普外科疾病。Email：yhj780528@163．com

R734.2

A

1673- 5110(2017)20- 0085- 05

(收稿2017- 05- 12)

夏保軍