質量管理在醫療機構外用制劑生產中的應用

陳順，張鳳，陸文銓，高守紅，陳小玲

（中華人民解放軍第二軍醫大學附屬長征醫院藥材科，上海200003）

·藥房管理·

質量管理在醫療機構外用制劑生產中的應用

陳順，張鳳，陸文銓，高守紅，陳小玲

（中華人民解放軍第二軍醫大學附屬長征醫院藥材科，上海200003）

目的提高制劑的安全性，確保其質量有效、可控。方法近年來，國家逐漸加強了醫院制劑的監督管理力度。該文以外用制劑為例，以編寫依據、地位和關鍵環節等闡述質量管理體系的建立。結果與結論質量管理體系的建立是醫療機構制劑生產并通過相關認證的基礎性要求和考核依據。

醫療機構；外用制劑；質量管理；藥品生產質量管理規范

質量是藥品療效的基本保證。2011年3月1日，我國要求制藥企業開始實施藥品生產質量管理規范（GMP）。2015年，國家食品藥品監督管理總局（CDFA）部署藥品“飛行”檢查辦法；2016年，藥品GMP跟蹤了200多家制藥企業，收回多張GMP證書，檢查結果不符合項明確為真實性、合規性和溯源性等。不難看出，藥品質量管理體系的健全和完善對于規范藥品生產過程、保證藥品療效與安全性的意義所在。2017年4月10日，最高法審委會全體會議審議并原則通過《最高人民法院、最高人民檢察院關于辦理藥品、醫療器械注冊申請數據造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》，把藥品數據的質量管理納入了法制軌道。隨著《醫療機構制劑配制質量管理規范》（GPP）和《醫療機構制劑許可證》的先后頒布實施，嚴把醫療制劑生產的每一道工序，才能夠規范制劑生產，保證制劑質量。本調查中總結了外用制劑生產管理崗位中近10年的工作經驗，就質量管理在醫療機構外用制劑生產中的重要價值和具體要求進行闡述。

1 醫療機構制劑的需求和地位

醫院制劑是臨床用藥的重要補充，我院制劑室建設伊始，始終堅持“特色制劑推動臨床特色”為思路，藥學人員與臨床專家潛心研制出醫院特色制劑50余種，服務臨床成效顯著。如為了配合腎移植手術，研制新型腎保存液HCA－Ⅱ[1]，使臟器保存時間延長1倍，達國際領先水平，在全國數10家醫院推廣使用；圍繞皮膚科特色診療，開發了復方酮康唑霜、皮炎酊等系列制劑[2－3]，大幅度提高了皮膚科門診量，受到了患者的廣泛好評。?？浦苿┠壳耙殉蔀榕R床不可或缺的藥品，不僅通過醫院制劑的研發、使用可以促進醫院學科的發展，也為醫院創造了良好的社會效益和經濟效益。

2 編寫依據

根據《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱《藥品管理法》）規定，醫療機構制劑需經過藥品監督管理部門批準配制，質量檢驗合格后憑醫師處方在本醫療機構使用。以GMP為基礎而制訂的GPP更加適合于醫院制劑生產特點，部隊附屬醫院制劑室需遵守《2015年版中國人民解放軍醫療機構制劑規范》《2015年版中華人民共和國藥典》。在國家法律法規加強醫院制劑的監督管理的背景下，2015年原總后勤部衛生部發布《軍隊醫療機構制劑許可證驗收標準》（簡稱《驗收標準》）并組織開展了軍隊醫療機構制劑許可證換證驗收工作，從質量管理、機構與人員、配制管理等多個方面進行了嚴格、細致的驗收檢查。因此，《藥品管理法》、GMP、GPP、2015年版《中華人民共和國藥典》、2015年版《中國人民解放軍醫療機構制劑規范》以及《驗收標準》是質量體系文件的編寫依據。

3 質量管理體系的地位和關鍵環節

3.1 地位

《藥品管理法》規定企業應當建立藥品質量管理體系，其中質量管理是2015年換證驗收的新增內容；《驗收標準》要求醫療機構應當建立涵蓋影響制劑質量所有因素的質量管理體系，包括確保制劑質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動[4]，標志著質量體系文件開始在制劑生產中進入強制實施階段。

制劑生產是一個以工序為基礎的連續過程，任何一個工序的變動可能會引起制劑質量的波動，有時甚至會造成“蝴蝶效應”。因此，制劑的質量管理應該包括從人員、設備、物料、方法和環境等資源上進行控制，要求圍繞制劑生產所有活動必須按照質量管理體系文件進行。外用制劑多發揮局部作用，對用藥劑量的準確性要求相對較低，用藥的安全性相對可靠，不良反應觀察性較強，但這并不能成為質量管理松懈的借口。尤其是一些中藥外用制劑，制劑工藝較為特殊，輔料變化對藥物的吸收利用影響較大，更應該加強對外用制劑的質量管理。

3.2 關鍵環節

人員管理：人員是一切質量活動的核心，人員的能力和活力很大程度上決定著制劑的質量。在對人員進行管控的過程中，首先必須建立組織架構，明確相關部門的職能以及人員應履行的職責。換證驗收前，由于對質量保證和文件體系的認知程度有限，導致組織架構的作用無法完全發揮出來。實際實施過程中，首先應加強對相關人員職能和職責的界定，按照制訂的規則進行質量活動，真正起到保障制劑質量的作用。其次，必須加強人員的培訓和考核。由于一些特殊原因，醫療機構制劑的研發和批準難度較大，生產員工主要進行重復勞動，靠時間的長短來積累經驗，導致制劑機構忽視甚至忽略人員培訓與考核，或者僅對新員工進行短期培訓。隨著國家加強醫院制劑的監督管理，各種法律法規的更新和出臺，一方面制劑機構必須加強人員在專業素質水平的同時，要求人員不斷學習，更新落后的知識理念，順應醫療制劑的發展；另一方面，醫療機構逐漸普及的高端儀器對人員實際操作提出了更高的要求，因此必須加強關鍵工序人員的崗位技能培訓，并通過考核保障培訓效果。

設備管理：設備是制劑生產所必須的硬件，是確保制劑質量的基礎。因此，制劑機構需按標準配置水電氣系統、空調系統（包括除濕儀）、原輔料倉庫儲備系統、安全系統等輔助硬件設施，根據生產建立文檔對狀態和活動進行記錄，從而保證制劑質量。前3個系統是制劑生產的常規約束因素和制劑質量的直接影響因素，大多數制劑機構比較重視，而忽略對生產安全的控制系統。因此，應改變重生產、輕安全的管理思維，加強安全系統的建立，除了基本的消防安全設施，如洗眼淋洗裝置、火警報警器、室內消火栓、移動式滅火器、應急照明設施以及安全疏散標志等；人員應嚴格配置制劑生產所需的防護用品，如粉碎機、壓片機等粉塵較大的設備應配置吸塵器等除塵裝置，人員需佩戴防塵口罩等呼吸防護用品，在產生較大噪聲的設備旁作業時應配置聽力防護裝置，制水車間應配備防滑水鞋等[5]。有條件的醫院可建立GMP模擬車間，參照制藥企業GMP車間標準設計施工，為制藥工程專業學生量身定制實踐平臺，真實地再現藥廠生產的工藝流程及車間管理模式。同時，也是制藥工程專業實踐教學的重要組成部分，助力于制藥行業應用型人才培養[6]。

物料管理：同設備類似，物料的采購必須來自合格供應商。制劑機構需建立物料的驗收標準，保證每批物料質量的穩定性和均一性。除此以外，物料的采購、貯存、消耗和不合格品處理均有相關文件記錄，始終保持所有物料都處于可控狀態。同時，將物料的消耗、設備的使用和制劑的生產3項記錄進行對接，同步記錄，將被動記錄變為主動記錄，完成制劑活動的全過程記錄。由于醫院制劑供應量較大，尤其是皮膚用品如尿素軟膏，在冬季基本上是供不應求，這便造成相關的物料在特殊事情每日或每次平均消耗量較多，或者采購量加大、頻繁。因此，需要加強對物料的管理，分析歷年來制劑物料的使用情況，保證物料的充足供應。

方法管理：方法是所有標準操作規程（standard operation procedures，SOP）的總稱，是制劑生產所必須的軟件，是確保制劑質量的核心。主要包括設備操作SOP、具體制劑生產SOP、管理文件SOP，針對制劑活動的全過程進行控制，規章制度不留空白區，確保受控人員按照SOP進行操作都能生產出合格的制劑。管理文件SOP不僅限于安全生產和勞動保護，也包括異常情況的處理及報告等，必須真實可靠，具有先進性、科學性、可操作性。隨著新設備的引入，制劑生產正從傳統的機械化、半機械化向自動化、信息化過渡階段。因此，針對所有SOP開展的活動都必須有文件記錄，加強數據存儲的真實性和完整性，保證人員、設備、物料、方法和環境等資源可追蹤、可溯源，從而保證制劑的質量。

環境管理：制劑生產環境的控制是制劑質量的保障。基礎要求包括操作車間的潔凈級別、通風、溫濕度和壓差等要求，避免環境對制劑的污染以及設備工作的影響。隨著各種法律法規的更新和出臺，先進的生產和/或檢驗設備逐漸配套引入制劑機構，需要加強設備維護的環境管理。高級要求包括人員的清潔、更衣和消毒，以及物料的清潔、消毒和貯存等，主要是為了防止制劑污染，去除一切不良隱患。只有嚴格監管的制劑生產環境，才能促使制劑的研發更深入、生產更規范，從而保證制劑的安全有效[7]。

上述5個環節的管理并不是孤立存在，而是通過人員進行有機結合。質量體系的建立使得每道工序標準化，進一步通過對工序、制劑質量定期的調查和分析，發現工序SOP與現行標準的執行偏差，進而采取糾正和預防措施。通過對工序質量改進的持續循環，促進制劑生產質量的持續改進。

4 展望

《驗收標準》要求建立質量管理體系并不是憑空而出，而是適應有效控制制劑質量的需求，在強化《驗收標準》應用地位的同時，應擴展其管理要素和范圍。制劑質量管理體系的建立，是制劑生產管理和質量控制的基本要求，旨在用嚴謹的標準對制劑配制的全過程實施科學化、規范化管理，從原料藥到成品制劑進行全過程嚴格質量監控，通過外部檢查的力量對不符合項進行嚴肅問責，以確保持續穩定可靠的制劑生產，保證制劑質量，保障人民用藥安全有效。

[1] 吳淵文，朱有華，楊軍昌，等.HCA－Ⅱ腎保存液對腎臟低溫保存效果的實驗研究[J].第二軍醫大學學報，2004，25（8）：852－854.

[2] 趙建黃，劉麗琳，蔣雪濤，等.復方酮康唑霜的制備及其實驗與臨床研究[J].第二軍醫大學學報，1991，12（1）：92－93.

[3] 余秋生，劉愛民.復方酮康唑乳膏治療面部脂溢性皮炎療效觀察[J].中國皮膚性病學雜志，1998，12（3）：38.

[4] 吳禾，何為，徐超斗，等.軍隊醫療機構制劑許可證換證驗收中存在的問題及對策建議[J].解放軍藥學學報，2016，30（3）：269－271.

[5] 陳娟，褚朝森，王玨.藥物制劑GMP實訓車間安全管理途徑的實踐探索——以江蘇聯合職業技術學院連云港中醫藥分院為例[J].衛生職業教育，2016，34（22）：30－32.

[6] 崔英賢，陳新梅，林桂濤，等.GMP模擬車間在制藥工程專業人才培養中的應用研究[J].藥學研究，2016，35（9）：553－555.

[7] 馬佩杰，沈偉，張妍，等.醫院制劑質量標準存在的問題分析及對策探討[J].中國醫學倫理學，2015，28（3）：353－355.

Application of Quality Management in Production of External Preparations in M edical Institutions

Chen Shun,Zhang Feng,Lu Wenquan,Gao Shouhong,Chen Xiaoling
(Department of Pharmacy,Changzheng Hospital Affiliated to Second Military Medical University,Shanghai,China200003)

ObjectiveTo improve the safety of the preparation and ensure its quality is effective and controllable.M ethodsIn recent years,China has gradually strengthened the supervision and management of hospital preparations.An external preparation was taken as an example to discuss the establishment of quality management system in terms of the bases,status and key factors of compiling.Results and ConclusionThe establishment of quality management system is the basic requirement and examination basis for the production and certification of preparation in medical institutions.

medical institution;external preparation;quality management;GMP

R952

A

1006－4931(2017)21－0091－03

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.21.033

上海市臨床藥學重點專科建設項目[2016－40044－002]。

陳順（1981－），男，藥師，研究方向為醫院制劑，（電話）021－65492766－6015。

陳小玲（1980－），女，藥師，研究方向為醫院藥學，（電話）021－65492766－6007。

2017－05－09)