基于臨床療效和全程質控的中藥制劑研究進展

彭金富，陽國平

基于臨床療效和全程質控的中藥制劑研究進展

彭金富1、3，陽國平2、3、*

中藥制劑是建立在中醫理論體系上的傳統處方制劑。目前，中藥制劑的臨床療效和質量通常采用化學單體來標化和控制，缺乏與藥效的關聯性，無法反應中藥的整體藥效。本文總結了目前基于化學特性的中藥制劑優化和質量控制的現狀，歸納基于臨床療效和全程質控的中藥制劑優化方法和理論。認為中藥制劑優化研究應當以臨床療效為導向，以早期臨床研究結果為藥物制劑優化和質量控制的指標；引入從藥材種植至制劑成型的全程質控思想，借鑒譜效學、代謝組學、血清藥理學和網絡藥理學等新技術和方法，建立基于臨床療效和全程質控的中藥制劑研究流程和質量體系，期望為中醫藥制劑的現代化和國際化提供思路和理論依據。

中藥制劑；臨床療效；全程質控；制劑優化

中藥制劑是根據藥典、制劑規范和其他規定的處方，將中藥的原料藥物加工制成具有一定規格，可以直接用于防病、治病的藥品。中外研究者對其進行了化學、藥理、劑型和臨床等方面的研究，取得了斐然成績, 但仍然存在著諸多問題；尤其是在中藥制劑的優化過程中，我們過分追求有效成分的提取率和純度，忽視中藥的整體觀念和臨床療效；強調有效成分或指紋圖等化學特性在質量控制中的作用，卻未建立可行的質量控制體系，質量標準滯后于科學進步和質量要求，脫離藥效關系。遺憾的是，雖然中藥制劑藥效關系和質控問題早已成為共識，但中藥制劑發展仍然停滯不前，這迫使我們重新審視中藥制劑研究方向。基于此，本文將對傳統的基于化學特性的中藥制劑優化研究現狀進行分析探討，然后歸納總結基于臨床療效和全程質控的中藥制劑研究現狀，期望為中藥制劑研究提供新思路。

1 中藥制劑優化和質量控制的現狀

中藥制劑優化包括中藥處方組成和制劑生產工藝等優化，而質量控制則是保證中藥制劑穩定安全有效的關鍵。現行的中藥制劑研究方式采用西藥研究模式，在明確的分子結構的基礎之上，進行藥理作用和臨床研究，企圖最終推向臨床應用；質量控制多采用有效成分或單純的指紋圖譜對產品進行標化。如傅劍等[1]對銀翹口服液進行制備工藝研究，在生產工藝研究中，以揮發油的提取量和水提液中綠原酸含量作為指標，分別對揮發油提取和水提工藝進行優化，最終得到了銀翹口服液的最佳制備工藝；質量控制研究中，采用薄層色譜的方法進行定性鑒別，以金銀花綠原酸作為指標成分控制有效成分。另外，中藥指紋圖譜在中藥質量評價系統中應用非常廣泛，如李萍等對貝母、冬蟲夏草、黃芪、四季青、金銀花等中藥及其相關復方的化學成分進行了研究，采用有效成分群的化學指紋圖譜和多個指標成分定量進行質量控制[2]。這些研究盡管在一定程度上能夠闡釋中藥的部分藥效物質基礎和作用機制, 然而由于中藥具有多成分、多靶點協同整體作用的特點，上述研究中使用的有效成分或指紋圖譜與生物效應(安全性、有效性)間的解釋不夠，很難真正闡釋中藥的科學內涵，難以體現中醫藥的整體觀念；質量標準的檢測成分不一定為發揮作用的有效成分，無法實現質量控制，難以有效地指導和服務于制劑生產和臨床合理用藥，我們迫切需要發展一種適合中藥作用特點的研究和質控方法體系。

2 基于臨床療效的中藥制劑優化研究

實踐證明，以成分為導向的中藥制劑研究存在諸多弊端，至少是違反中醫藥的整體觀念和辯證論治原則的。隨著譜效學、代謝組學、血清藥理學和網絡藥理學等基于藥效的中藥研究方法的提出，中藥制劑基礎研究取得了較大的發展和成果，也為臨床療效導向的中藥制劑優化提供了先進的方法。

譜效關系研究通過建立譜效關系，闡明中藥的藥效物質，可以發現和跟蹤藥效物質，指導制備工藝的優化，保證中藥的臨床療效[3]。王鳳云等[4]分別以HPLC 指紋圖譜主成分保留率和急性肝損傷藥效模型為指標，評價綿茵陳提取液的大孔吸附樹脂精制工藝的合理性。結果發現以指紋圖譜和藥效學實驗相結合的方法，可以用于評價綿茵陳提取液大孔吸附樹脂的精制工藝。另外，組效學研究借鑒中藥方劑配伍和組分配伍的理論方法，能夠優化篩選多種中藥組分配伍，是一種具有發展潛力的中藥制劑優化方法[5～6]。劉丹等將銀杏內酯組分中4個成分進行配伍，結合體內外藥效實驗，初步確定了銀杏內酯優化組分結構[7]，用于指導銀杏提取制劑的優化。中藥網絡藥理學的研究可以確定有效成分和藥效的相互關聯，有利于藥效導向下的處方工藝研究[8]。劉慶山[9]開展了基于網絡藥理學篩選中藥活性成分的研究，闡釋了高通量技術與網絡藥理學在中藥活性成分篩選中的應用，以期解決中藥活性成分篩選的技術瓶頸。而運用代謝組學技術分析、揭示中藥及中藥藥對配伍的有效性，已經成為研究中藥組方規律的一個新手段，為處方拆分和結構優化提供依據[10～11]。Wang等[12]運用HPLC/DAD/ ESI-MS考察了丹參沉香藥對血瘀氣滯模型大鼠血漿代謝組學的影響，通過PCA分析，作者發現血瘀氣滯與人體內源性物質4-甲基苯甲酰胺有關。學者認為血清藥理學方法能很好地反映中藥的藥效，可以用于體外藥理學實驗中有效藥物、制劑工藝的初步篩選，為新藥研制提供有意義的信息[13～14]。

譜效學、代謝組學、血清藥理學和網絡藥理學等研究方法符合中藥研究的整體性，可以直接或間接研究中藥制劑的藥效基礎物質，同時能反應中藥制劑的臨床療效；以研究所得的評價指標，對中藥制劑進行優化和質量控制，糾正傳統方法偏離藥效的弊端，是一種可行的研究思路。但必須強調的是，所采用的藥效指標應當是可以反應臨床療效的，與臨床療效具有密切相關性的，中藥制劑優化的最終結果還是應當以早期臨床的結果作為評價標準,并最終通過大樣本量的Ⅲ期臨床試驗確證，以早期臨床研究指導中藥制劑過程中的處方和工藝的優化，如此才能保證中藥制劑的藥效和質量，使中藥制劑優化回歸臨床療效的本源。

3 基于全程質控的中藥制劑優化研究

中藥制劑質量與中藥材產地、炮制和制備等生產過程密切相關；如果只對復方中幾味中藥的個別成分或指紋圖進行定性、定量分析，或僅對生產中某一個單元進行質量控制，難以保證整個復方的療效和質量；只有在中醫藥理論和系統科學理論的指導下，借助中藥研究中的新技術新理論，對中藥制劑的原材料、炮制和生產等全程進行質量控制，逐步完善中藥的質量評價體系，方能達到質量可控的目的[15]。

3.1 對原藥材進行質控，建立中藥材的質量標準

由于中藥制劑具有種類繁多的原藥材，原藥材的生長環境、種植和加工對其影響至關重要。Tlannlam等[16]利用GC-TOF MS技術結合PCA分析不同生長環境對日本當歸質量的影響，發現質量差的當歸(采自寒冷地區)果糖和葡萄糖的含量遠高于中、高質量的當歸，表明溫暖的氣候有利于當歸品質的提高。因此，應當在制劑研發和生產之初，即對藥材生產從種質、環境、栽培方式、施肥、田間管理、采收加工、儲存運輸等方面進行規范和控制，對能引起中藥材品質變化的各種因素進行考察，以確定影響程度，從中優化出最佳的藥材種質、地區、土壤條件、栽培工藝、肥水管理、采收時間、加工方法、繁殖方式等，并將其納入原藥材的質量標準中，從而生產出質量均一、高效、可控的優質藥材。

3.2 制定炮制規范

毋庸置疑，炮制是中藥制劑增效減毒的重要方法。《中國藥典》記錄的炮制標準很少，大部分藥材的炮制過程并沒有特定的標準，而僅僅是依據炮制人員的工作經驗，有些炮制方法在理論或實踐中不甚合理。如延胡索在醋炙時，標準中單純記載照醋制法炒干，炒干則與火力大小有密切關系，如果用文火，炒的時間較長，表面色澤的改變較小，武火炒，表面易出現焦斑，內面又難以炒干，因此不具可操作性。由此可見，中藥炮制的質量標準亟待制定，使得中藥制劑的炮制工藝更具操作性和規范性[17]。

3.3 嚴格控制制備環節

中藥制劑工藝過程包含熱、水、醇及酸堿等理化因素和時間因素等，在制劑工藝過程中，常發生一系列的物理化學變化，導致中藥的藥性發生改變。在制備過程中，投料應該嚴格按照制劑處方工藝進行，認真監督和復檢，以便控制好投料質量[18]。

3.4 完善現行中藥制劑質量標準的藥效關聯性和全程質控

如前所述，現行的中藥制劑質量標準以成分為導向，忽略了中藥制劑的整體性和臨床療效。筆者認為現行質量標準中，不僅應當適當完善中藥材標準和炮制標準等關鍵部分，還應當增加中藥制劑療效和安全性的生物評價指標[19]。2015版《中國藥典》也特別注重中藥質控模式的生物評價手段的應用，并在編寫大綱中明確指出：中藥的質量標準要逐步由單一指標成分定性、定量測定，向活性有效成分及生物測定的綜合檢測過渡。并且還專門制定了《中藥質量生物測定指導原則》(試行)，代表了今后我國中藥質量標準研究與制定的新的發展方向。不僅如此，中藥質量標準應當引入全程質控的理念，建立從種植到制劑成型的全程質量標準，保證中藥制劑全過程的質量安全。

3.5 全程質控借助新技術新理論

中藥制劑的全程質量控制，既不能脫離中醫藥理論對中藥的指導作用，也要考慮以現代科學的技術和方法加強質量標準的可控性。目前開展的譜效學和代謝組學研究不僅使中藥成分或指紋圖與藥效關聯起來，也為全程質控控制提供了可行的方法和途徑。

近年來，基于代謝組學技術的“代謝物指紋圖譜(Metabolite fingerprinting)”符合全程質控的要求，其整體性特點正好與中醫藥治療疾病的觀點相吻合；并且能夠對環境、炮制和生物刺激進行系統監測，找出活性成分的代謝變化規律和其影響因素(環境、采收加工、炮制等)對成分代謝的調控機制[20]。Keiko等[21]通過對當歸芍藥散進行代謝組學分析，可以為它的復方制劑的質量控制提供補充。另外，譜效學研究的整體性和模糊性與中藥質控整體性的要求相符，而且糾正了單純色譜圖與藥效的脫節的問題，因此更具有科學性和全面性，更加符合全程質控的理念[22]。盧氏等[23]對魚腥草注射液進行譜效分析,以藥效相關色譜峰對魚腥草注射液進行質量控制，能夠反映其藥效，證明是其質量控制的一種可行方法。

綜上所述，安全有效和質量可控是藥品研發和生產的基本要求，現階段的中藥有效成分、指紋圖譜與藥效之間的相關性仍然是模糊的，甚至是不確切，人們無法從單一物質或單純指紋圖譜中解析整個復方制劑的藥效作用。中藥有效成分或指紋圖譜雖然在實現中藥制劑優化的均一性或質量控制的化學物質整體性控制方面具有一定優點，但存在很大的局限性。本文總結了目前基于化學特性的中藥制劑優化體系，并歸納收集了基于臨床療效和全程質控的中藥制劑研究方法和理論，闡釋了譜效學、代謝組學、血清藥理學和網絡藥理學等新技術在制劑優化和全程質控中的發展。筆者認為中藥制劑優化研究應當以臨床為導向，中藥制劑優化的最終評價應當以早期臨床的臨床療效為指標，保證其有效性和安全性。同時，中藥制劑優化應當引入全程質控的思路。建立基于藥效和全程質控的中藥制劑研究體系，是推進中藥制劑發展的有效和可行的方法，期望為中醫藥復方制劑的現代化和國際化提供思路和依據。

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Research progress of Chinese herbal preparation based on clinical efficacy and whole quality control

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PENG Jin-fu1,3,YANG Guo-ping2,3*//(1. Pharmacy Department, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013,Hunan;2. Center of Clinical Pharmacology, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013,Hunan; 3.Hunan Engineering Research Center for Optimization of Drug Formulation and Early Clinical Evaluation , Changsha 410013, Hunan)

Chinese herbal preparation is a kind of traditional prescription preparation based on theory of traditional Chinese medicine (TCM) system. At present, the clinical efficacy and quality of TCM are commonly standardized and controlled by chemical substances, which lack the relation with clinical effects, and can’t reflect the overall efficacy of TCM.This paper summarizes current situation of standardization and quality control of Chinese herbal preparation based on chemical characteristics, and concludes optimization method and theories based on clinical efficacy and quality control of the entire process.The optimization of Chinese herbal preparation should be oriented by clinical efficacy, and early clinical studies results should be used as the indicators of drug preparation optimization and quality control. The concept of full quality control from the cultivation of medicinal herbs to preparations is introduced. Spectrum pharmacodynamics, metabolomics, serum pharmacology, network pharmacology and other new technologies and method should be applied to establish Chinese medicine research and full quality control system based on clinical efficacy and whole quality control. The paper desires to provide ideas and theoretical foundation for TCM modernization and internationalization.

Traditional Chinese medicines; clinical efficacy; whole quality control; formulation preparation optimization

R 283.6

A

1674-926X(2017)05-017-04

湖 南省科技計劃項目（立項編號:2015TP2005）；國家自然科學基金青年基金(項目批準號：81603192)

1. 中南大學湘雅三醫院藥劑科, 湖南 長沙，410013 ；2.中南大學湘雅三醫院臨床藥理中心，湖南 長沙，410013； 3.湖南省藥制劑優化與早期臨床評價工程技術研究中心, 湖南 長沙，410013

彭 金富（1988-），男，碩士研究生，臨床藥理學和藥代動力學Tel:18874102334 Email:pengjinmylopo@163.com

陽 國平，男，教授，博士研究生導師，從事臨床藥理學研究10多年，研究方向為新藥臨床評價和臨床藥物基因組學。Tel:0731-88618339 Email:ygp9880@163.com

2016-09-20

(責任編輯：何瑤)