中醫藥聯合現代醫學治療非小細胞肺癌研究進展

王呈祥，李慶偉，高彥宇，馬育軒，李冀

(黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

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中醫藥聯合現代醫學治療非小細胞肺癌研究進展

王呈祥，李慶偉，高彥宇，馬育軒，李冀*

(黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

肺癌是當今世界上最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占全部肺癌的80%左右。在臨床上運用放化療等現代醫學手段治療的同時伴隨著不可避免的副反應，中醫藥在腫瘤治療中減毒增效之優勢倍受關注,諸多學者致力于研究中醫藥聯合現代醫學治療NSCLC。為此進行相關綜述，以期為進一步研究運用中醫藥及中醫藥與現代醫學療法聯合應用治療NSCLC提供借鑒。

中醫藥；非小細胞肺癌；放療；化療；靶向治療

2010年全國惡性腫瘤的發病率已經達到 235.23/105，而肺癌的發病率與死亡率均高居榜首[1]。2012年全球新增的肺癌病例約為182萬，而死亡病例達到158萬[2]。臨床治療NSCLC均以化療、放療以及分子靶向治療為主，這些方法的確有一定療效，但存在毒性蓄積、選擇性較強、治療費用偏高等問題。中醫藥臨床、基礎研究中亦顯示出治療NSCLC的某些療效。現將中醫藥聯合現代醫學治療NSCLC研究進行探討和綜述。

1 古代中醫對肺癌的認識

1.1 病名溯源

早在《靈樞·九針論》中就有關于腫瘤的記載：“四時八風之客于經絡之中，為瘤病者也”， 癌之一字首見于《衛濟寶書》：“癰疽五發，一曰癌，二曰瘭，……”，《仁齋直指附遺方論》中首次對癌的癥狀進行記載：“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂”。中醫學并無肺癌病名，但據其癥狀及體征，與肺積、息賁、咳嗽、肺花瘡、肺痿等記載相似。《難經》載：“肺之積，名曰息賁，在右肋下，覆大如杯”。《素問》載：“肺咳之狀,咳而喘息有音,甚至唾血……而面浮氣逆”。《張氏醫通》載：“陰虛咳嗽，久之喉中痛者，必有肺花瘡，難治”。《青囊秘訣》謂：“人有久嗽之后，肺管損傷，皮膚黃瘦，咽喉雌啞……”，人以為肺中癰也，誰知是肺痿而生瘡乎？”

1.2 病因病機

關于肺癌的病因病機, 各家各執己見，其一，多與正氣內虛、外邪犯肺有關。《活法機要》言：“壯人無積,虛人則有之。”《醫宗必讀》謂“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之。”《雜病源流犀燭》載：“邪積胸中，阻塞氣道,氣不得通,為痰……為血。皆邪正相搏,邪既勝正不得制之,遂結成形而有塊。”表明，肺癌乃肺氣虧虛,宣降失司,邪毒乘襲,蘊結于肺，肺氣郁結,脈絡阻塞,痰瘀互結而成；其二，多為情志所傷，《素問·舉痛論》說“悲則心系急,肺布葉舉,而上焦不通,榮衛不散……思則心有所存,神有所歸,正氣留而不行,故氣結矣。”《活人錄匯編》曰:“肺之積為息賁，……若平素善悲,悲則氣消多憂,憂則氣閉。本經元氣既消既閉,則呼吸之氣不通……。”七情內傷,氣機升降失司，氣為血之帥,氣機不暢，血行瘀滯,痰毒凝聚，局部凝結成塊而發為本病；其三，為飲食不節，《青囊秘訣》曰:“夫肺為五臟之蓋,最喜清氣熏蒸,最惡燥氣炎逼,今所飲所食,盡為辛熱之物,則五臟之中,全是一團火氣。火性炎上,而肺金在上,安得不受其害乎？”飲食不節,熱毒劫傷肺陰,肺失宣肅,肺氣郁滯,氣滯血瘀,痰毒結聚,日久結成癌瘤。

2 現代醫家對肺癌的認識

郁仁存[3]提出陰陽不和，氣血虧虛以及臟腑功能失調等內在基礎上，才可產生癌瘤，表明了內虛的觀點。李佩文[4]以環境污染為主因，外界毒邪襲肺，肺氣機失調，氣滯血瘀，毒氣血互結形成積塊。周岱翰[5]認為毒發五臟，提出毒是癌瘤的病因。徐振曄[6]認為肺癌的虛證以氣虛、陰虛以及精虧為主，而實證則以毒聚、氣滯、血瘀、痰凝為主。有學者[7]對肺癌患者的中醫證型及病理分型進行研究，發現NSCLC的中醫證型分布，均以氣陰兩虛證居多，包括腺癌及鱗癌。李忠[8]在對203例NSCLC病例進行分析時得出，痰瘀互阻證型與氣陰兩虛型是最普遍的，兩者的發病率分別為43%和35%。朱穎[9]等也發現，臨床中非小細胞肺癌患者中醫證侯分型以氣陰兩虛型及痰濕蘊肺型為主，氣機阻滯型也占有重要部分。

3 中醫藥聯合化療

NSCLC治療的主要手段是化療，但其有效率僅有20%～40% ，即使在西方國家，肺癌的5年生存率仍不足15%，其治療前景不容樂觀[10]。中醫藥治療肺癌的療效經過多年的臨床實踐以及大量研究已經被證實和認可[11-14]。李亞莉等[15]對消癌平注射液聯合多西紫杉醇+卡鉑方案的近期療效進行觀察，發現聯合組治療后的卡氏評分明顯高于對照組，并且其疲乏發生率較對照組低(P<0.05) 。提示消癌平注射液聯合化療方案，可降低化療不良反應的發生率，并且增加患者的化療耐受性。田錦玲等[16]觀察艾迪注射液聯用奧沙利鉑和多西紫杉醇治療晚期NSCLC的遠期療效。結果表明，在聯合方案的基礎上加用艾迪注射液，可明顯提高晚期NSCLC患者的遠期生存概率。劉新軍等[17]發現，肺巖寧方對加速晚期NSCLC患者化療后機體的恢復有一定作用，可改善患者生存質量，其研究表明，患者經肺巖寧方治療后，其臨床癥狀得到改善，KPS評分明顯升高。章娟娟等[18]研究發現，復方苦參注射液可通過影響化療患者外周血中NK細胞以及T淋巴細胞水平，而提高患者免疫功能。

4 中醫藥聯合放療

晚期肺癌患者中，放療仍不失為主要治療手段，但其有效殺死惡性腫瘤細胞的同時也產生殺死大量正常細胞、降低機體免疫功能等副作用。許榮龍等[19]對艾迪注射液聯合放療治療非小細胞肺癌的相關文獻進行Meta分析。結果顯示，與單純放療相比，艾迪注射液聯合放療治療NSCLC能減少放射性食管炎、放射性肺炎的發生率。謝利等[20]用扶正減毒抗癌方+艾灸聯合放療治療非小細胞肺癌患者。結果顯示，臨床受益率治療組高于對照組(P<0.05)，治療組1年生存率優于對照組(P<0.05)，治療組白細胞減少及惡心、嘔吐發生狀況均優于對照組(P<0.05)，表明扶正減毒抗癌方聯合艾灸能使肺癌放療患者腫瘤病灶更穩定，提高生存率，減輕放療引起的消化道刺激，有減毒增效的作用。秦銀忠[21]觀察康萊特配合放療對NCSLC的療效及患者免疫功能的影響,發現觀察組總有效率明顯增高，不良反應的發生率顯著降低。觀察組 CD3+、CD4+、CD8+及NKT細胞活性均優于對照組，免疫球蛋白的水平也高于對照組(P均<0.05)。表明康萊特配合放射治療，能提高NSCLC患者的存活率、緩解率，可改善患者生活質量，并有放射增敏的作用，有其臨床應用價值。同年，連寶濤等[22]對康萊特注射液聯合放療用于非小細胞肺癌進行了系統評價，共納入9項RCT，合計561例患者。Meta分析結果提示，康萊特注射液聯合放療可顯著提高有效率、生存質量改善率，并降低放射性肺炎發生率、放射性食管炎發生率，與單純放療比較，差異均有統計學意義(P均<0.001)。表明康萊特注射液聯合放療，用于NSCLC的療效及安全性均優于單純放療。

5 中醫藥聯合分子靶向治療

近年來，NSCLC分子靶向治療成為研究熱點，分子靶向治療藥物包括:表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、間變淋巴瘤激酶(ALK) 抑制劑、抗血管生成藥物、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑等。EGFR基因敏感突變為最早發現治療晚期NSCLC的基因靶點。有研究納入晚期肺腺癌患者1482例，發現EGFR總體突變率為51.4%，其中女性的EGFR突變率高達61.1%，從不吸煙者占60.7%[23]。

目前研究最成熟的肺癌靶向藥物是以表皮生長因子為靶點的藥物，較常用的有人表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼、厄洛替尼等。但是在服用期間產生諸如皮膚瘙癢、甲溝炎、黏膜炎等不良反應[24]，甚至出現呼吸衰竭[25]。美國東部腫瘤協作組(ECOG)一項研究表明，在一線應用厄洛替尼治療晚期NSCLC患者中，皮疹發生率為70%，很多患者因無法耐受逐漸增多的毒副作用而停藥[26]。史國軍等[27]對近幾年關于中醫藥聯合吉非替尼治療NSCLC的隨機試驗進行了系統評價，發現聯合治療在減輕皮疹、腹瀉、提高生存質量等方面均優于單純吉非替尼治療。酈安琪等[28]的Meta分析結果顯示，在近期療效上，中醫藥聯合EGFR-TKIs與EGFR-TKIs單藥相比，可更有效地控制腫瘤的進展，減輕治療的不良反應。很多患者在接受EGFR-TKI治療有效而病情緩解后會產生獲得性耐藥,孫璽媛等[29]用金復康口服液對人肺腺癌吉非替尼獲得性耐藥細胞株PC-9R進行研究。結果表明，金復康口服液增強了吉非替尼將PC-9R細胞周期阻滯在G2期的作用，并且增強了吉非替尼對PC-9R細胞的凋亡誘導作用，指出金復康口服液，可逆轉人肺腺癌吉非替尼獲得性耐藥細胞株對吉非替尼的凋亡抵抗，可能與上調Caspase-3及Caspase-8的表達有關。張慧敏等[30]將60例NSCLC患者隨機為治療組(益氣通絡解毒方+EGFR-TKI)與對照組(EGFR-TKI)，發現治療組PFS較對照組延長2.9個月，表明益氣通絡解毒方可延緩或防治靶向藥物的耐藥作用。

6 結語

目前，中醫藥配合化療、放療以及分子靶向治療等現代醫學手段治療NSCLC，的確可以改善單純應用現代醫學治療引起的某些不良反應，提高患者的耐受性，延緩或防治耐藥作用,使患者能夠較好地完成治療[31]。然而，有關此類研究尚應關注以下三方面：首先，與國外文獻相比國內文獻所載大多為小樣本或個案報道，缺乏大樣本、前瞻性的隨機臨床試驗研究，沒有強而有力的臨床數據及循證醫學證據指導；其次，關于聯合治療NSCLC的分子機制的基礎研究相對偏少，而且不夠深入，不能作為理論支撐；再者，目前臨床治療NSCLC是以西醫為主，中醫為輔，中醫藥在治療NSCLC方面仍處于發展階段，如何加速發展和深入研究，充分發揮中醫藥優勢，應當進一步引起中醫工作者的高度重視。

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黑龍江中醫藥大學研究生創新科研項目(No.002)

王呈祥(1987-)，男，黑龍江中醫藥大學方劑學專業博士研究生。

李冀*(1960-)，男，教授，博士研究生導師，主要研究方向：方劑配伍規律及藥效物質基礎研究。

2016-09-10

R285

A

1002-2406(2017)01-0121-03

修回日期：2016-10-01